Фармакологическая характеристика холинергических лекарственных средств

1. Средства, возбуждающие М- и N-холинорецепторы (М-, N-холиномиметики).

Механизм действия: прямо стимулирует М- и N холинорецепторы, оказывая эффекты, аналогичные возбуждению холинергических нервов (табл. 1).

М-, N-холиномиметик ацетилхолин используют исключительно в экспериментальной физиологии и фармакологии. В качестве лекарственного средства его не применяют, так как он быстро разрушается ацетилхолинэстеразой и потому действует очень кратковременно. Его аналог карбахол отличается стойкостью и применяется в медицинской практике при глаукоме (повышении внутриглазного давления), атонии кишечника и мочевого пузыря. Совместное применение карбахола с М-холиноблокаторами позволяет выявить его N-холиномиметическое действие, которое проявляется в стимуляции поперечно-полосатой мускулатуры и повышении артериального давления. Последнее обусловлено следующими причинами:

• возбуждение N-холинорецепторов симпатических ганглиев -> активация симпатического отдела вегетативной нервной системы -> усиление работы сердца и повышение общего периферического сопротивления (ОПС) рост сис голическо-

го и диастолического артериального давления -э увеличение среднего артериального давления;

• стимуляция N-холинорецепторов мозгового вещества надпочечников -> выброс адреналина в общий кровоток -» рост систолического артериального давления;

• активация N-холинорецепторов каротидного клубочка -» рефлекторное возбуждение сосудодвигательного центра в продолговатом мозге -» повышение ОПС -> увеличение диастолического артериального давления.

2. Средства, блокирующие М- и N-холинорецепторы (M-,N-xonuuo6noKamopbi).

Смотри лекцию «Седативные, снотворные и антипаркинсониче- ские лекарственные средства».

3. Антихолиэстеразные средства (непрямые М-, N-холиномиметики).

Механизм действия: блокада фермента ацетилхолинэстеразы -> снижение гидролиза ацетилхолина и увеличение его содержания в синаптической щели -> выраженная и продолжительная активация М- и N-холинорецепторов эндогенным ацетилхолином. Ясно, что в условиях организма эффекты антихолинэстеразных средств и карбахола аналогичны.

Комплекс фермента с препаратами «обратимого действия» со временем гидролизуется, и активность ацетилхолинэстеразы восстанавливается через несколько часов. Препараты «необратимого действия» образуют стойкий комплекс с ацетилхолинэстеразой, необратимо блокируя ее действие. В этом случае активность энзима восстанавливается в течение 2-4 недель (и дольше) в основном за счет синтеза в тканях новых порций ацетилхолинэстеразы. Накопление в организме высоких концентраций ацетилхолина может привести к тяжелому отравлению. Естественно, риск отравления выше при использовании средств-необратимого типа действия.

Антихолинэстеразные средства широко применяются в практической медицине, а выбор препаратов при той или иной патологии определяется их активностью, способностью проникать через тканевые барьеры, длительностью действия, наличием раздражающих свойств, токсичностью.

Неостигмин, дистигмин, галантамин и реже физостигмин

применяют для устранения послеоперационной атонии кишечника

-55- и мочевого пузыря. Эффективность препаратов в данном случае обусловлена повышением тонуса и сократительной активности гладких мышц желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря в результате опосредованной стимуляции холинергической иннервации. В частности, антихолинэстеразные средства усиливают влияние эндогенного ацетилхолина на М- и N-холинорецепторы и парасимпатические нервные межмышечное ауэрбаховское и мейснеровское сплетения кишечника.

Блокируя ацетилхолинэстеразу, неостигмин, дистигмин, галан- тамин и физостигмин увеличивают концентрацию ацетилхолина на концевой пластинке мотонейрона (мышечное волокно) и, стимулируя Км-холинорецепторы, облегчают нервно-мышечную передачу. Этот эффект препаратов используют в лечении миастении гравис1. Вместе с тем, одновременное возбуждение М-холинорецепторов антихолинэстеразными средствами приводит к брадикардии, повышению тонуса бронхов, миозу, гиперсекреции желез и другим побочным эффектам. Все нежелательные М-холиномиметические симптомы можно предупредить введением М-холиноблокаторов, например, атропина. Правда, в этом случае возможно повышение артериального давления из за активации N -холинорецепторов (см. ацетилхолин, карбахол).

Кроме того, неостигмин, дистигмин, галантамин и физостигмин применяют в качестве антагонистов курареподобных ми- орелаксантов (см. далее миорелаксанты антидеполяризующего типа действия) при их передозировке либо для прекращения курариза- ции перед выведением из наркоза. В этом случае благодаря высоким концентрациям в области нервно-мышечного синапса ацетилхолин по принципу конкурентного антагонизма вытесняет из связи с Ым-холинорецепторами миорелаксанты антидеполяризующего типа действия и восстанавливает нервно-мышечную передачу.

Галантамин и физостигмин проникают через гематоэнцефалический барьер и могут применяться при заболеваниях ЦНС. На ранних стадиях прогрессирующей деменции (типа болезни Альцгеймера) в пожилом и старческом возрасте антихолинэстеразные препараты улучшают когнитивные способности больных и замедляют развитие

1 Миастения гравис - аутоиммунное нервно-мышечное заболевание, характеризующееся мышечной слабостью и патологической утомляемостью. При этом заболевании вилочковой железой вырабатываются аутоантитела блокирующие или лизирующие Нм-холинорецепторы, что приводит к угнетению нервно-мышечной передачи или нарушению активности ферментов, участвующих в синтезе ацетилхолина. При некоторых органических заболеваниях нервной системы наблюдается миастенический синдром.

заболевания. При лечении остаточных явлений после перенесенного полиомиелита, когда необходима активация холинергической передачи не только на периферии, но и в ЦНС, препаратом выбора является галантамин. Физостигмин также используют при отравлении атропиноподобными соединенями, так как он может связываться с ацетилхолинэстеразой в ЦНС.

Значительный практический интерес представляет применение неостигмина, физостигмина и армина в глазной практике при глаукоме1. В этом случае антихолинэстеразные препараты посредством накапливающегося эндогенного ацетилхолина стимулируют М-холинорецепторы круговой мышцы радужной оболочки глаза, обеспечивая снижение внутриглазного давления. При этом армии, как необратимый ингибитор фермента, действует продолжительно (до 4-х суток).

В отличие от ранее рассмотренных антихолинэстеразных препаратов, армии применяется только местно (глазные капли), так как относится к группе органических эфиров фосфорной кислоты (фос- форганических соединений - ФОС) (рис. 7).

Рис. 7. Структурная формула армина


Как типичный представитель ФОС, армии - высоколипофильное соединение и быстро всасывается при любых путях введения. Во избежание резорбтивного (системного) действия армии даже в виде глазных капель применяется в очень низкой концентрации

' Глаукома - заболевание глаз, основным проявлением которого является повышение внутриглазного давления. Глазная жидкость образуется в сосудистой системе цилиарного тела путем пропотевания через стенку капилляров и служит в качестве преломляющей свет структуры, а также предохраняет хрусталик от высыхания. В норме уровень давления жидкости в передней камере глаза составляет 15-20 мм рт ст. При глаукоме это давление достигает 30-35 и более мм рт ст, что обусловливает сужение полей зрения и иногда сопровождается болевыми ощущениями. Существует два принципиальных пути снижения внутриглазного давления: уменьшить образования гладной жидкости и увеличить ее отток через фонтановы пространства в Шлеммов канал.

(0,005% - 0,01 %). Более того, чтобы предотвратить попадание раствора в слезный канал, после каждого закапывания следует прижимать пальцем область слезного мешка в течение 2-3 мин. При попадений в кровь армии может вызвать тяжелое отравление.

Так как помимо лекарственных препаратов к фосфорорганическим соединениям относится большая группа средств, предназа- наченных для уничтожения насекомых (инсектицидов) - хлорофос, карбофос, дихлофос и др., высок риск отравления и бытовыми ФОС. Здесь следует упомянуть и препараты, используемые в сельском хозяйстве: фунгициды, гербециды, дефолианты и др. Добавим, что к необратимым ингибиторам ацетилхолинэстеразы относятся такие боевые отравляющие вещества (фосфорорганические отравляющие вещества - ФОБ), как табун и зарин.

Картина отравления ФОС обусловлена сочетанным возбуждение М- и N-холинорецепторов эндогенным ацетилхолином. Первыми симптомами отравления являются миоз, гиперсаливация, ослабление сердечной деятельности и прогрессирующее затруднение дыхания вследствие бронхоспазма. Затем развивается кратковременное торможение ЦНС, сменяющееся приступами судорог. Так как в судороги вовлекается дыхательная мускулатура, возникает аноксия (нарушение дыхания с кратковременной его остановкой). Начальное повышение артериального давления сменяется острой гипотонией. В результате возбуждения холинорецепторов желудочно-кишечного тракта возникают его спастические сокращения, рвота, понос, боли в животе. При отсутствии специализированной медицинской помощи наступает смерть вследствие паралича дыхательного центра.

Таким образом, острые отравления ФОС требуют безотлагательного вмешательства врача и включают следующие мероприятия:

- удалить ФОС с места введения: обработать кожные покровы и слизистые оболочки 3-5% раствором натрия гидрокарбоната, промыть желудок, назначить высокие сифонные клизмы;

- ускорит» выведение ФОС из крови: форсированный диурез, гемосорбция, гемодиализ, перитонеальный диализ;

- назначить М-холинобяокаторы (антагонисты антихолинэстеразных средств);

- назначить реактиваторы холинэстеразы: (тримедоксим, изонитрозин), которые благодаря оксимной группе в молекуле (-NOH), взаимодействуют с остатками ФОС, восстанавливая активность ацетилхолинэстеразы. Четвертичное

аммониевое соединение тримедоксим (дипироксим) плохо проникает в ЦНС, а третичный амин изонитрозин - хорошо.

4. Лекарственные средства, стимулирующие М-холинорецепторы (М-холиномиметики).

Пилокарпин - алкалоид, содержащийся в растении Pilocarpus pinnatifolius Jaborandi, применяют для лечения глаукомы. Ацекли- дин эффективен при глаукоме, атонии (снижение тонуса) желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря и матки, так как, возбуждая М-холинорецепторы, повышает тонус гладкомышечных органов.

5. Лекарственные средства, блокирующие М-холинорецепторы (М- холиноблокаторы, атропиноподобные средства).

Механизм действия: блокируют М-холинорецепторы -> препятствуют взаимодействию с рецепторами медиатора ацетилхолина уменьшают эффекты раздражения парасимпатических нервов.

Практический интерес представляют такие эффекты М-холино- блокаторов, как снижение тонуса и сократительной активности гладкомышечных органов, подавление секреции желез, увеличение частоты сердечных сокращений и снижение тонуса мышц глаза.

В частности, совокупность бронхолитического действия (расслабление бронхов) и уменьшение секреции бронхиальных желез полезно при бронхиальной астме, а снижение секреции желудочного сока и уменьшение перистальтики гладких мышц желудочно-кишечного тракта широко используется в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Препараты эффективны в качестве спазмолитиков при спастических состояниях гладкой мускулатуры внутренних органов (кишечника, желче- и мочевыводящих путей). Применение М-холиноблокаторов при атриовентрикулярном блоке вагусного происхождения обусловлено устранением холинергических влияний и преобладанием на этом фоне симпатической (адренергической) иннервации миокарда. В результате улучшается атриовентрикулярная проводимость и увеличивается частота сердечных сокращений. Антагонизм с М-холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами позволяет использовать М-холиноблокаторы при отравлениях лекарственными препаратами указанных фармакологических групп.

С целью снижения секреции слюнных, носоглоточных и трахеобронхиальных желез и облегчения интубации трахеи М-холиноблокаторы широко применяют в составе средств подготовки больного к ингаляционному наркозу. Одновременно использование

М-холиноблокаторов для премедикации в хирургической практике и анестезиологии предотвращает бронхо- и ларингоспазм, а также реф- лектроную остановку сердца. Эти эффекты обусловлены способностью препаратов устранять отрицательные рефлексы на внутренние органы, эфферентной дугой которых являются блуждающие нервы (ваголитическое действие).

Для глазной практики большой интерес представляет влияние М-холиноблокаторов на тонус мышц глаза. В целом приведенные ниже эффекты противоположны описанному ранее действию М-холиномиметиков:

1. Блокада М-холинорецепторов круговой мышцы радужной оболочки (m.sphincter pupillae) вызывает ее расслабление и расширение зрачка (мидриаз).

2. Расслабление круговой мышцы глаза ->■ радужка становится толще -» утлы передней камеры глаза частично закрываются -> затруднение оттока внутриглазной жидкости через фонтано- вы пространства в Шлеммов канал -> повышается внутриглазное давление.

3. Блокада М-холинорецепторов ресничной мышцы (m. ciliaris) глаза -> снижение тонуса m. ciliaris -> увеличивается натяжение ресничного пояска (цинновой связки) и сумки хрусталика -» хрусталик приобретает уплощенную форму -» уменьшается угол преломления света -¥ глаз устанавливается на дальнюю точку видения - паралич аккомодации.

Мидриатический эффект атропина в сочетании с параличом аккомодации используют для диагностических целей (исследование сетчатки, при подборе очков, состояния микроциркуляторного русла) и при лечении ряда заболеваний (иридоциклита и др.). При этом надо знать, что вследствие повышения внутриглазного давления эти препараты противопоказаны при глаукоме, а паралич акккомодации вызывает фотофобию (светобоязнь).

Атропин - алкалоид, содержащийся в красавке (Atropa belladonna), белене (Hyosciamus niger), дурмане (Datura stramonium). Химически это сложный эфир тропика и D, L-троповой кислоты (рис. 8). Из того же рисунка следует, что эффекты атропина тесно связаны с его химическим строением. Так, благодаря третичному атому азота в составе спиртовой группировки атропин прекрасно проникает через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) и оказывает возбуждающее действие на ЦНС. В свою очередь, D, L-троповая кислота обеспечивает местноанестезирующий эффект атропина, а


ее комбинация со спиртом тропином сопровождается развитием М-холиноблокирующего действия. Атропин обладает выраженными свойствами М-холиноблокаторов и широко применяется при перечисленных выше состояниях и заболеваниях.

М-холиноблокирующая

активность

Рис. 8. Химическая структура атропина

Нельзя обойти стороной и лекарственные препараты из растений, содержащих алкалоиды группы атропина (гиосциамин, скопо- ламин, апоатропин и др.). Так, целебные свойства белены известны с глубокой древности. Еще в Древнем Египте, Древней Греции и Древнем Риме вытяжки из листьев белены использовали при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, сопровождающихся спазмами гладкой мускулатуры. Однако высокий риск тяжелых отравлений ограничивает резорбтивное применение препаратов белены в современной медицинской практике. Вместе с тем, препараты красавки (экстракты и настойки) не утратили своего терапевтического значения и используются в качестве спазмолитических и болеутоляющих средств при язвенной болезни желудка, желчнокаменной болезни и других состояниях, сопровождающихся спазмами гладкой мускулатуры органов брюшной полости, при брадикардии в связи с перевозбуждением блуждающего нерва и т. п. Например, сухой экстракт красавки (Extraction Belladonnae siccum) входит в состав таких комбинированных лекарственных средств, как «Бесалол», «Бепасал», «Беллалгин» и др. Успокаивающее действие на ЦНС препарата «Беллатаминал» используется в лечении неврозов. Определенную популярность при неврозах и вегето-сосудистой дистонии снискали капли Зеленина (ландыша майского настойка + валерианы настойка + белладонны настойка + ментол). Эти же капли полезны при почечной и печеноч-

ной коликах, дискенезии желчевыводящих путей и ряде других состояний. Практический интерес представляют экстракт красавки густой (Extractum Belladonnae spissum) и настойка красавки (Tinctura Belladonnae).

И, наконец, препаратам группы атропина присущи местноанестезирующие свойства, общее анальгезирующее действие и способность вызывать гиперемию тканей при местном назначении. Не секрет, что уже в средневековье европейские лекари пользовались беленой для обезболивания при хирургических операциях. В настоящее время в отдельных случаях в качестве болеутоляющего средства могут быть использованы препараты из листьев белены. Гораздо шире применяется масло беленное, которое втирают как обезболивающее средство при невралгиях, невритах, радикулитах, миозитах, подагре, ушибах. Масло беленное входит в состав препаратов «Линимент ме- тилсалицилата сложный», «Салинимент» (белены масло + метилса- лицилат + хлороформ), «Капсин» (белены масло + метилсалицилат + перца стручкового плодов настойка). Местноанестезирующий эффект сухого экстракта красавки обеспечивает терапевтическиое действие свечей «Бетиол» и «Анузол» при геморрое и трещинах заднего прохода.

Передозировка препаратов, содержащих атропин, может стать причиной тяжелого отравления. Однако большую опасность представляют отравления атропином, развивающиеся у детей в результате употребления в пищу плодов растений семейства пасленовых, содержащих этот алкалоид. Возникающие при этом токсические проявления весьма характерны: резкая тахикардия, расширение зрачков, фотофобия, сухая гиперемированная кожа, значительное повышение температуры тела (гипертермия), сухость во рту, приводящая к нарушению акта глотания, задержка мочеиспускания. Двигательное и психическое возбуждение, бред и галлюцинации создают картину острого психоза (отсюда народное выражение: «белены объелся»). Лечение включает следующие мероприятия:

- удаление из ЖКТ невсосавшегося атропина (промывание желудка, танин, активированный уголь, солевые слабительные);

- ускорение выведение из организма;

- применение физиологических антагонистов (М-холино- миметики, антихолинэстеразные средства);

- при выраженном возбуждении назначение анксиолитиков бензодиазепинового ряда (диазепам) или барбитуратов короткого дкйствия;

- в случае выраженной тахикардии - применение (}-адрено- блокаторов;

- катетеризация мочевого пузыря;

- наружное охлаждение для снижения температуры тела;

- затемнение помещения для ослабления эффектов развившейся фотофобии,

К атропиноподобным алкалоидам относится скополамин, который содержится в мандрагоре (Scopolia carniolica) и в небольших количествах в растениях, содержащих атропин. Химически скополамин представляет собой сложный эфир скоПина и L-троповой кислоты (рис. 9). Наличие отличной от атропина спиртовой группировки (спирт скопин) в составе молекулы обеспечивает скополамину угнетающее действие на ЦНС. Этот эффект скополамина используют при лечении морской и воздушной болезни. В остальном применяется этот алкалоид по тем же показаниям, что и атропин.


О N-CH, сн- о - с-с

\ / / \

^ нс-сн—сн2 J снгон

Синтетический препарат метацин является моно-четвертичным соединением и в связи с этим не проникает через гематоэнцефалический барьер. Поэтому основные эффекты и показания к применению метацина связаны с его периферическим М-холиноблокирующим действием.

Платифиллин — алкалоид крестовника широколистного (Se- necio platyphyllus). По М-холиноблокирующей активности уступает атропину и применяется преимущественно в качестве спазмолитика. В глазной практике платифиллин используют редко.

Популярными средствами в офтальмологии являются гоматропин и тропикамид. Эти лекарственные препараты отличаются от атропина менее продолжительным эффектом. Так, атропин вызывает максимальное расширение зрачка через 30-40 мин после инстилляции, а эффект сохраняется до 7-10 дней. Паралич аккомодации наступает через 1-3 ч и длится до 8-12 дней. Эффект гоматропина наступает быстро и проходит через 10-20 ч. Еще более кратковременное

действие вызывает тропикамид, выпускаемый в виде глазных капель (0,5% раствор во флаконах по 5 мл, и 1% раствор во флаконах по 10 мл). Эффект препарата развивается через 5-10 минут с момента его однократного закапывания в глаз. Максимальное действие тропика- мида отмечается через 15-20 минут и сохраняется в течение 1 часа. Полное восстановление функций глаза происходит через 3-5 часов.


Ипратропия бромид (атровент) и тровентоп {трувент) используют только в качестве бронхолитиков при бронхиальной астме. Ипратопиня бромид является структурным аналогом атропина, отличаясь от последнего четвертичным атомом азота в спиртовой группе (рис. 10). В результате этого молекула ипратропия бромида становится ионизированной (гидрофильной), что предотвращает процесс ее пассивной диффузии через биологические барьеры. В том числе нарушается абсорбция препарата в желудочно-кишечном тракте, и при приеме per os ипратропия бромид не эффективен. Поэтому лишь ингаляционное применение ипратропия бромида обеспечивает препарату локальное бронхолитическое действие.

<< | >>
Источник: В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов, А.Ю. Жариков, О.С.. Лекции по фармакологии для высшего медицинского и фармацевтического образования [Текст] / - Барнаул : изд-во Спектр2014. 2014

Еще по теме Фармакологическая характеристика холинергических лекарственных средств:

  1. Лекция № З. ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  2. Фармакологическая характеристика раздражающих средств
  3. Фармакологическая характеристика средств, включаемых в состав комбинированных препаратов
  4. 7.Холинергические средства
  5. Фармакологическая характеристика диуретиков
  6. Стандартизация лекарственных средств. Контрольно-разрешительная система обеспечения качества лекарственных средств
  7. Глава 9 ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА «ПОРОШКИ» Общая характеристика лекарственной формы. Классификация
  8. Фармакологические эффекты раздражающих средств и их механизмы
  9. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА КУПИРОВАНИЯ БОЛЕВОГО СИНДРОМА
  10. Фармакологические средства профилактики ПЕРЕУТОМЛЕНИЯ И ВОССТАНОВЛЕНИЯ РАБОТОСПОСОБНОСТИ
  11. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА, ПРЕДУПРЕЖДАЮЩИЕ ТРОМБООБРАЗОВАНИЕ И УЛУЧШАЮЩИЕ РЕОЛОГИЮ КРОВИ
  12. Фармакологические средства, используемые в целях оптимизации процессов постнагрузочного восстановления и повышения физическойработоспособности
  13. Характеристика лекарственной формы
  14. 11.Лекарственные средства, действующие на желудочно-кишечный тракт. I. Противоязвенные средства