загрузка...

Лекция № 21. ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ СРЕДСТВА

Сегодня, пожалуй, вряд ли можно встретить в развитых странах такого человека, который в независимости от рода его занятий не был бы знаком с термином «планирование семьи». Согласно современному определению планирование семьи - это комплекс социальных, медицинских и информационно-образовательных мероприятий, направленных на сохранение репродуктивного здоровья населения, профилактику болезней, передающихся половым путем, защиту первой беременности, снижение количества абортов и формирование безопасного сексуального поведения. Важнейшим элементом данного комплекса является контрацепция.

Согласно общепринятой в науке терминологии, контрацепция - это комплекс мер и средств, используемых для предотвращения зачатия и предупреждения нежелательной беременности.

Известно несколько способов контрацепции:

1. Физиологический - предусматривает определение периода созревания яйцеклетки и воздержание в этот период от половых актов или использование контрацептивных средств.

2. Биологический - подразумевает гормональное воздействие на овуляцию.

3. Химический - предусматривает использование веществ, губительно действующих на сперматозоиды.

4. Механический - характеризуется использованием средств, создающих механическую преграду для проникновения сперматозоидов в шейку матки.

Наиболее распространенным в настоящее время является биологический метод контрацепции. Именно он подразумевает использование гормональных контрацептивов, в связи с чем проблема медицинского применения этих препаратов нуждается в должном уровне осведомленности как врачей, так и провизоров.

История применения гормональных контрацептивных средств (ГКС) берет свое начало с 1960 года, когда американский ученый G.Pincus синтезировал прогестерон из корней мексиканского винограда и продемонстрировал его контрацептивные свойства на мышах и крысах. Это событие по праву считается одним из важнейших среди медицинских открытий XX века. С тех пор интенсивность исследова-

ний в данной области с каждым годом только нарастает, появляются все новые и новые препараты, совершенствуются схемы их применения, расширяется перечень терапевтических и побочных эффектов. Все это значительно повышает уровень требований, предъявляемых к квалификации медицинских работников, но в то же время существенно увеличивает их возможности.

Обсуждение проблем гормональной контрацепции необходимо начагь с принципиальных моментов. Следует четко представлять, что гормональная контрацепция подразумевает применение лекарственных препаратов в первую очередь женщиной, поэтому в качестве лекарственных средств используются синтетические аналоги женских половых гормонов - эстрогенов и гестагенов (прогестерона), структура которых близка к натуральным, но активность при этом значительно выше благодаря их меньшей способности окисляться в организме. Для примера - активность синтетических гестагенов выше естественных аналогов от 80 до 300 раз. Несколько забегая вперед, отметим, что на практике это позволило уменьшить дозу эстрогенов, входящих в состав ГКС, в 3-5 раз, а гестагенов в 5-20 раз.

Для лучшего понимания особенностей механизмов действия ГКС необходимо кратко напомнить физиологию менструального цикла. Менструальный цикл (МЦ) - это сложный физиологический процесс, главная задача которого - обеспечить развитие яйцеклетки, необходимое для наступления беременности. В идеале МЦ длится 28 дней, но эти сроки могут несколько изменяться в зависимости от индивидуальных особенностей женского организма. Менструальный цикл имеет две фазы, которые называются фолликул и новая (или пролиферативная) и лютеиновая (или секреторная). Фолликулиновая фаза начинается с 1-го дня МЦ и длится 13-15 дней. В эту фазу происходит созревание фолликула, содержащего яйцеклетку. Отметим, что рост фолликула контролируется эстрогенами, вырабатываемыми в яичниках. Затем созревший фолликул разрывается, и из него выходит готовая к оплодотворению яйцеклетка. Этот процесс называется овуляцией и обычно он наступает между 13 и 15 днями. В дальнейшем на месте лопнувшего фолликула образуется желтое тело и с этого момента начинается лютеиновая фаза МЦ. Желтое тело активно продуцирует гестагенный гормон - прогестерон, а синтез эстрогенов в этот период значительно ослабляется. Под влиянием прогестерона изменяется структура слизистой оболочки матки, которая становится подготовленной к имплантации оплодотворенной яйцеклетки. В случае, если беременность не наступает, функциональный слой эндометрия отторгается, наступает менструация.

Все современные ГКС в качестве эстрогенного компонента (ЭК) содержат этинилзстрадиол, а гестагенный компонент (ГК) может быть представлен разными средствами, но чаще всего используется левоноргестрел. Помимо левоноргестрела гестагенный компонент может быть представлен следующими средствами.

1) Норгестимат - в печени превращается в левоноргестрел, имеет менее выраженное гестагенное действие.

2) Дезогестрел - имеет биодоступность 76%. В печени метабо- лизируется в 3-кето-дезогестрел. Имеет слабое андрогенное действие и не изменяет толерантность к глюкозе, в связи с чем более показан молодым женщинам.

3) Гестоден - биодоступность составляет 100%, является наиболее эффективным контрацептивным веществом.

В настоящее время существует более 50 видов сочетаний эстрогенного и гестагенного компонентов, которые в зависимости от вида сочетания и дозы могут оказывать на организм женщины преимущественно эстрогенный, гестагенный, андрогенный и анаболический эффекты, в связи с чем ГКС используются не только как противозачаточные средства, но и как средства для лечения некоторых гормональных заболеваний.

Следует подчеркнуть, что контрацептивный эффект определяется прежде всего гестагенами, а эстрогены включены в состав ГКС главным образом для поддержания нормального гормонального фона в организме женщины. Принципиальный механизм контрацептивного действия можно представить следующим образом. В процессе приема ГКС в крови резко возрастает концентрация этинилэстрадиола и левоноргестрела, т.е. веществ, обладающих гормональной активностью. Далее левоноргестрел, попадая с током крови в гипоталамус, стимулирует там специфические гестагенные рецепторы, срабатывает принцип «отрицательной обратной связи», и в гипоталамо-гипо- физарной системе ослабляется выработка гонадотропных гормонов (лютеинизирующего и фолликулостимулирующего), в результате чего подавляется овуляция. На этом фоне в организме женщины происходят следующие изменения:

- яичники уменьшаются в размерах, секреция эстрогенов снижается в 2 раза;

- эндометрий подвергается регрессии, что препятствует имплантации яйцеклетки;

- снижается содержание сиаловой кислоты в слизи цервикального канала, что снижает двигательную активность сперматозоидов;

- изменяется структура эпителия слизистой оболочки влагалища, что может привести к инфекционным поражениям.

В результате описанных изменений репродуктивная функция подавляется, и беременность не наступает.

Наиболее применяемыми ГКС на современном этапе развития медицины являются следующие препараты:

I. Комбинированные эстроген-гестагенные препараты (имеют соотношение ЭК и ГК 1:50; 1:25; 1:20; 1:10).

В свою очередь данная группа подразделяется на несколько подгрупп:

1) Монофазные препараты - содержат в одной таблетке определенные, постоянные дозы эстрогенов и гестагенов (представлены одним видом таблеток).

Эти препараты применяют внутрь по 1 таблетке ежедневно, начиная с 5 дня менструального цикла, в течение 21 дня. Эффект наступает чаще всего после приема 14 таблеток. Таблетки следует применять в одно и то же время (желательно вечером после еды), причем промежутки между приемами не должны превышать 30 часов. После принятия всех таблеток необходим семидневный перерыв, после которого прием продолжается по той же схеме. Добавим, что помимо основной цели применения данные средства еще используются для лечения аменореи, климактерического синдрома и др. гормональных нарушений.

Несмотря на достаточно высокую эффективность монофазных ГКС, их применение в настоящее время ограничено, т.к. они имеют ряд довольно серьезных побочных эффектов. К таковым относятся:

- повышение артериального давления;

- нарушение липидного обмена;

- нарушение функции печени;

- тромбоэмболические осложнения;

- латентный сахарный диабет.

Данные побочные эффекты определяются в первую очередь относительно высоким содержанием в указанных препаратах эстрогенов.

Таким образом, монофазные ГКС можно признать несколько устаревшими, хотя их производство и сбыт на фармацевтическом рынке по-прежнему находятся на высоком уровне.

Более современными ГКС являются двухфазные и трехфазные препараты.

2) Двухфазные ГКС - содержат разные количества ЭК и ГК в одной таблетке (представлены двумя видами таблеток).

Принципиальная идея двухфазности заключается в том, что в первую стадию приема препарата, которая соответствует пролиферативной фазе менструального цикла, используются таблетки I тина, содержащие большие количества эстрогенов и меньшие дозы геста- генов. Во вторую стадию, соответствующей уже секреторной фазе менструального цикла, принимаются таблетки II типа, в которых соотношение ЭГ и ГК меняется с точностью до наоборот - больше геста- генов и меньше эстрогенов. Это сделано для того, чтобы прием ГКС, который может длиться несколько месяцев и даже лет, максимально соответствовал физиологическим колебаниям выработки гормонов в организме женщины на протяжении менструального цикла. Как уже было сказано выше, в пролиферативную фазу цикла вырабатывается больше эстрогенов, а в секреторную - гестагенов.

В настоящее время на фарм. рынке встречается только один препарат из данной группы - Антеовин. Таблетки I типа в упаковке ан- теовина обычно представлены в количестве 10 штук и имеют белый цвет. Они содержат 50 мг этинилэстрадиола и 50 мг левоноргестрела. Таблетки II типа содержат уже 50 мг этинилэстрадиола и 125 мг левоноргестрела. Эти таблетки имеют розовый цвет, а их количество в упаковке - 11 штук.

3) Трехфазные ГКС - содержат разные количества ЭК и ГК, соотношение которых меняется на протяжении курса терапии уже трижды (представлены тремя видами таблеток).

Таблетки 1 типа имеют фиолетовый цвет, в упаковке представлены в количестве 6 штук, содержат 30 мкг этинилэстрадиола и 50 мкг левоноргестрела. Они обеспечивают необходимый уровень эстрогенов и гестагенов в фолликулиновую стадию.

Таблетки II типа имеют розовый цвет, их в упаковке 5 штук. Они увеличивают количество эстрогенов и гестагенов, подавляя тем самым пик овуляции, но поддерживая при этом рост эндометрия. Содержат 40 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг левоноргестрела.

Таблетки III типа оранжевого цвета, их количество - 10 штук. Стимулируют секрецию эстрадиола и прогестерона в лютеиновую

фазу, что достигается наличием в каждой таблетке ЗО мкі этинилэ- страдиола и 125 мкг левоноргестрела.

Двух- и трехфазные ГКС применяются с 1-го дня МЦ втечение 21 дня с последующим 7-дневном перерывом. Этот перерыв необходим для того, чтобы в крови снизился уровень эстрадиола, произошло отторжение эндометрия, и возникла менструальноподобная реакция.

Фазные ГКС показаны в первую очередь лицам старше 35-40 лет, которым прием монофазных средств нежелателен из-за появления побочных реакций, и в возрасте до 18 лет, когда еще недостаточно стабильны параметры менструального цикла.

Преимущества двух- и трехфазных ГКС:

- мягкое действие на гипоталамо-гипофизарную систему за счет малых доз эстрогенов и гестагенов;

- меньшая вероятность развития побочных реакций (в частности меньше влияют на обмен липидов и свертываемость крови);

- обеспечивают уровень эстрогенов и гестагенов в крови, соответствующий нормальным физиологическим колебаниям на протяжении МЦ;

- гестагенный компонент левоноргестрел оказывает прямое действие на яичники и подавляет синтез прогестерона, изменяет состав цервикальной слизи и структуру эндометрия, усиливая тем самым контрацепцию.

Фазные ГКС обеспечивают практически 100% контрацепцию, но при этом после их отмены репродуктивная функция полностью восстанавливается. Период восстановления зависит от длительности применения и может составлять несколько месяцев.

Тем не менее, несмотря на имеющиеся преимущества, эти средства могут вызывать побочные явления, особенно в первые 1-2 месяца применения.

Наиболее типичные побочные реакции:

- рвота;

- повышение массы тела (не более 3 кг);

- огрубение молочных желез;

- тромбоэмболии;

- повышение свертываемости крови;

- артериальная гипертензия (примерно у 2,5-6% пациенток);

- латентный сахарный диабет;

- холестатическая желтуха и желчнокаменная болезнь;

- изменение уродинамики верхних мочевыводящих путей (что примерно в 10% случаев приводит к развитию нефрита);

- бактериальные и грибковые кольпиты (т.к. стероиды снижают pH влагалищного содержимого).

В связи с высокой вероятностью развития побочных эффектов длительность приема ГКС не должна превышать более двух лет.

Абсолютными противопоказаниями для приема комбинированных ГКС являются:

- тромбофлебиты;

- тромбоэмболии;

- острый гепатит;

- хронические заболевания печени и желчных путей;

- гипертоническая болезнь;

- сахарный диабет.

II. Комбинированные эстроген-антиандрогенные средства.

Содержат комбинацию из двух веществ: этинилэстрадиола и антиандрогенного средства ципротерон. В настоящее время группа представлена на рынке одним препаратом - «Диане-35». Он представляет собой драже, содержащее 35 мкг этинилэстрадиола и 2 мг ципротерона ацетата.

Механизм контрацептивного действия основан на двух факторах. Во-первых, этинилэстрадиол сохраняет высокую вязкость шеечной слизи, что затрудняет попадание сперматозоидов в полость матки. А во-вторых, ципротерон, блокируя андрогенные рецепторы в гипоталамусе, подавляет секрецию гонадотропных гормонов, препятствуя тем самым возникновению овуляции. Важной особенностью ципротерона является тот факт, что он конкурентно связывается с андрогенными рецепторами сальных желез и волосяных фолликулов и уменьшает продукцию сала, что снижает проявления угревой сыпи. В связи с указанными особенностями «Диане-35» показан для контрацепции у женщин с проявлениями андрогенизации, а также для лечения андрогензависимых гиперандрогенных заболеваний у женщин, таких как гирсутизм, угревая сыпь и т.д.

Способ дозирования препарата «Диане-35»: внутрь по 1 драже в сутки, начиная с первого дня цикла, в течение 21 дня, после чего перерыв 7 дней. У женщин с явлениями гирсутизма данный препарат можно сочетать с антиандрогенным средством «Андрокур».

Из других особенностей препарата следует выделить несовместимость с барбитуратами, т.к. последние усиливают метаболизм действующих компонентов «Диане-35» в печени, и, следовательно, эффективность контрацепции снижается.

Ш. Препараты, содержащие микродозы гестагенов (чистые ге- стагены). Их еще называют Мини-пили.

В этих препаратах в качестве действующего компонента содержатся только гестагены, доза которых варьирует от 300 до 500 мкг. Прием ведут, начиная с 1-го дня цикла, непрерывно в течение 6-12 месяцев. Промежуток между приемами не должен превышать 24 часов, в противном случае надежность контрацепции уменьшается. После отмены препарата репродуктивная функция восстанавливается через 3 месяца.

Механизмы действия Мини-пили:

- изменяют состав и количество цервикальной слизи, увеличивая при этом ее вязкость, что препятствует проникновению сперматозоидов в матку;

- задерживают транспорт яйцеклетки по маточным трубам;

- препятствуют имплантации яйцеклетки в эндометрий.

Препараты данной группы предназначены для женщин, которым

противопоказано назначение комбинированных контрацептивов в силу того, что имеющийся у последних эстрогенный компонент может вызывать тромбоэмболические осложнения и др. нежелательные явления. Побочные эффекты Мини-пили менее существенны, наиболее неприятный из них - частые межменструальные кровянистые выделения, что и ограничивает их применение.

IV. Посткоитапъные средства.

Данные препараты применяют в первые 24-48 часов после полового акта. Они содержат высокие дозы эстрогенов или гестагенов (чаще), которые превышают дозы этих веществ в комбинированных ГКС почти в 50 раз и составляют в среднем 2-5 мг.

Механизм действия у посткоитальных средств аналогичен таковому для Мини-пили, но изменения со стороны половых органов и яичников из-за очень высокой дозы гормонов выражены значительно сильнее, поэтому они предназначены для женщин, живущих половой жизнью не чаще 1 раза в неделю.

Побочные явления у препаратов данной группы обычно возникают через 2-3 дня после приема и заключаются в появлении тошноты, маточных кровотечений, аменореи.

V. Пролонгированные (депонированные) средства.

Эти средства еще называют препараты-депо, к ним относятся;

- подкожные имплантанты;

- внутримышечные инъекции;

внутриматочные контрацептивные средства.

Препараты данной группы состоят из гестагенов и некоторых других веществ, обусловливающих их медленную резорбцию в организм. Они вводятся в виде имплантантов, а также в виде специальных влагалищных колец и высокомолекулярных соединений, содержащих гестагены продленного действия.

Механизм контрацептивного действия пролонгированных препаратов такой же, как и у комбинированных ГКС, т.е. он основан на подавлении секреции гонадотропных гормонов.

Некоторые препараты данной группы:

1) Депо-провера - суспензия для внутримышечного введения, содержащая в 1 мл 0,15 мг гидроксипрогестерона.

2) Мирена - представляет собой Т-образный полиэтиленовый стержень, содержащий 52 мг левоноргестрела, скорость высвобождения которого составляет 20 мкг в сутки. Левонорге- стрел, высвобождаясь, поступает в матку, где оказывает свои эффекты: предотвращает пролиферацию эндометрия, препятствует имплантации яйцеклетки, частично всасываясь, подавляет овуляцию. Спираль вводят в полость матки на 4-6 день менструального цикла на срок до 5 лет.

3) Норпланг - силастиковые капсулы для подкожной имплантации, содержащие в качестве действующего вещества левонор- гестрел. Вводят на срок до 5 лет.

В дополнение к изложенному материалу следует кратко охарактеризовать химический способ контрацепции, который имеет ряд отличительных особенностей по сравнению с биологическим.

Химический способ контрацепции предусматривает использование спермицидов, т.е. химических веществ, которые инактивируют сперматозоиды во влагалище до того, как они успевают проникнуть в верхние отделы полового тракта.

Спермицидные вещества по химической природе представляют собой сурфактанты - поверхностно активные вещества (ПАВ), которые разрушают клеточные мембраны сперматозоидов. Исключением в этом ряду является препарат А-деп-53, который в качестве сперми- цида содержит ингибитор ферментов. Правда, данный препарат на фармацевтическом рынке Российской Федерации пока не встречается, однако, учитывая его эффективность, необходимо знать особенности его действия.

Комбинированные эстрогеи-гестагенные ГКС Миии-пили Пост-

коитальные

Пролонгированные формы и ВМС Комбинированные эсгроген- антиандрогенные средства
Моно разные Двухфазные Трехфазные
Микрогенон

Минизистон

Ригевидон

Нон-овлон

Фемоден

Марвелон

Мереилон

Новинет

Регулон

Демулен

Логест

Овидон

Ригевидон

Силест

Антеовин Триквилар

Тризистон

Три-регол

Триновум

Контитуин

Микролют

Эксклютон

Фемулен

Примолю-нор

Оврет

Микронор

Неогест

Микро вал

Постинор Норпланг

Мирена

Депо-провера

Диане-35
-396-



Наиболее часто встречающимися спермицидными веществами являются: ноноксинол-9, октоксинол-9, менфегол, которые широко представлены в различных препаратах.

Все спермицидные препараты могут применяться в виде 8 вагинальных лекарственных форм:

- гели;

- пасты;

- пены (аэрозоли);

- свечи растворимые;

а также средства для смазки презервативов.

Некоторые препараты данной группы:

1) Фарматекс - противозачаточный препарат для местного (вагинального) применения. Оказывает спермицидное и антисептическое действие. Спермицидный эффект обусловлен присутствием в составе действующего вещества бензалконий, который повреждает мембраны сперматозоидов, в результате чего происходит отрыв головки сперматозоида от жгутика и дальнейшее разрушение, обусловливающее неспособность сперматозоида к оплодотворению. Фарматекс выпускается в виде вагинальных таблеток (вводят за 10 минут до полового акта, действует 3 часа), вагинальных свечей (вводят за 5 минут до полового акта, действует 4 часа), вагинального крема (вводят немедленно после полового акта, действует 10 часов), вагинального тампона (вводят немедленно после полового акта, действует 24 часа, после чего его необходимо извлечь).

2) Жинофильм - интравагинальная пленка, содержащая нонок- синол. Ноноксинол снижает поверхностное натяжение липидной мембраны сперматозоида и необратимо парализует его движения. Препарат также оказывает антисептическое действие. Пленку вводят во влагалище за 10-15 минут до полового акта, действие начинается через 15 минут и продолжается 2 часа. Резорбтивного действия не оказывает.

3) Патентекс-оваль - вагинальные свечи, содержащие ноноксинол. Вводят во влагалище за 10 минут до полового акта.

Добавим, что спермицидные средства имеют важное положительное свойство, не связанное с контрацептивным эффектом - они обладают способностью подавлять передачу половым путем ряда инфекционных заболеваний.

<< | >>
Источник: В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов, А.Ю. Жариков, О.С.. Лекции по фармакологии для высшего медицинского и фармацевтического образования [Текст] / - Барнаул : изд-во Спектр2014. 2014

Еще по теме Лекция № 21. ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ СРЕДСТВА:

  1. Лекция № 19. ГОРМОНАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  2. ГОРМОНАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  3. Лекция №13. ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ И АНГИОПРОТЕКТОРНЫЕ СРЕДСТВА
  4. Лекция № 27. АНТИПРОТОЗОЙНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  5. Лекция № 25. ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  6. Лекция № З. ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  7. Лекция № 10. ДИУРЕТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  8. Лекция № 14. КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  9. Лекция № 4. АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  10. Лекция № 15. АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  11. Лекция № 2 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ
  12. Лекция № 23. ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  13. Лекция № 11. АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  14. Лекция № 28. АНТИГЕЛЬМИНТНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  15. Лекция № 26. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА