Лекция № 23. ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Среди инфекционных заболеваний в последние годы большую социальную значимость приобрел туберкулез. Возбудителем заболевания является кислотоустойчивая микобактерия туберкулеза (палочка Коха). Основные принципы медикаментозной терапии туберкулеза заключаются в следующем:

1. Длительный непрерывный курс лечения (12 месяцев и более);

2. Одновременное применение двух и более противотуберкулезных средств в начале лечения, что позволяет: а) начать химиотерапию, не дожидаясь результатов бактериологических исследований и б) преодолеть развитие резистентности у возбудителя.

3. Включение в комплекс медикаментозной терапии поливитаминов для уменьшения выраженности побочных эффектов от применения противотуберкулезных средств.

Химиотерапевтические противотуберкулезные средства включают в себя антибиотики и синтетические соединения, которые, в свою очередь, объединены в следующие группы:

I группа— наиболее эффективные препараты: изониазид и

его производные; рифампицин.

II группа— препараты средней эффективности: стрептоми

цин, канамицин, циклосерин, этамбутол, этиона- мид, протионамид, пиразинамид, флоримицин.

Ш группа — препараты с умеренной эффективностью: ПАСК, тиоацетазон.

IV группа — альтернативные средства: фторхинолоны (офлок- сацин, ломефлоксацин).

I. Противотуберкулезные средства I группы

К синтетическим противотуберкулезным средствам I группы

относятся гидразиды изоникотиновой кислоты (ГИНК):

- изониазид (тубазид);

- фтивазид (ванизид, ваницид);

- метазид;

- салюзид растворимый.

Среди синтетических противотуберкулезных средств гидразиды изоникотиновой кислоты являются наиболее активными и действуют только на микобактерии туберкулеза и возбудителя проказы, которые относятся к кислотоустойчивым бактериям[7]. Столь узкий спектр действия этой группы синтетических антибактериальных средств обусловлен сруктурными особенностями клеточной стенки возбудителей туберкулеза и лепры. Так, в отличие от других микроорганизмов, микобактерии туберкулеза характеризуются повышенным содержанием липидов, которые достигают 10-40% сухого веса микобактерии и обладают комплексным биологическим действием (табл. 1).

Сложный химический состав липидов клеточной стенки микобактерий и особенности физической структуры протоплазмы обеспечивают возбудителям туберкулеза устойчивость к кислотам, щелочам и спиртам. Кислотоустойчивость микобактерий непосредственно связана с присутствием в клетках микопевых кислот. Миколевые кислоты - это необычные высокомолекулярные (60-90 атомов углерода) разветвленные жирные кислоты, покрывающие всю поверхность клеточной стенки кислотоустойчивых бактерий сплошным гидрофобным слоем. Миколевые кислоты также находятся в стенках в свободном состоянии, в составе воска и корд-фактора.

Ввиду того, что миколевые кислоты, являющиеся специфическим компонентом кислотоустойчивых бактерий, служат мишенью для действия гидразидов изоникотиновой кислоты, активность ГИНК ограничивается возбудителями туберкулеза и лепры.

Нельзя не отметить еще одну особенность палочки Коха. Важным источником образования АТФ у микобактерий туберкулеза является система цитохромов, напоминающая митохондриальную дыхательную цепь у эукариот. В качестве связующего звена между НАДН-дегидрогеназой и цитохромом-Ь в переносящей системе микобактерии туберкулеза служит витамин В9 (фолиевая кислота).

Таким образом, механизм действия гидразидов изоникотинвой кислоты включает следующие звенья:

1) ГИНК угнетают синтез миколевых кислот -» нарушение структуры клеточной стенки -» утрата кислотоустойчивости -» бактериостатический и бактерицидный эффект на вне- и внутриклеточные формы микобактерий.

Таблица I

Зависимость свойств микобактерии туберкулеза от липидного состава клеточной стенки


2) Нарушение метаболизма фолиевой кислоты -> угнетение НАДН- дегидрогеназой системы микобактерий -» подавление синтеза пу-

ринов и пиримидинов -» угнетение синтеза нуклеиновых кислот бактерий.

3) Замена никотиновой кислоты на изоникотиновую в реакциях синтеза никотинамид-аденин-динуклеотида (НАД) -» образуется изо- НАД вместо НАД -> повышение активности флавиновых ферментов с образованием перекиси водорода вместо воды -» индуцируют перекисное повреждение клеточных структур микобактерии туберкулеза.


Основным представителем и родоначальником этой группы синтетических противомикробных средств является гидразид изоникотиновой кислоты изониазид (рис. 1).

а) изоникотиновая б) гидразид изоникотиновой кислота кислоты (изониазид)

Рис. 1. Структурные формулы изоникотиновой кислоты и гидразида изоникотиновой кислоты - изониаэида

Изониазид обладает высокой активностью в отношении микобактерий и применяется для лечения всех форм и локализаций активного туберкулеза у взрослых и детей. По сравнению с изониазидом фтивазид лучше переносится больными и реже вызывает побочные эффекты. Однако фтивазид медленнее всасывается из желудочно-кишечного тракта и концентрация его в крови меньше, чем у изо- ниазида. Поэтому противотуберкулезная активность фтивазида ниже. Метазид по своим основным свойствам близок к фтивазиду и хорошо переносится. Серьезным достоинством салюзида является наличие у него лекарственных форм для парентерального введения в сочетании с относительно низкой токсичностью.

Гидразиды изон и коти новой кислоты легко проникают через тканевые барьеры и накапливаются в бактериостатических концентрациях в ликворе и серозных полостях. Устойчивость микобактерий к гидразидам изоникотиновой кислоты развивается медленно. При назначении производных гидразида изоникотиновой кислоты следует учитывать, что скорость инактивации этих препаратов у разных больных неодинакова.


Следует отметить, что производные ГИНК по химическому строению напоминают витамин В6 (пиридоксин). По этой причине производные гидразидов изоникотиновой кислоты в клетках человека блокируют фермент пиридоксалькиназу, необходимую для фосфорилирования пиридоксаля (рис. 2). В результате нарушается образование активной фотмы витамина В6 (пиридоксальфосфата). Последний, являясь коферментом большого числа ферментов азотистого обмена (трансаминаз, декарбоксилаз аминокислот), необходим для белкового обмена и трансаминирования аминокислот. Кроме того, витамин В6 принимает участие в обмене жиров, оказывает гипохолестерине- мический эффект, участвует в процессах усвоения нервными клетками глюкозы, необходим для нормального функционирования печени и образования эритроцитов.

Угнетение образования пиридоксальфосфата лежит в основе большинства побочных эффектов производных ГИНК. Основным отрицательным свойством гидразидов изоникотиновой кислоты является их нейротоксичность. Проявляется она главным образом невритами, в том числе иногда отмечается поражение зрительного нерва. Возможны неблагоприятные эффекты со стороны ЦНС (головная боль, бессонница, судороги, психические нарушения, расстрой-

-430 -
ства памяти, нарушение равновесия). У некоторых больных отмечаются сухость в полости рта, тошнота, рвота, запоры, боли в области сердца, анемия. Учитывая этиологию названных побочных эффектов, предотвратить их развитие можно назначением витаминов группы В.

Противотуберкулезные антибиотики I ряда представлены рассмотренной ранее группой рифампицина (см. лекцию «Антибиотики»).

2. Противотуберкулезные средства II группы Синтетические противотуберкулезные средства II группы

Высокой противотуберкулезной активностью характеризуется этамбутол. Бактериостатический эффект препарата обусловлен следующим механизмом действия: этамбутол проникает в активно растущие клетки микобактерий -» ингибирует синтез РНК -» нарушает клеточный метаболизм -» подавляет размножение микобактерий.

Ввиду особенностей механизма действия этамбутол эффективен только в отношении интенсивно делящихся клеток. Первичная устойчивость микобактерий туберкулеза к этамбутолу практически не встречается. Вторичная устойчивость развивается очень медленно. Этамбутол препятствует развитию лекарственной устойчивости ■ у возбудителя туберкулеза к другим противотуберкулезным препаратам, что делает его ценным композиционным средством. Этамбутол подавляет рост и размножение микобактерий туберкулеза, устойчивых к стрептомицину, изониазиду, ПАСК, этионамиду, канамицину. Назначают его при разных формах туберкулеза в сочетании с другими лекарственными средствами.

Этамбутол быстро накапливается в эритроцитах, которые превращаются в своеобразное депо этого препарата. Постепенно этамбутол равномерно распределяется в большинстве тканей и жидкостей организма. При лечении этамбутолом побочные реакции наблюдают редко. Но иногда его назначение приводит к расстройствам зрения: снижение остроты зрения, дефекты полей зрения, изменения цветоощущения и т.д. При отмене препарата эти явления, как правило, проходят. Возможны такие побочные реакции как аллергия, нарушения функции желудочно-кишечного тракта.

К синтетическим противотуберкулезным средствам II ряда относятся аналоги гидразидов изоникотиновой кислоты:

- этионамид (тионид, трекатор);

- протионамид (тревентикс);

- пиразинамид (изопиразин, новамид).

Препараты этой группы имеют структурное сходство с производными гидразидов изоникотиновой кислоты (рис. 3) и поэтому по своим основным свойствам напоминают ГИНК.

Механизм действия аналогов гидразидов изоникотиновой кислоты следующий:

1) Угнетают синтез миколевых кислот -> нарушение структуры клеточной стенки -» утрата кислотоустойчивости -> бактериостатический и бактерицидный эффект на вне- и внутриклеточные формы микобактерий.

2) Повышают активность флавиновых ферментов с образованием перекиси водорода вместо воды -> индуцируют переписное повреждение клеточных структур микобактерии туберкулеза.

3) Подавляют синтез пуринов и пиримидинов -э угнетение синтеза нуклеиновых кислот бактерий.

Рис. 3. Структурные формулы гидразидов изоникотиновой кислоты (изониазид) и аналогов ГИНК (этионамид)


Существенным отличием аналогов гидразидов изоникотиновой кислоты от производных ГИНК является их более низкая активность в отношении микобактерии туберкулеза. К аналогам ГИНК быстро развивается резистентность микобактерий. Вместе с тем, эти синтетические противотуберкулезные средства действуют на микобактерии, устойчивые к изониазиду и стрептомицину. Аналоги гидразида изоникотиновой кислоты применяются только в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами.

Наиболее часто побочные эффекты наблюдаются при приеме этионамида. При использовании препарата отмечаются диспепсические расстройства (тошнота, рвота, метеоризм, боли в животе) и


аллергические реакции. Возможны нарушения со стороны центральной и периферической нервных систем, гепатит, ортостатический коллапс. Для устранения побочного действия этионамида назначают никотинамид и пиридоксин. При плохой переносимости этионамида рекомендуется использовать менее токсичный протионамид. По своей противотуберкулезной активности протионамид не отличается от этионамида. Пиразинамид эффективен у больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом. Хорошо проникает в очаги туберкулезного поражения. Устойчивость микобактерий развивается быстро. При длительном применении препарата возможно токсическое действие на печень и задержка в организме мочевой кислоты. Последнее может спровоцировать приступ подагры.

Противотуберкулезные антибиотики IIряда включают следующие препараты:

- аминогликозидные антибиотики (стрептомицин, канамицин);

- циклосерин (новосерин, оксамицин, цикпокарин);

- флоримицин (виомицин, виоцин);

- капреомицин (капастат).

Препараты аминогликозидных антибиотиков подробно рассмотрены ранее в теме «Антибиотики»).

Циклосерин обладает широким спектром действия. Наиболее эффективен в отношении вне- и внутриклеточных микобактерий. На другие микроорганизмы влияет в больших концентрациях.

Механизм бактерицидного действия циклосерина близок к таковому у (3-лактамных антибиотиков: обладая химическим сходством с D-аланином, циклосерин по принципу конкурентного антагонизма блокирует активность бактериальных ферментов D-аланин- рацемазы и D-аланин-синтетазы. В результате нарушается образование D-аланил-О-аланина, необходимого для построения клеточной стенки бактерий.

Назначают циклосерин при непереносимости или неэффективности других противотуберкулезных средств. Устойчивость микобактерий развивается медленно. При использовании циклосерина в основном наблюдаются нервно-психические нарушения: головные боли, головокружения, тремор, судороги, возбуждение или депрессия, психозы. Для коррекции изменений со стороны ЦНС вводят пиридоксин, глутаминовую кислоту, препараты АТФ.

Флоримицин оказывает специфическое бактериостатическое действие на микобактерии туберкулеза. Активен также в отношении грам «+» и грам «-» микробов. По механизму действия флоримицин

близок к стрептомицину. Препарат тормозит биосинтез белка бактериальной клетки и нарушает проницаемость цитоплазматической мембраны бактерий.

Флоримицин является резервным препаратом при лечении различных форм и локализаций туберкулеза. При применении флори- мицина следует учитывать, что он может оказывать токсическое действие на слуховой нерв и вызывать поражения почек. По этой причине флоримицин нельзя комбинировать с аминогликозидными антибиотиками (стрептомицин, мономицин, канамицин и др.).

Капреомицин природный антибиотик-полипептид с бактериостатической активностью. Действует непродолжительно, по механизму действия аналогичен аминогликозидам.

При комбинации с другими противотуберкулезными средствами не отмечается перекрестной устойчивости между капреомицином и изониазидом, циклосерином, стрептомицином, пара-аминосалици ловой кислотой, этамбутолом, этионамидом. Возможна перекрестная устойчивость между капреомицином и флоримицином, канамици- ном и неомицином.

Капреомицин применяют в лечение легочных форм туберкулеза. Прием капреомицина сопровождается развитием многочисленных побочных эффектов: нарушение слуха (ототоксичность), поражение почек (нефротоксичность), тромбоцитопения, поражения печени, аллергические реакции. Капреомицин не следует применять одновременно со стрептомицином и флоримицином во избежание усиления токсичного эффекта. Так как во время приема препарата возможна гипокалиемия (понижение уровня калия в крови), следует часто контролировать уровень калия в плазме крови.

3. Противотуберкулезные средства ІП группы

Противотуберкулезные средства III группы наименее эффективны и представлены следующими синтетическими препаратами:

- натрия пара-аминосалицилат (ПАСК)

- БЕПАСК;

- тиоацетазон (тибон, диазан).

Каждое из этих лекарственных средств применяется только в комбинации с другими препаратами, так как обладает низкой активностью в отношении микобактерий туберкулеза.

Натрия пара-аминосалицилат оказывает бактериостатическое действие на палочку Коха. Обладая структурным сходством с

-434-

парааминобензойной кислотой, ПАСК имеет аналогичный сульфаниламидам механизм действия (см. тема «Синтетические противомикробные средства: сульфаниламидные препараты, производные 8-оксихинолина, производные хинолона, фторхинолоны, производные нитрофурана, производные хиноксалина, оксазолидиноны»). Обратите внимание на суточную дозу препарата (около 10 г).

Устойчивость микобактерий к натрия пара-аминосалицилату развивается медленно. Комбинация натрия пара-аминосалицилата с другими противотуберкулезными средствами замедляет развитие устойчивости и усиливает действие других препаратов. При приеме внутрь ПАСК хорошо всасывается и проникает в ткани внутренних органов. Применяют препарат при всех формах туберкулеза.

Из побочных эффектов наиболее часты диспепсические расстройства: рвота, диарея, боли в области живота. Редко возникают агранулоцитоз, гепатит, кристаллурия. Возможны аллергические ре- кации и развитие зоба с явлениями гипотиреоза.

БЕПАСК является производным натриевой соли нара-амино- салициловой кислоты (ПАСК). В организме or препарата медленно отщепляется пара-аминосалициловая кислота, которая и оказывает лечебный эффект. Ясно, что механизм действия БЕПАСК аналогичен сульфаниламидам и натрия пара-аминосалицилату. Однако, в отличие от ПАСК, при применении БЕПАСК создается более постоянная концентрация в крови действующего вещества.

БЕПАСК хорошо переносится. Иногда наблюдаются диспепсиче ские явления и аллергические реакции.

Тиоацетазон применяют при внелегочных формах туберкулеза и проказе. Препарат обладает бактериостатическим действием. Тиоацетазон может образовывать комплексные соли с медью, на чем основана гипотеза о механизме антибактериального действия препарата. Малые дозы тиоацетазона усиливают фагоцитарную способность нейтрофилов и моноцитов.

Устойчивость микобактерий развивается медленно. Для повышения терапевтического эффекта и уменьшения возможности появления резистентных форм туберкулезных микобактерий тиоацетазон обычно назначается в сочетании с фтивазидом, ПАСК, стрептомицином и другими противотуберкулезными средствами.

В связи с высокой токсичностью тиоацетазон имеет ограниченное применение. Лечение этим препаратом должно проводиться под строгим врачебным контролем. Прием тиоацетазона может вызвать альбуминурию (белок в моче), гепатит, лейкопению, тромбоцитопе нию, агранулоцитоз, анемию.

Препараты

Название

препарата

Средние

терапевтические дозы и концентрации для взрослых;

Пути введения препаратов

Формы

выпуска

Изониазид

(Isoniazidum)

(Тубазид)

Внутрь 0,3; в/в кап 0,01 - 0,015/кг (в виде 2% раствора) Порошок; таблетки по 0,1, 0,2 и 0,3; ампулы по 5 мл 10% раствора
Этамбутол

(Ethambutolum)

(Диамбутол)

Внутрь 0,025/кг Таблетки по 0,1, 0,2 и 0,4
Этионамид

(Ethionamidum)

(Тионид)

Внутрь 0,25 Таблетки, покрытые оболочкой, по 0,25
Протионамид

(Protionamidum)

(Тфевентикс)

Внутрь 0,25 Таблетки, драже по 0,25
Пиразинамид

(Pirazinamidum)

(Изопиразин)

Внутрь 1,0 Таблетки по 0,5 и 0,75
Циклосерин

(Cycloserinum)

(Новосерин)

Внутрь 0,25 Таблетки, капсулы по 0,25
Флоримицина

сульфат

(Florimycini sulfas) (Биомицин)

В/м 0,5- 1,0 Флаконы по 0,5 и 1,0
Натрия

параами носалици лат (Natrii

paraaminosalicylas)

(ПАСК)

Внутрь 3,0-10,0; в/в кап 250 мл 3% раствора Порошок; таблетки по 0,5; гранулы (2,0 препарата в 6,0 гранул); флаконы по 250

и 500 мл 3% раствора

Тиоацетазон

(Thioacetazonum)

(Тибон)

Внутрь 0,05 Таблетки по 0,025 и 0,05


<< | >>
Источник: В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов, А.Ю. Жариков, О.С.. Лекции по фармакологии для высшего медицинского и фармацевтического образования [Текст] / - Барнаул : изд-во Спектр2014. 2014

Еще по теме Лекция № 23. ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА:

  1. Лекция № 2 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ
  2. Лекция № 27. АНТИПРОТОЗОЙНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  3. Лекция № 25. ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  4. Лекция № З. ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  5. Лекция № 4. АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  6. Лекция № 19. ГОРМОНАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  7. Лекция № 15. АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  8. Лекция № 11. АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  9. Лекция № 10. ДИУРЕТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  10. Лекция № 14. КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА