Механизмы кардиальных эффектов сердечных гликозидов

2. Механизмы положительного инотропного действия.

Увеличение силы сердечных сокращений - главный терапевтический эффект СГ, поскольку, как уже отмечалось, основная причина сердечной недостаточности заключается в слабости мышц желудочков.

Как известно, важную роль в мышечном сокращении играют ионы кальция, которые, связываясь с белком тропонином, в состоянии покоя являющимся своеобразным «барьером» между нитями сократительных волокон актина и миозина, уводят его из комплекса с таковыми, освобождая поле для их взаимодействия (рис. 3).

г
л


7777777

Тропонин

\\\\\\\

V____________________________________ У

Рис. 3. Роль ионов кальция в мышечном сокращении


В результате соединения актина и миозина происходит мышечное сокращение. Поэтому решающее значение в механизме положительного инотропного действия СГ имеет увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция, которое реализуется тремя путями (рис. 4).

Во-первых, как отмечалось ранее, во время деполяризации в клетку входят ионы кальция, которые в нормальных условиях затем удаляются из клетки при помощи Ыа’-К'-АТФазы, т.к. данный фермент, работая как бы с запасом, при необходимости выводит не только ионы натрия, но и ионы кальция в соотношении 1 Na+: 1 Са2*. При

ослаблении активности фермента кальций этим путем не удаляется, остается внутри клетки, как следствие - усиление образования актин- миозиновых комплексов, что приводит к мышечному сокращению.

Во-вторых, блокада Na'-K'-АТФазы приводит к тому, что из клетки в необходимом количестве не выводится натрий. Данные условия для клетки являются крайне нефизиологичными, и она любыми путями стремится избавиться от ионов натрия. Для этого активируется мембранный Ка’/Са-‘-о6менник, задача которого - выводить из клетки избыточный натрий, но происходит эго строго в обмен на кальций. В результате в клетку в большом количестве поступают ионы кальция, его внутриклеточная концентрация увеличивается, мышечные сокращения усиливаются.

В-третьих, под действием СГ незначительно блокируется Са2*- АТФаза эндоплазматического ретикулума (ЭПР), который является местом депонирования кальция внутри клетки. Это приводит к возрастанию внутриклеточной концентрации катиона и последующему мышечному сокращению.

Таким образом, под влиянием сердечных гликозидов происходит увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция, что обусловливает образование большего числа тропо-миозиновых комплексов и реализуется в усилении сердечного сокращения.

2. Механизмы отрицательного хронотропного действия.

Отрицательное хронотропное действие - важный и, несомненно, уникальный эффект сердечных гликозидов, поскольку при увеличении силы сердечных сокращений замедляется их частота, в то время как на фоне действия других кардиотонических средств ЧСС, как правило, увеличивается. Снижение частоты сердечных сокращений обеспечивает удлинение диастолы, что позволяет сердцу дольше «отдыхать» между сокращениями. Данное действие СГ основано на механизмах, которые в своем большинстве являются следствием положительного инотропного действия.

1) Прессо-кардиальный рефлекс.

Механизм прессо-кардиального рефлекса заключается в том, что при увеличении силы сердечных сокращений в значительной степени возрастает ударный объем, в результате чего кровь во время систолы из левого желудочка в аорту выбрасывается под большим давлением, чем прежде.

Это приводит к стимуляции баррорецепторов в дуге аорты, возникает афферентный поток импульсов к центрам блуждающих нервов в продолговатом мозге, пт которых по эфферентным парасимпа-

тическим волокнам передается возбуждение на М-холинорецепторы сердца (рис. 5). В результате частота сердечных сокращений замедляется.

Центры n vagus

2) Устранение патологического рефлекса Бейн-Бриджа.

Важное место в патогенезе сердечной недостаючности занимает так называемый «рефлекс Бейн-Бриджа». Его суть заключается в том, что при недостаточности насосной функции миокарда возникает застой в малом кругу кровообращения. Вследствие возникшего переполнения кровью сосудов малого круга повышается давление в устье полых вен, где находятся барорецепторы, реагирующие на изменения кровяного давления. Эти рецепторы возбуждаются, возникает поток афферентных импульсов к центрам симпатической нервной системы, локализующимся в шейном отделе спинного мозга, происходит их возбуждения, после чего импульс по зфферентой части рефлекторной дуги идет к Р^адренорецепторам миокарда, стимуляция которых приводит к увеличению частоты сердечных сокращений. Возникает «порочный круг», усугубляющий течение заболевания (рис. 6).

В этих условиях сердечные гликозиды за счет положительного иногропного действия ликвидируют застой в малом кругу кровообращения, нормализуя гемодинамику. В результате рефлекс Бейн- Бриджа устраняется.

Рис. 6. Схема патологического рефлекса Ьейн-Ьриджа


3) Кардио-кардиальный рефлекс.

Кардно-кардиальный (хемокардиальный) рефлекс заключается н том, что сердечные глнкознды, попадая н сердце, специфически сгимулируют хеморецепторы (т.е. рецепторы, реагирующие на определенные химические соединения), локалнзонанные в миокарде. Приня то счи тать, что данная стимуляция обусловлена агликоиом сердечных гликозидон. От хеморецепторон миокарда возникает поток восходящих импульсов к центрам n.vagus в продолговатом мозге, а оттуда нисходящие стимулирующие влияния передаются на М холинорецепторы кардиомиоцитов. Как следе і вне, частота сердечных сокращении снижается (Рис. 7).

•D Прямая стимуляция центров блуждающего нерва.

Сердечные гликозиды, проникая в головной мозг, амивируют нейроны супраоптических ядер гипоталамуса, что приводит к стимулированию нижележащих центров блуждающего нерва в продолговатом мозге. Возникает нисходящий ноток парасимпатических импульсов к М-холннорецепторам сердца. В результате - уменьшение частоты сердечных сокращений.

Рис. 7. Схема кардио-кардиального рефлекса


Примечание: 1,2,3 - восходящие нернные потоки от хемореиепторон миокарда и каротидного синуса к центрам блуждающею нерва;

■4 - сонные артерии;

5 - нисходящий поток по парасимпатическим волокнам от центров блуждающего нерва к М-холинорецепторам миокарда.

3. Механизмы отрицательного дромотронного действия.

В основе данного действия лежат два следующих механизма:

1) блокада Na'-K'-АТФазы сердечными гликозпдамп приводит не только к накоплению в клетке ионов натрия и кальция, но и к потере ионов калия. В результате удлиняется процесс реполярпзации, увеличивается эффективный рефрактерный период (ЭРП), проводимость замедляется (см. тему «Анти ари і мические средства»).

2) Рефлекторное и прямое возбуждение центров блуждающего нерва (см. выше) приводит к уменьшению атриовентрикулярной проводимости.

Этот эффект находится на границе между терапевтическим и токсическим действием СГ, поэтому он может быть причиной как терапевтических, так и токсических проявлений СГ. Снижение проводимости полезно при тахиаритмиях, что обсуловливает применение СГ в качестве антиаритмических средств.

В то же время, при наличии брадиаритмий СГ опасны, т.к. могут вызвать полную блокаду кардиальной проводимости.

4. Механизмы положительного батмотропного действия


Увеличение возбудимости миокарда возникает из-за того, что на фоне блокады Ыа*-К+-АТФазы клетки переполняются ионами натрия и кальция. Это приводит к увеличению заряда мембраны, соответствующему потенциалу покоя. Как следствие - укорочение интервала до критического уровня деполяризации, а чем меньше этот интервал, тем большее количество возбуждающих импульсов его могут преодолеть и вызвать деполяризацию (Рис. 8). Данное действие проявляется как токсический эффект СГ и является признаком их передозировки. Образуются гетеротопные очаги возбуждения (т.е. лежащие вне проводящей системы сердца), возникают экстрасистолы и пароксизмальная тахикардия, что может привести к летальному исходу.

5. Механизмы положительного тонотропного действия

Данное действие также является следствием переполнения кардиомиоцитов ионами кальция в диастолу. В результате мышца желудочков не может полностью расслабиться, поэтому находится в по-

стоянно повышенном тонусе. При этом могут изменяться границы сердца.

Классификация препаратов сердечных гликозидов

Препараты сердечных гликозидов по целям применения делятся на две группы:

1. Средства для лечения острой сердечной недостаточности:

- Уабаин (0,05%-ный раствор в ампулах по 1 мл для внутривенного введения);

- Коргликон (0,06%-ный раствор в ампулах по 1 мл для внутривенного введения).

2. Средства для лечения хронической сердечной недостаточности:

- порошок из листьев наперстянки;

- дигоксин (таблетки по 0,00025; 0,025%-ный раствор в ампулах);

- дигитоксин (таблетки по 0,0001; ректальные суппозитории по 0,00015);

- лантозид С (новогаленовый препарат в склянках из оранжевого стекла по 15 мл) и др.

Такая классификация СГ обусловлена различиями их фармакокинетики, которые представлены в таблице 1.

Таблица I

Фармакокинетика сердечных гдикозидов bgcolor=white>23%
Показатель Дигитоксин Дигоксин Строфантин
Всасывание 100% 70-80% 50%
Связывание с белками плазмы 97% 2%
Выведение почками 7% 20% 40%
Время

полувыведения

6 ч 1 ч
Начало действия 60-120 мин 30-60 мин 10 мин
Максимальный

эффект

8-12 ч 3-6 ч 0,5-1,5 ч
Продолжительность

действия

2-3 дня 8-10 ч 8-16 ч
Коэффициент

элиминации

7% 20-35% 40-50%



Как следует из таблицы, препараты для лечения острой сердечной недостаточности практически не связываются с белками плазмы крови, поэтому их фармакологический эффект развивается быстро (поскольку увеличивается свободная фракция препарата) и быстро заканчивается (т.к. несвязанные с белками молекулы препарата подвергаются клубочковой фильтрации в почках и быстро выводятся из организма). Препараты для лечения хронической формы заболевания, напротив, практически полностью связываются с белками плазмы, что отсрочивает начало их действия и способствует кумуляции (накоплению) в организме. Следует отметить, что способность (или неспособность) СГ связываться с белками плазмы обсуловлена наличием в их структуре углеводной части гликона.

Некардиальные эффекты сердечных гликозидов

Наряду с вышеописанными кардиальными эффектами действие сердечных гликозидов распространяется и на другие органы и ткани. Важным с точки зрения фармакологии СГ является их действие на почки и на ЦНС.

I. Действие на почки.

Сердечные гликозиды обладают слабым диуретическим действием, которое возникает вследствие усиления клубочковой фильтрации на фоне увеличения сердечного выброса (см. положительный ино- тропный эффект), а также в результате прямого действия на почки, которце заключается в ослаблении реабсорбции ионов натрия и воды из-за блокады Na'-K'-АТФазы, локализующейся на базолатеральной мембране клеток почечных канальцев и участвующей в обратном всасывании натрия.

II. Действие на центральную нервную систему.

СГ обладают седативным действием. Оно особенно выражено у препаратов горицвета и ландыша. Настой травы горицвета весеннего входит в состав микстуры Бехтерева (настой травы горицвета весеннего 6,0-180 мл, кодеина фосфата 0,12, натрия бромида 6,0), нашедшей широкое применение в лечении кардионеврозов и вегето-сосудистых дистоний.

Rp: Infusi herbae Adonidis vernalis 6.0-180 ml Codeini phosphatis 0.12 Natrii bromidi 6.0

M.D.S. По 1-й столовой ложке2раза в день.

Интоксикация сердечными гликозидами - состояние, развивающееся в результате их токсического воздействия. Интоксикация может возникнуть как на фоне передозировки, так и при нормальной концентрации препаратов наперстянки в плазме крови (например, при гипопротеинемии большая часть СГ циркулирует в свободном состоянии, что обусловливает более быстрое развитие токсических эффектов). Обычно течение острое, реже - хроническое.

Характерными клиническими признаками интоксикации СГ являются тахикардия, возникающая после периода нормализации ЧСС или брадикардии, желудочковая экстрасистолия (особенно бигеминия), мерцательная аритмия (редко); анорексия, боли в животе, тошнота, рвота; головная боль, головокружение, ночные кошмары, депрессия, галлюцинации, снижение остроты зрения, нарушение цветового зрения (желтые или зеленые пятна перед глазами), слепота и др.

С целью фармакологической коррекции интоксикации СГ применяют препараты калия; калия хлорид, панангин, аспаркам и др., что обсуловлено способностью ионов калия восстанавливать активность Ыа*-К*-АТФазы, ослабленной препаратами сердечных гликозидов. Кроме того, в качестве антидотов вводят препараты, связывающие ионы кальция; унитиол, ЭДТА и др. При выраженной брадикардии назначают атропин. При тахикардии - (3-адреноблокаторы.

Влияние сердечных гликозидов на электрокардиограмму

На фоне действия сердечных гликозидов на электрокардиограмме могут происходить характерные изменения (Рис. 9);

1. Увеличение интервала между двумя зубцами Р - свидетельствует об отрицательном хронотропном действии.

2. Увеличение расстояния между зубцами PuQ - показывает отрицательное дромотропное действие.

3. Увеличение зубца Р и уменьшение ширины сегмента Q-R-S - демонстрирует положительное инотропное действие.

4. Появление отрицательного зубца Т - свидетельствует о появлении токсического положительного батмотропного действия СГ.


Рис. 9. Влияние сердечных гликозидов на электрокардиограмму


<< | >>
Источник: В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов, А.Ю. Жариков, О.С.. Лекции по фармакологии для высшего медицинского и фармацевтического образования [Текст] / - Барнаул : изд-во Спектр2014. 2014

Еще по теме Механизмы кардиальных эффектов сердечных гликозидов:

  1. Передозировка сердечных гликозидов
  2. СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ БЫСТРОГО ДЕЙСТВИЯ
  3. Механизмы сердечных тахиаритмий
  4. Фармакологические эффекты раздражающих средств и их механизмы
  5. Глава 1 Механизмы сердечных тахиаритмий
  6. ГЛИКОЗИДЫ
  7. Гликозиды
  8. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РАСТЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ РАСТИТЕЛЬНОЕ СЫРЬЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ФЕНОЛЬНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ
  9. Принципиальные пути лечения сердечной недостаточности
  10. Гемодинамические эффекты
  11. Гемодинамические эффекты
  12. Побочные эффекты
  13. Гемодинамические эффекты
  14. Гемодинамические эффекты