загрузка...

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ

Наркотические анальгетики - вещества растительного и синтетического происхождения, избирательно подавляющие восприятие боли, повышающие толерантность к боли, уменьшающие эмоциональную окраску и вегетативное сопровождение боли и вызывающие лекарственную зависимость.

Препараты данной группы оказывают свое анальгетическое действие через опиоидные элементы антиноцицептивной системы, поэтому, прежде чем приступить к описанию конкретных препаратов, необходимо четко определить принципиальный механизм обезболивающего действия наркотических анальгетиков. Его можно разделить на два уровня: механизм клеточного действия и механизм системного действия.

Механизм клеточного действия наркотических анальгетиков заключается в их способности стимулировать опиоидные рецепторы. Это последовательно приводит к активации G.-белка (см. рис. 4), ингибированию аденилатциклазы, уменьшению внутриклеточной концентрации цАМФ, активации калиевых и блокаде кальциевых каналов, выходу их клетки ионов калия, развитию гиперполяризации. То есть наркотические анальгетики действуют подобно эндогенным энкефалинам и эндорфинам.

Гиперполяризация клеток ноцицептивной системы на уровне механизма системного действия обусловливает резкое повышение порога возбудимости этих клеток, и в первую очередь - переключающих и ассоциативных ядер таламуса (см. рис. 5 и 6).

Порог возбудимости - это, по сути, интервал между зарядом мембраны в состоянии покоя и зарядом мембраны, соответству-

ющим критическому уровню дополяризации (рис. 5). Напомним, что проведение болевого импульса возможно только при достижении критического уровня деполяризации, когда на клеточных мембранах открываются быстрые потенциалзависимые натриевые каналы, обеспечивающие вход натрия внутрь клетки и деполяризацию мембраны. В свою очередь, порог возбудимости может быть преодолен только за счет энергии раздражителя, которая обеспечивает медленный входящий ток натрия. Если сила раздражителя недостаточна для достижения критического уровня деполяризации, то деполяризация не наступает, болевой импульс не проводится.


Заряд мембраны

На фоне гиперполяризации мембран клеток ноцицептивной системы, вызванной клеточным действием наркотических анальгетиков, интервал между потенциалом покоя и критическим уровнем деполяризации (т.е. порог возбудимости) существенно увеличивается, и теперь приходящие болевые импульсы не могут его преодолеть, а значит, не вызывают деполяризации ядер таламуса и дальнейшего проведения возбуждения в вышележащие отделы ЦНС (рис. 6). В результате ослабляется восприятие боли.

Важно отметить, что на фоне действия наркотических анальгетиков значительно улучшается эмоциональная окраска боли. Многие пациенты, которым для обезболивания вводились наркотические анальгетики, субъективно отмечают, что боль, как таковая, продолжает ощущаться, но она уже не доставляет мучений. Принято считать, что это обусловлено действием препаратов на уровне ассоциативных
ядер таламуса, что подавляет проведение болевой импульсации в лимбическую систему.

Заряд мембраны

Рис. 6. Блокада проведения болевых импульсов на фоне действия наркотических анальгетиков


Классификация наркотических анальгетиков

Классифицируют наркотические анальгетики по их способности воздействовать на тот или иной тип опиоидных рецепторов.

I. Полные агонисты опиоидных рецепторов (стимулируют все типы опиоидных рецепторов).

1.1. Алкалоиды опия: морфин, метилморфин (кодеин), омнопон.

1.2. Синтетические препараты: этилморфин, тримепиредин (промедол), фентанил и его производные.

II. Частичные агонисты опиоидных рецепторов (избирательно стимулируют определенный тип опиоидных рецепторов, не влияя на другие типы).

- Бупренорфин.

III. Агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов (избирательно стимулируют определенный тип опиоидных рецепторов, блокируя другие типы).

- Пентазоцин, буторфанол, налбуфин и др.

IV. Полные антагонисты опиоидных рецепторов (неизбирательно блокируют все типы опиоидных рецепторов).

- Налоксон, налорфин.

Препараты смешанного действия (опиоидный + неопиоидный механизм действия).

- Трамадол.

Природным источником наркотических анальгетиков является опий. Опий (от латинского Opium) - это высушенный млечный сок растения мак снотворный (Papaver som- niferum).

Опий известен с древнейших времен. Первые упоминания о нем восходят к 300-м годам до нашей эры. Опий применялся в Древней Греции, его болеутоляющие свойства описывал Гиппократ. В дальнейшем (в 1-м тысячелетии нашей эры) употребление опия распространилось на восток, в Индию, Китай. Пик употребления опия в Европе пришелся на конец XIX века.

Опий содержит две группы алкалоидов - производные фенан- трена (морфин, метилморфин) и производные изохинолина (папаверин). Последний не обладает анальгетической активностью, является миотропным спазмолитиком.



Производные фенантрена

- Морфин

- Метилморфин

Производные изохинолина - Папаверин


Алкалоиды опия изохинолинового ряда (папаверин) и их синтетические аналоги (но-шпа) не обладают обезболивающей активностью. Применяются только в качестве спазмолитиков. Формы выпуска - таблетки, инъекции, ректальные суппозитории. Разовые доза - от 0,04 до 0,08. Механизм действия: блокада фосфодиэстеразы (ФДЭ) -> накопление цАМФ -э активация Са2+-АТФазы -» уменьшение внутриклеточной концентрации кальция * снижение тонуса гладкой мускулатуры. .

Морфин (от имени сына древнегреческого бога сновидений - Морфея) - основной алкалоид мака снотворного фенантренового ряда. Первый наркотический анальгетик, положивший основу для изучения фармакологии опиоидов и синтеза других препаратов этой группы.

Впервые морфин был выделен немецким фармакологом Фридрихом Сертюнером из опия в 1804 году. Именно Сертюнер дал морфину его название по имени бога сновидений в греческой мифологии - Морфея, сына Гип- носа, бога сна.

Природный опий содержит левовращающий стереоизомер морфина.

Примечательно, что синтезированный правовращающий изомер не обладает фармакологическими свойствами естественного аналога. НО

Несомненно, главный фармакологический эффект морфина - анальгетическое действие, однако спектр фармакологической активности препарата весьма широк и не ограничивается только обезболивающим эффектом.

Спектр фармакологической активности морфина

I. Центральные эффекты

1. Возникающие вследствие угнетения функций

1.1. Анальгезирующее действие - вызывает обезболивание за счет стимуляции опиоидных рецепторов (подробный механизм см. выше).

1.2. Сонливость - вызывает легкий, поверхностный, легко прерываемый сон вследствие стимуляции находящихся в коре головного мозга опиоидных рецепторов (благодаря этому действию получил свое название).

1.3. Угнетение дыхания - угнетает дыхательный центр, возбуждая локализованные там опиоидные рецепторы. Данный эффект морфина, несомненно, относится к токсическим, и является главной причиной гибели человека при передозировке препарата.

1.4. Противокашлевое действие - угнетает центр кашля, т.к. стимулирует находящиеся в нем опиоидные рецепторы. Это действие нашло широкое применение в медицине. Многие противокашлевые средства содержат в своем составе кодеин - метилированное производное морфина (см. алкалоиды опия).

1.5. Гипотермическое действие - снижает нормальную температуру тела, поскольку, возбуждая опиоидные рецеп-

торы в гипоталамусе, угнетает находящийся там центр терморегуляции. В результате уменьшается теплопродукция и увеличивается теплоотдача.

2. Возникающие вследствие стимуляции функций

Рвота - может спровоцировать рвоту из-за возбуждения опио- идных рецепторов пусковой зоны рвотного центра.

Миоз - вызывает сужение зрачков.

Брадикардия - урежает частоту сердечных сокращений.

Механизм последних двух эффектов довольно сложен. Как было отмечено в пункте 1.2., морфин угнетает кору головного мозга. На этом фоне происходит значительное усиление активности подкорковых структур, т.к. одна из важнейших функций коры - постоянный тормозящий контроль за нижележащими центрами. Физиология центральной нервной системы такова, что в первую очередь активируются центры парасимпатической вегетативной нервной системы, т.к. они наиболее активны, и всегда стремятся выйти из-под тормозящего контроля коры. В результате усиливается парасимпатическая импульсация по III паре (глазодвигательный нерв, n. oculamotoricus) и X паре черепно-мозговых нервов (блуждающий нерв, n. vagus), что обусловливает стимуляцию М-холинорецепторов в круговой мышце радужки и миокарде, приводя к миозу и брадикардии.

3. Эйфория

Эйфория - положительно окрашенный аффект или эмоция. Ощущается как внезапное, всеобъемлющее ощущение счастья, восторга. Согласно определению, принятому в наркологии, - это феномен, являющейся составной частью синдрома наркотического опьянения, включающий измененное состояние психики и различные соматические ощущения человека, находящегося в наркотическом опьянении.

Механизм развития эйфории на фоне действия морфина довольно сложен. В общем виде его можно описать следующим образом. Как уже было сказано выше, морфин, стимулируя опиоидные рецепторы в ассоциативных ядрах таламуса, блокирует проведение ноцицептив- ных импульсов в лимбическую систему. Напомним, что лимбическая система отвечает за возникновение подкорковых эмоций, а ноцицеп- тивные импульсы способствуют генерации их негативных составляющих. При этом в норме данный процесс сбалансирован возникновением позитивных эмоций, подконтрольных катехоламиновым нейромедиаторам - норадреналину, дофамину, серотонину. На фоне же действия морфина негативные импульсы в лимбическую систему не проходят, и данный баланс сдвигается в сторону генерации позитивных эмоций. Возникает эйфория.

Лекарственная зависимость - психическая и физическая потребность в повторном принятии препарата.

Психическая зависимость обусловлена стремлением человека повторить испытанное ощущение эйфории. Физическая же зависимость возникает из-за того, что после нескольких введений морфина по принципу отрицательной обратной связи нарушается выработка собственных эндогенных медиаторов опиоидной системы - энкефалинов и эндорфинов, а значит, организм становится зависимым от принятия препарата на уровне биохимических реакций, без которых работа антиноцицептивной и сопряженной с ней систем нарушается.

Лекарственная зависимость, возникающая на фоне применения наркотических анальгетиков, является сложнейшей медицинской и социальной проблемой - проблемой наркомании. Наркомания определяется законами Российской Федерации как «заболевание, обусловленное зависимостью от наркотических средств или психотропных веществ, включенных в Перечень наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации». Поэтому морфин и подобные ему средства должны применяться строго под квалифицированным контролем специалиста, а их оборот в аптечной сети - быть строго регламентированным.

Добавим, что на основе наркотических анальгетиков синтезирован ряд веществ, обладающих выраженной наркотической активностью, которые не применяются в медицине, а их оборот полностью запрещен и является уголовно наказуемым деянием. Классический пример таких веществ - героин (диацетильное производное морфина), синтезированный в 1874 году английским химиком Алдером Райтом.

Абстинентный синдром - синдром физических и/или психических расстройств, развивающийся спустя некоторое время после прекращения приема препарата или уменьшения его дозы. В основе развития абстиненции - недостаток эндогенных энкефалинов и эндорфинов, которые по принципу отрицательной обратной связи прекращают вырабатываться на фоне длительного приема наркотических анальгетиков. В результате антиноцицептивная система не может в должной мере выполнять свои функции, происходит резкая активация ноцицептивной системы, обусловливающая различные вегетативные и психоэмоциональные расстройства (см. механизмы восприятия и проведения боли).

Толерантность (привыкание) - снижение фармакологического эффекта морфина при повторных введениях, в результате чего для достижения прежнего действия необходимо постоянно увеличивать дозу. Основные причины развития толерантности - уменьшение чувствительности опиоидных рецепторов и усиление метаболизма препаратов в печени.

II. Периферические эффекты

1. Повышение тонуса гладкой мускулатуры (кишечник, мочеточники и т.д.) - возникает вследствие активации парасимпатической системы (см. п. 2.2. и 2.3.) и стимуляции опиоидных рецепторов, находящихся в гладкой мускулатуре. Данный эффект, в первую очередь, следует рассматривать как негативный, т.к. спазм гладкой мускулатуры нарушает физиологию внутренних органов. Тем не менее, он нашел свое применение в медицине. Был синтезирован специальный препарат - ло- перамид (имодиум), который применяется в качестве анти- диарейного средства. Механизм действия - стимуляция опиоидных рецепторов в сфинктерах и гладкой мускулатуре желудочно-кишечного тракта. Препарат выпускается в виде капсул по 0,002 и в виде раствора для энтерального применения во флаконах по 100 мл. Лоперамид слабо проникает в ЦНС, поэтому практически не вызывает центральных эффектов, свойственных наркотическим анальгетикам (анальгезия, эйфория и т.д.). Тем не менее, в последнее время на уровне Правительства РФ все чаще предлагается ужесточить его оборот в аптечной сети, что связано с риском использования ло- перамида для «кустарного» синтеза наркотических веществ.

2. Бронхоспазм - возникает из-за активации парасимпатической нервной системы, выброса гистамина, стимуляция опиоидных рецепторов в бронхах.

Следует подчеркнуть, что вышеуказанные фармакологические эффекты морфина в полной или частичной мере свойственны всем другим наркотическим анальгетикам, как растительного происхождения, так и синтетическим: Тем не менее, у каждого препарата есть некоторые отличительные особенности, заслуживающие отдельного внимания.

Метилморфин (кодеин) - алкалоид опия. По структуре является метилированным производным морфина. Торговое название препарата - кодеин - произошло от греческого слова «Coda», что в переводе

означает «головка мака». Препарат в основном применяется в качестве противокашлевого средства, так как более мощно, чем морфин угнетает кашлевой центр. В качестве монокомпонентого средства используется редко, в основном для купирования неукротимого кашля при раке легких. Часто входит в состав значительного количества комбинированных противокашлевых («Коделак», «Кодтерпин» и др.), обезболивающих («Пенталгин», «Седальгин» и др.), седативных (микстура Бехтерева препаратов).

Этипморфин обладает анальгетической, противокашлевой и седативной активностью. Также данный препарат может применяться наружно в виде капель и мазей при помутнениях роговицы и воспалительных заболеваниях глаз. Он увеличивает выход гистамина из тучных клеток, который расширяет кровеносные капилляры и лимфатические сосуды, обеспечивая рассасывающий эффект. Форма выпуска - таблетки по 0,01 и 0,015, глазные капли и мази в концентрации 1-2%.

Омнопон представляет собой смесь алкалоидов опия как фенан- тренового, так и изохинолинового ряда. В состав препарата входят: морфин, метилморфин, тетаин, а также папаверин и наркотин. В связи с этим, у омнопона отмечается выраженное обезболивающее действие, но он в значительно меньшей степени повышает тонус гладких мышц. Формы выпуска - ампулы для инъекций по 1 мл 1-2% раствора.

Тримеперидин (промедол) обладает менее выраженным по сравнению с морфином анальгезирующим действием, однако в отличие от него меньше угнетает дыхательный центр и не вызывает спазма гладкой мускулатуры. Поэтому его применяют для обезболивания родов и при различных коликах (кишечная, почечная, печеночная и др.). Формы выпуска - таблетки по 0,025, ампулы и шприц-тюбики для инъекций по 1 мл 1-2% раствора.

Фентанил - самый мощный опиоидный анальгетик. По силе действия превосходит морфин в 300-500 раз, в связи с чем обладает очень высокой токсичностью: мощно угнетает дыхательный центр, а также быстро вызывает лекарственную зависимость. В сочетании с нейролептиком дроперидолом (препарат «Таламонал») применяется для нейролептанальгезии (особый вид обезболивания с угнетением, но сохранением сознания). Формы выпуска - 0,005% раствор в ампулах по 2 и 5 мл. В настоящее время применяются производные фентанила - ремифентанил, сурфентанил, карфентанил. Последний является газообразным веществом, в связи с чем вводится ингаляционно.

Пентазоцин стимулирует к- и б- и блокирует р-рецепторы. Менее активен, чем морфин. Не вызывает эйфорию, а нередко, наоборот, дисфорию. Редко вызывает лекарственную зависимость. Меньше, чем морфин вызывает повышение тонуса гладких мышц органов дыхания и пищеварения. Увеличивает преднагрузку на сердце, так как повышает давление в легочной артерии, поэтому не применяется для обезболивания инфаркта миокарда. Формы выпуска - таблетки по 0,05 пентазоцина гидрохлорида, ампулы по 1 мл, содержащие по 0,03 пентазоцина лактата.

Бупренорфин стимулирует только р-рецепторы. По анальгетической активности в 20-30 раз сильнее морфина. Кроме того, действует дольше. Обладает меньшим, чем морфин наркогенным потенциалом. Формы выпуска - таблетки по 0,0002 для приема внутрь и сублингвально.

Трамадоп - препарат смешанного действия. Помимо наркотической активности, проявляет и ненаркотические свойства - ингибирует обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина в ЦНС, способствуя подавлению болевых импульсов. Мало влияет на дыхание и пищеварение. Обладает низким наркогенным потенциалом. Эффективен при применении внутрь. Формы выпуска - капсулы с содержанием 0,05; капли (с содержанием в 1 мл 100 мг препарата) во флаконах; ампулы емкостью 1 мл с содержанием 0,05 в 1 мл и емкостью 2 мл с содержанием 0,05 в 1 мл; ректальные свечи с содержанием 0,1.

Напоксон, напорфин - полные антагонисты опиоидных рецепторов. Применяются при отравлении наркотическими анальгетиками, а также иногда в комплексном лечении наркомании для облегчения абстинентного синдрома.

Меры помощи при передозировке наркотическими анальгетиками

Передозировка наркотическими анальгетиками чревата летальным исходом вследствие остановки дыхания. В этой связи высокую актуальность приобретают меры помощи при отравлении опиоидами.

В том случае, если возникла остановка дыхания, единственной по-настоящему эффективной мерой является искусственная вентиляция легких, поэтому пострадавшего крайне важно в кратчайшие сроки доставить в стационар. Кроме того, показано введение антагонистов опиоидных рецепторов (налорфин, налоксон, налтрексон), которые, блокируя опиоидные рецепторы, способствуют восстанов-

- 160- лению активности дыхательного центра. В качестве вспомогательных средств иногда применяются центральные аналептики - камфора, бемегрид, никетамид. Параллельно рекомендуется согревать пострадавшего, поскольку, как уже было сказано выше, опиоиды вызывают гипотермию.

Для купирования токсических эффектов опиоидов, вызванных активацией парасимпатической системы (брадикардия, бронхоспазм, спазм мускулатуры кишечника и др.) вводят М-холиноблокатор атропин.

Для ускорения выведения наркотических анальгетиков зачастую приходится проводить катетеризацию мочевого пузыря, т.к. на фоне спазмогенного действия опиоидов мочеиспускание затруднено. Кроме того, при отравлении морфином осуществляется промывание желудка раствором перманганата калия, что на первый взгляд кажется бессмысленным, т.к. препарат вводится парэнтерально. Тем не менее, морфину присуща важная особенность фармакокинетики - после инъекционного введения он инкретируется из крови в просвет желудка, а затем вновь всасывается в кровь. Поэтому цель данного мероприятия - «уловить» и нейтрализовать находящуюся в желудке часть морфина.

Таким образом, наркотические анальгетики являются важнейшей группой обезболивающих средств, широко применяемой в медицинской практике. Необходимо понимать, что эти препараты в связи с их высокой токсичностью применяются для купирования только сильной и очень сильной боли (рис. 7). .

<< | >>
Источник: В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов, А.Ю. Жариков, О.С.. Лекции по фармакологии для высшего медицинского и фармацевтического образования [Текст] / - Барнаул : изд-во Спектр2014. 2014

Еще по теме НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ:

  1. 28.Опиоидные (наркотические) анальгетики
  2. Лекция № 8. НАРКОТИЧЕСКИЕ И НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
  3. НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
  4. АНТИДОТЫ НЕКОТОРЫХ НАРКОТИЧЕСКИХ,НЕНАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛИТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ И БЕНЗОДИАЗЕПИНО
  5. ЭКВИВАЛЕНТЫ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛГЕТИКОВ С ПРИБЛИЗИТЕЛЬНО РАВНОЙ (ЭКВИАНАЛГЕТИЧЕСКОЙ) АКТИВНОСТЬЮ
  6. БОЛЕВАЯ ШКАЛА
  7. Санкции программы контроля за лекарствами
  8. Замедленный выход из наркоза
  9. Список лекарственных препаратов, наиболее часто применяемых для лечения в спортивной практике и содержащих запрещенные средства
  10. Терпинкод
  11. Терпинкод