Рис. 3. Принципы прохождения веществ через капилляры двух типов (по Олендорфу и Рапопотру)

3. Биотрансформация лекарственных средств - это комплекс физико-химических и биохимических превращений, в процессе которых образуются водорастворимые метаболиты. Биологический смысл этих процессов заключается в повышении гидрофильности лекарственных средств и, как следствие, ускорении их выведения из организма. Итогом биотрансформации может стать 1) инактивация лекарственного средства, 2) образование токсичных метаболитов и 3) метаболитов с иной фармакологической активностью.

Появление лечебных свойств у неактивного соединения в процессе биотрансформации лежит в основе создания пролекарств. Пролекарство — это неактивное в исходном виде лекарственное средство, приобретающее фармакологическую активность в процессе биотрансформации. В качестве примера рассмотрим современный противовирусный препарат фамцикловир. В исходном виде фамци- кловир не обладает противовирусной активностью, но после всасывания в кишечнике в печени из него образуется активное соединение

- 16- пенцикповир, которое оказывает противогерпетическое действие. Синтез пролекарств повышает биодоступность лекарственного средства и/или улучшает его переносимость. Ясно, что при местном применении пролекарства неактивны, так как нет условий для образования из них активных метаболитов.

Выделяют два основных вида превращения лекарственных препаратов: метаболическую трансформацию и конъюгацию (рис. 4).

Рис. 4. Пути биотрансформации лекарственных средств в организме


Метаболическая трансформация - это превращение лекарственного средства за счет окисления, восстановления и гидролиза. Метаболическая трансформация может быть единственным путем превращения лекарственных средств либо она предшествует реакциям конъюгации. Конъюгация - это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений. Таким образом, вклад метаболической трансформации и реакций конъюгации в биотрансформацию лекарств различен, что позволяет разделить метаболизм лекарственных средств на две фазы. В неизмененном виде выделяются высокогидрофильные ионизированные соединения. Из липофильных веществ исключение составляют средства для ингаляционного наркоза. Выделяются эти вещества легкими, в основном в неизмененном виде. Благодаря высокой липо- фильности средства для ингаляционного наркоза путем пассивной диффузии легко преодолевают аэрогематический барьер, проникая из общего кровотока в просвет альвеол, откуда затем удаляются с выдыхаемым воздухом. Скорость элиминации липофильных средств Для ингаляционного наркоза зависит от объема и частоты дыхания,

поверхности и проницаемости альвеол, растворимости в крови и скорости кровотока в малом круге кровообращения.

В биотрансформации лекарственных средств принимают участие различные тканевые ферменты. Однако важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени. Среди последних наибольшее значение имеет железосодержащий ферментный комплекс под общим названием цитохром P-450 (CYP), обладающий широкой субстратной специфичностью. Один такой комплекс может преобразовывать лекарственные средства с совершенно разной химической структурой. Семейство цитохромов включает большую группу изоэнзимов CYP, катализирующих преимущественно реакции I фазы (микросомальное окисление).

Лекарственные средства, преобразуемые под действием цитохрома Р-450, называются субстратами. По характеру взаимодействия с цитохромами субстраты подразделяют на индукторы и ингибиторы. Ингибиторы - это лекарственные средства, угнетающие активность CYP и, следовательно, процессы микросомального окисления.

Как правило, ингибиторы обладают чрезвычайно высоким сродством к цитохрому Р-450 и взаимодействуют с этим энзимом вместо субстрата. Метаболизм последнего замедляется, а действие его пролонгируется. Ингибиторами микросомального окисления являются левомицетин, бутадиен и некоторые другие лекарственные средства. Применение левомицетина, например, с антиаритмическим средством дифенином (является субстратом цитохрома) может замедлить метаболизм последнего с последующим его накоплением и усилением действия вплоть до токсических эффектов антиаритмика.

Клинически важные последствия могут возникнуть и в результате применения индукторов микросомального окисления, которые увеличивают синтез и/или активность CYP-изоферменотов (фенобарбитал, этиловый спирт, рифампицин и др.). Под действием индукторов цитохрома Р-450 увеличивается скорость метаболизма других лекарственных средств, что может существенно снизить терапевтический эффект последних. Это явление лежит в основе толерантности ко многим лекарственным средствам.

4. Пути выведения лекарственных средств из организма.

Элиминация (удаление) веществ из организма осуществляется почками (до 90%), пищеварительным трактом и легкими. Определенный вклад в удаление лекарственных средств из организма вносят железы: потовые, слюнные, слезные, молочные и др. Скорость выведе-


ния чужеродных соединений почками зависит от соотношения в них процессов фильтрации, секреции и реабсорбции (рис. 5).

Рис. 5. Пути выведения веществ почками

Благодаря строению сосудистой стенки гломерулярных капилляров, растворенные в плазме крови низкомолекулярные соединения (не связанные с белками), беспрепятственно фильтруются в почечных клубочках (на рис. 5 - 1). Наряду с гломерулярной фильтрацией лекарственные средства из крови могут попадать в просвет почечных канальцев, минуя почечный клубочек, путем активной секреции из просвета капилляра непосредственно в каналец (рис. 5 - 3). Секреция веществ в проксимальных канальцах происходит с помощью активного транспорта и требует затрат энергии. Такие транспотрные системы имеют ограниченную мощность. Одновременное присутствие нескольких субстратов может привести к конкуренции в пределах этих транспортных систем в “борьбе” за связывание с переносчиком. Путем активной секреции выделяются органические кислоты и основания (пенициллины, салицилаты, сульфаниламиды и др.). Некоторые липофильные соединения могут проникать из крови в просвет канальцев (проксимальных и дистальных) путем простой диффузии через их стенки.

В наибольшей степени выведение веществ почками зависит от процесса их реабсорбции (обратное всасывание) (на рис. 5-2). Лекарственные средства реабсорбируются главным образом путем простой диффузии (в основном липофильные неполярные соединения). Полярные соединения плохо реабсорбируются из почечных канальцев. В связи с этим выведение слабых кислот и оснований во многом зависит от pH мочи. Например, кислые соединения (фенобарбитал, кислота ацетилсалициловая и др.) при щелочной реакции мочи ионизированы и практически не реабсорбируются из почечных канальцев.

Заметим, что при участии фильтрации, секреции и реабсорбции почками выводятся гидрофильные соединения. Основной путь выведения липофильных соединений - секреция с желчью в кишечник (рис. 6).


<< | >>
Источник: В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов, А.Ю. Жариков, О.С.. Лекции по фармакологии для высшего медицинского и фармацевтического образования [Текст] / - Барнаул : изд-во Спектр2014. 2014

Еще по теме Рис. 3. Принципы прохождения веществ через капилляры двух типов (по Олендорфу и Рапопотру):

  1. Клинические симптомы и условия возникновения двух типов перетренированност
  2. Рис. 7. Кишечно-печеночная циркуляция веществ.
  3. Рис. б. Схема выведения гидрофильных и липофильных веществ из организма
  4. 1. Введение: принципы действия лекарственных веществ
  5. РЕФЕРАТ. Затруднение прохождения пищи по пищеводу0000, 0000
  6. ПОСЛЕДСТВИЯ ПРОНИКНОВЕНИЯ ИНОРОДНОГО ТЕЛА ЧЕРЕЗ ЕСТЕСТВЕННЫЕ ОТВЕРСТИЯ (T15-T19)
  7. Капилляры
  8. СВОДНЫЕ ДАННЫЕ ПРОХОЖДЕНИЯ УМО
  9. Затруднение прохождения пищи по пищеводу.
  10. ПЛОЩАДЬ ПОВЕРХНОСТИ ФУНКЦИОНИРУЮЩИХ КАПИЛЛЯРОВ
  11. Утолщение стенок капилляров
  12. БОЛЕЗНИ АРТЕРИЙ, АРТЕРИОЛ И КАПИЛЛЯРОВ (I70-I79)
  13. Характеристика типов аллергических реакций
  14. ИСПЫТАНИЕ НА ГИСТАМИНОПОДОБНЫЕ ВЕЩЕСТВА (ВАЗОДЕПРЕССИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА)
  15. Типовые приемы использования антигомотоксических препаратов
  16. Глава 1ШОК КАК ТИПОВАЯ РЕАКЦИЯ ОРГАНИЗМА НА АГРЕССИЮ. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЯ
  17. Сравнение двух групп: критерий Стьюдента
  18. Ученые о концепции А.С.Залманова. Залманов и капилляры (фрагмент статьи проф. М.Манчини)