загрузка...

Рис. 3. Принципы прохождения веществ через капилляры двух типов (по Олендорфу и Рапопотру)

3. Биотрансформация лекарственных средств - это комплекс физико-химических и биохимических превращений, в процессе которых образуются водорастворимые метаболиты. Биологический смысл этих процессов заключается в повышении гидрофильности лекарственных средств и, как следствие, ускорении их выведения из организма. Итогом биотрансформации может стать 1) инактивация лекарственного средства, 2) образование токсичных метаболитов и 3) метаболитов с иной фармакологической активностью.

Появление лечебных свойств у неактивного соединения в процессе биотрансформации лежит в основе создания пролекарств. Пролекарство — это неактивное в исходном виде лекарственное средство, приобретающее фармакологическую активность в процессе биотрансформации. В качестве примера рассмотрим современный противовирусный препарат фамцикловир. В исходном виде фамци- кловир не обладает противовирусной активностью, но после всасывания в кишечнике в печени из него образуется активное соединение

- 16- пенцикповир, которое оказывает противогерпетическое действие. Синтез пролекарств повышает биодоступность лекарственного средства и/или улучшает его переносимость. Ясно, что при местном применении пролекарства неактивны, так как нет условий для образования из них активных метаболитов.

Выделяют два основных вида превращения лекарственных препаратов: метаболическую трансформацию и конъюгацию (рис. 4).

Рис. 4. Пути биотрансформации лекарственных средств в организме


Метаболическая трансформация - это превращение лекарственного средства за счет окисления, восстановления и гидролиза. Метаболическая трансформация может быть единственным путем превращения лекарственных средств либо она предшествует реакциям конъюгации. Конъюгация - это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений. Таким образом, вклад метаболической трансформации и реакций конъюгации в биотрансформацию лекарств различен, что позволяет разделить метаболизм лекарственных средств на две фазы. В неизмененном виде выделяются высокогидрофильные ионизированные соединения. Из липофильных веществ исключение составляют средства для ингаляционного наркоза. Выделяются эти вещества легкими, в основном в неизмененном виде. Благодаря высокой липо- фильности средства для ингаляционного наркоза путем пассивной диффузии легко преодолевают аэрогематический барьер, проникая из общего кровотока в просвет альвеол, откуда затем удаляются с выдыхаемым воздухом. Скорость элиминации липофильных средств Для ингаляционного наркоза зависит от объема и частоты дыхания,

поверхности и проницаемости альвеол, растворимости в крови и скорости кровотока в малом круге кровообращения.

В биотрансформации лекарственных средств принимают участие различные тканевые ферменты. Однако важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени. Среди последних наибольшее значение имеет железосодержащий ферментный комплекс под общим названием цитохром P-450 (CYP), обладающий широкой субстратной специфичностью. Один такой комплекс может преобразовывать лекарственные средства с совершенно разной химической структурой. Семейство цитохромов включает большую группу изоэнзимов CYP, катализирующих преимущественно реакции I фазы (микросомальное окисление).

Лекарственные средства, преобразуемые под действием цитохрома Р-450, называются субстратами. По характеру взаимодействия с цитохромами субстраты подразделяют на индукторы и ингибиторы. Ингибиторы - это лекарственные средства, угнетающие активность CYP и, следовательно, процессы микросомального окисления.

Как правило, ингибиторы обладают чрезвычайно высоким сродством к цитохрому Р-450 и взаимодействуют с этим энзимом вместо субстрата. Метаболизм последнего замедляется, а действие его пролонгируется. Ингибиторами микросомального окисления являются левомицетин, бутадиен и некоторые другие лекарственные средства. Применение левомицетина, например, с антиаритмическим средством дифенином (является субстратом цитохрома) может замедлить метаболизм последнего с последующим его накоплением и усилением действия вплоть до токсических эффектов антиаритмика.

Клинически важные последствия могут возникнуть и в результате применения индукторов микросомального окисления, которые увеличивают синтез и/или активность CYP-изоферменотов (фенобарбитал, этиловый спирт, рифампицин и др.). Под действием индукторов цитохрома Р-450 увеличивается скорость метаболизма других лекарственных средств, что может существенно снизить терапевтический эффект последних. Это явление лежит в основе толерантности ко многим лекарственным средствам.

4. Пути выведения лекарственных средств из организма.

Элиминация (удаление) веществ из организма осуществляется почками (до 90%), пищеварительным трактом и легкими. Определенный вклад в удаление лекарственных средств из организма вносят железы: потовые, слюнные, слезные, молочные и др. Скорость выведе-


ния чужеродных соединений почками зависит от соотношения в них процессов фильтрации, секреции и реабсорбции (рис. 5).

Рис. 5. Пути выведения веществ почками

Благодаря строению сосудистой стенки гломерулярных капилляров, растворенные в плазме крови низкомолекулярные соединения (не связанные с белками), беспрепятственно фильтруются в почечных клубочках (на рис. 5 - 1). Наряду с гломерулярной фильтрацией лекарственные средства из крови могут попадать в просвет почечных канальцев, минуя почечный клубочек, путем активной секреции из просвета капилляра непосредственно в каналец (рис. 5 - 3). Секреция веществ в проксимальных канальцах происходит с помощью активного транспорта и требует затрат энергии. Такие транспотрные системы имеют ограниченную мощность. Одновременное присутствие нескольких субстратов может привести к конкуренции в пределах этих транспортных систем в “борьбе” за связывание с переносчиком. Путем активной секреции выделяются органические кислоты и основания (пенициллины, салицилаты, сульфаниламиды и др.). Некоторые липофильные соединения могут проникать из крови в просвет канальцев (проксимальных и дистальных) путем простой диффузии через их стенки.

В наибольшей степени выведение веществ почками зависит от процесса их реабсорбции (обратное всасывание) (на рис. 5-2). Лекарственные средства реабсорбируются главным образом путем простой диффузии (в основном липофильные неполярные соединения). Полярные соединения плохо реабсорбируются из почечных канальцев. В связи с этим выведение слабых кислот и оснований во многом зависит от pH мочи. Например, кислые соединения (фенобарбитал, кислота ацетилсалициловая и др.) при щелочной реакции мочи ионизированы и практически не реабсорбируются из почечных канальцев.

Заметим, что при участии фильтрации, секреции и реабсорбции почками выводятся гидрофильные соединения. Основной путь выведения липофильных соединений - секреция с желчью в кишечник (рис. 6).


<< | >>
Источник: В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов, А.Ю. Жариков, О.С.. Лекции по фармакологии для высшего медицинского и фармацевтического образования [Текст] / - Барнаул : изд-во Спектр2014. 2014

Еще по теме Рис. 3. Принципы прохождения веществ через капилляры двух типов (по Олендорфу и Рапопотру):

  1. Клинические симптомы и условия возникновения двух типов перетренированност
  2. Рис. 7. Кишечно-печеночная циркуляция веществ.
  3. Рис. б. Схема выведения гидрофильных и липофильных веществ из организма
  4. 1. Введение: принципы действия лекарственных веществ
  5. РЕФЕРАТ. Затруднение прохождения пищи по пищеводу0000, 0000
  6. ПОСЛЕДСТВИЯ ПРОНИКНОВЕНИЯ ИНОРОДНОГО ТЕЛА ЧЕРЕЗ ЕСТЕСТВЕННЫЕ ОТВЕРСТИЯ (T15-T19)
  7. Капилляры
  8. СВОДНЫЕ ДАННЫЕ ПРОХОЖДЕНИЯ УМО
  9. Затруднение прохождения пищи по пищеводу.
  10. ПЛОЩАДЬ ПОВЕРХНОСТИ ФУНКЦИОНИРУЮЩИХ КАПИЛЛЯРОВ
  11. Утолщение стенок капилляров
  12. БОЛЕЗНИ АРТЕРИЙ, АРТЕРИОЛ И КАПИЛЛЯРОВ (I70-I79)
  13. Характеристика типов аллергических реакций
  14. Сравнение двух групп: критерий Стьюдента
  15. ИСПЫТАНИЕ НА ГИСТАМИНОПОДОБНЫЕ ВЕЩЕСТВА (ВАЗОДЕПРЕССИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА)
  16. СРАВНЕНИЕ ДВУХ КРИВЫХ ВЫЖИВАЕМОСТИ
  17. Глава 4 Сравнение двух групп: критерий Стьюдента
  18. Типовые приемы использования антигомотоксических препаратов