загрузка...

СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Первыми химиотерапевтическими антибактериальными средствами широкого спектра действия были сульфаниламиды. Внедренные в практику еще в 30-х годах XX века, эта группа противоми кровных средств доказала свою высокую эффективность, и хотя в 70-80-х годах интерес к сульфаниламидам несколько ослабел, сегодня они вновь приобретают должную значимость.

Химически данная група препаратов является производными сульфаниламида (амида сульфаниловой кислоты, рис. 1).

Создание наиболее эффективных, продолжительно действующих и менее токсичных сульфаниламидов основано на замещении атома водорода в амидной группе (-N'H2). Наличие свободной аминогруппы (-N^Hj) в пара-положении обязательно для противомикробного действия. В связи с этим к замещению атомов водорода у N4 прибегают крайне редко. Это допускается только в том случае, если в организме радикал отщепляется и аминогруппа высвобождается (см. далее фталилсульфатиазол).

Ключевой особенностью сульфаниламидов является их химическое сходство с пара-аминобензойной кислотой (ПАБК, рис. 1), кото- 437-


рая, как известно, необходима прокариотам для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований - структурных компонентов нуклеиновых кислот (ДНК и РНК). У прокариотов ПАБК включается в структуру дигидрофолиевой кислоты (ДГФК, рис. 2), которую синтезируют многие микроорганизмы. Значительное химическое сходство парааминобензойной кислоты и сульфаниламидов позволяет последним конкурировать с ПАБК за связывание с субстратом, нарушая метаболизм микроорганизмов.

а) сульфаниламид 6) пара-аминобензойная кислота (стрептоцид) (ПАБК)


SO, соон

'NH,

Таким образом, в основе механизма действия сульфаниламидов лежит принцип конкурентного антагонизма, который можно представить следующим образом: вследствие структурного сходства сульфаниламиды захватываются микробной клеткой вместо ПАБК -» нарушают утилизацию ПАБК и конкурентно блокируют фермент дигидроптероатсинтетазу -» нарушение синтеза ДГФК -» уменьшение образования тетрагидрофолиевой кислоты (ТГФК) -> нарушение нормального синтеза пуринов и пиримидинов -> угнетение синтеза нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) -> подавление роста и размножения микроорганизмов (бактериостатический эффект, рис. 2).

Сульфаниламиды обладают высокой избирательностью противомикробного действия. Это объясняется тем, что клетки эукариотов не содержат дигидроптероатсинтетазу (субстрат для действия сульфаниламидов) и утилизируют уже готовую фолиевую кислоту. Последняя поступает в организм человека с пищей в виде витамина или синтезируется нормальной микрофлорой кишечника.

Дигидроптеридин

Пара-аминобензойная кислота (ПА Б К)

align=left hspace=44>т-

Сульфаниламиды

Дигидроптероевая

кислота



Дигидрофолиевая кислота (ДГФК)

Дигидрофолатредуктаза + »|

Тетрагидрофол исвая

кислота

Синтез^пуринов

X \

ДНК РНК

Рис. 2. Схема синтеза пуриновых оснований в бактериальной клетке

Спектр антимикробного действия сульфаниламидов довольно широк и включает следующих возбудителей инфекционных заболеваний:

а) бактерии:

- патогенные кокки (грамположительные и грамотрицательные);

- кишечная палочка;

- возбудители дизентерии (шигеллы);

- холерный вибрион;

- возбудители газовой гангрены (клостридии);

- возбудитель сибирской язвы;

- возбудитель дифтерии;

- возбудитель катаральной пневмонии.

б) хламидии:

- возбудители трахомы;

- возбудитель орнитоза;

- возбудитель пахового лимфогранулематоза.

в) актиномицеты (грибы).

г) простейшие:

- токсоплазмы;

- плазмодии малярии.

Большой практический интерес представляют сульфаниламиды для резорбтивного действия. Несмотря на многочисленность этой группы препаратов, основное отличие сульфаниламидов для резорбтивного действия заключается в особенностях их фармакокинетики, что нашло отражение в их классификации:

Сульфаниламиды короткого действия (назначают 4-6 раз в сутки, 1|/2 48 ч):

- сульфаметоксипиразин (сульфален);

- сульфадоксин.

Длительность действия сульфаниламидов определяется их способностью связываться с белками плазмы, скоростью метаболизма и выведения.

Особое внимание следует уделить метаболизму сульфаниламидов, так как этот аспект фармакокинентики не только влияет на продолжительность действия рассматриваемых противомикробных средств, но и определяет развитие ряда клинически значимых эффектов.

Прежде всего, выделим черты метаболизма, присущие всем сульфаниламидным препаратам: биотрансформация сульфаниламидов

- 440 - происходит в печени и заключается в присоединении низкомолекулярных эндогенных соединений к аминогруппе в четвергом пара-положении (-N4H2). Образующиеся при этом соединения лишены антибактериальной активности, так как утрачивается химическое сходство с парааминобензойной кислотой.

Отличительной особенностью сульфаниламидов короткого действия и средней продолжительности действия является присоединение молекулы уксусной кислоты по N4 - ацетилирование сульфаниламидов. Образующиеся ацетилированные производные сульфаниламидов (ацетаты) являются слабыми кислотами и хорошо растворяются в плазме крови (так как благодаря слабощелочному pH крови находятся в ионизированном состоянии). Однако, попадая в первичную мочу, где среда кислая, ацетилированные производные сульфаниламидов становятся неионизированными, плохо растворимыми в воде и образуют кристаллы (кристаллурия), выпадающие в осадок. Вероятность выпадения кристаллов в ночках можно уменьшить путем введения больших объемов жидкостей, особенно щелочных (так как кислая среда благоприятствует выпадению в осадок сульфаниламидов и их ацетилированных производных).

Степень ацетилирования разных препаратов неодинакова. Так, супъфакарбамид, быстро выделяясь почками, ацетилируегся в меньшей степени, создавая высокую антимикробную концентрацию в моче, при этом отрицательного влияния на функцию почек практически не оказывает, что и определяет его показания к применению - инфекции мочевыводящих путей (пиелит, пиелонефрит, гидронефроз, цистит).

Сульфаниламиды длительного и сверхдлительного действия конъюгируют с глюкуроновой кислотой, т.е. подвергаются реакции глюкуронидации. Этот путь биотрансформации сульфаниламидов не затрагивает аминогруппу в червертом пара-положении (-№Н,), которая остается свободной. В результате глюкурониды сульфаниламидов сохраняют свою антибактериальную активность и эффективны в терапии инфекционных заболеваний мочевыводящих путей. Важно, что образующиеся глюкурониды хорошо растворимы и не выпадают в осадок в моче. Поэтому для сульфаниламидов длительного и сверхдлительного действия кристаллурия нетипична. Вместе с тем, в процессе биотрансформации эти группы препаратов истощают запасы глюкуроновой кислоты, необходимой для метаболизма как экзогенных, так эндогенных соединений. В частности, глюкуроновая кислота - необходимый компонент метаболизма билирубина, а ее не-

-441 - достаток может стать причиной желтухи. Поэтому сульфаниламиды длительного и сверхдлителыюго действия противопоказаны детям и лицам с заболеваниями печени.

Различная продолжительность действия сульфаниламидных препаратов диктует и особенности режима их дозирования. Терапию сульфаниламидами проводят, начиная с ударной дозы, а затем, при достижении необходимой концентрации препарата, переходят на поддерживающую, при условии соблюдения определенных интервалов между приемами препарата.

1. Схема применения препаратов короткого действия

В первый прием назначают ударную дозу препарата, которая в зависимости от тяжести заболевания составляет 2,0-4,0. В последующие приемы назначают поддерживающую дозу лекарственного средства (1,0) по следующей схеме:

1-2-й день по 6,0 препарата в сутки (каждые 4 часа по 1,0); 3-4-й день по 4,0 препарата в сутки (каждые 6 часов по 1,0); 5-6-й день по 3,0 препарата в сутки (каждые 8 часов по 1,0). Курсовая доза сульфаниламидов короткого действия составляет 25,0-30,0. При тяжелом течении заболевания через 5-6 дней после первого курса лечения проводят повторный пятидневный цикл. Лишь при такой схеме сульфаниламидные препараты проявляют достаточно высокую противомикробную эффективность.

2. Схема применения препаратов средней продолжительности действия

Ударная доза сульфаниламидов средней продолжительности действия составляет 2,0-4,0, а поддерживающая доза - 1,0 препарата. Сульфаниламиды средней продолжительности действия назначают первые два дня по 1,0 каждые 4 часа, а в дальнейшем - по 1,0 каждые 6-8 часов. Лечение проводят до нормализации температуры тела и в последующие 3 суток.

3. Схема применения препаратов длительного действия

В первый прием назначают 1,0-2,0 лекарственного средства (ударная доза), а затем - по 0,5-1,0 препарата 1 раз в сутки (поддерживающая доза) в течение 7-14 дней.

4. Схема применения препаратов сверхдлительного действия Ударная доза сульфаниламидов сверхдлительного действия составляет 1,0, а поддерживающая доза - 0,2 препарата. При острых инфекционных заболеваниях эти лекарственные средства назначают 1 раз в сутки, а при хронических, длитель-

но текущих инфекциях и для длительной профилактики (при ревматоидных заболеваниях, хроническом бронхите и др.) - I раз в 7-10 дней.

Назначение высоких доз сульфаниламидных препаратов - залог успеха противомикробной терапии, так как только в этих условиях создаются максимально высокие концентрации лекарственного средства вокруг бактериальной клетки, что лишает ее возможности захватывать пара-аминобензойную кислоту.

При использовании препаратов длительного действия в организме создаются стабильные концентрации вещества. Это является их несомненным преимуществом при антибактериальной терапии. Однако если возникают побочные явления, продолжительный эффект играет отрицательную роль, так как при вынужденной отмене препарата должно пройти несколько дней, прежде чем закончится его действие. Эти препараты наиболее целесообразно использовать при хронических инфекциях и для профилактики инфекций (например, в послеоперационном периоде).

Следует также учитывать, что концентрация препаратов продолжительного действия в спинномозговой жидкости невелика (5-10% от концентрации в плазме крови). Этим они отличаются от сульфаниламидов непродолжительного действия, которые накапливаются в ликворе в довольно больших количествах (50-80% от концентрации в плазме). Последние преимущественно назначают при острых инфекционных заболеваниях.

Сульфаниламиды резорбтивного действия применяются при менингите, заболеваниях органов дыхания, инфекциях мочевыводящих путей (пиелонефрит, пиелит, цистит, гидронефроз), инфекциях желчевыводящих путей.

К сульфаниламидам, действующим в просвете кишечника, относятся:

- фталилсульфатиазол (фталазол); назначают 4-6 раз в сутки;

- сульфагуанидин (сульгин); 4-6 раз в сутки;

- фтазин; первоначально - 2,0, а затем по 1,0.

Отличительной особенностью этих препаратов является их плохая всасываемость из желудочно-кишечного тракта, поэтому в просвете кишечника создаются высокие концентрации веществ. Прямыми показаниями к назначению сульфаниламидов, действующих в просвете кишечника, являются дизентерия, энтероколит, дуоденит, колит, а также профилактика кишечной инфекции в послеоперационном периоде. Учитывая, что микроорганизмы при этих заболеваниях

-443- локализуются не только в просвете, но и в стенке кишечника, их целесообразно сочетать с хорошо всасывающимися сульфаниламидами. Часто сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника, комбинируют с антибиотиками.

Особого внимания среди препаратов данной подгруппы сульфаниламидов заслуживает фталилсульфатиазол, у которого аминогруппа в четвертом пара-положении (-№Н2) соединена с остатком фталевой кислоты. Учитывая вышесказанное, ясно, что в исходном виде фталилсульфатиазол не обладает фармакологической активностью, а противомикробное действие препарата развивается после отщепления в кишечнике фталевой кислоты от № и высвобождения активной аминогруппы. Фталилсульфатиазол (фталазол) - это яркий пример пролекарства (см. тему «Общая фармакология»).

Применение сульфаниламидов, действующих в просвете кишечника, желательно сочетать с витаминами группы В. Это целесообразно в связи с подавлением роста и размножения кишечной палочки, участвующей в синтезе этих витаминов.

Сульфаниламиды местного действия включают:

- сульфацетамид (сульфацил-натрий, альбуцид);

- сульфадиазин серебра (сульфаргин);

- сульфатиазол серебра (аргосульфан)

Местно сульфаниламиды назначают в виде растворов и мазей для лечения и профилактики конъюнктивита, блефарита, гонорейного поражения глаз, язв роговицы, ожоговой и раневой инфекции глаз. Важно, что для достижения терапевтического эффекта местно сульфаниламиды используют в очень высоких концентрациях. Например, терапевтическая концентрация сульфацетамида составляет 30%. Как и в случае с сульфаниламидами для резорбтивного действия, высокие концентрации препарата в очаге инфекции при местном его применении позволяют сульфаниламиду «победить» парааминобензойную кислоту в конкурентной «борьбе» за связывание с субстратом.

Необходимо учитывать, что «конкурентноспособность» сульфаниламидов резко падает в присутствии гноя, раневого отделяемого, некротических масс, так как там содержится большое количество парааминобензойной кислоты. Поэтому сульфаниламиды следует применять только после первичной хирургической обработки раны и в условиях “чистой” раны.

Следует также отметить, что совместное применение сульфаниламидов с другими лекарственными средствами, являющимися производными пара-аминобензойной кислоты (например, бензокаи-


ном), также резко снижает их противомикробную активность, и по этой причине такие комбинации препаратов бессмысленны [фармакологическая несовместимость).

Увеличить антимикробную активность сульфаниламидов для местного применения можно, включив в молекулу лекарственного средства атом серебра. Хорошо известно, что соли серебра обладают собственным противомикробным действием, механизм которого выглядит следующим образом: диссоциация серебряной соли э высвобождение ионов серебра -» взаимодействие ионов серебра с SH- группами (сульфгидрильными или тиоловыми группами) стуктур- ных белков и белков-ферментов микроорганизмов -> образование дисульфидных мостиков (S-S) между аминокислотами -» нарушение структуры и функции белков (коагуляция белков) -> гибель бактерий.

В результате непрямого потенцированного синергизма между сульфаниламидом и ионом серебра эффект таких препаратов как сульфадиазин серебра и сульфатиазол серебра становится бактерицидным. Следует отметить, что, коагулируя белки воспалительного экссудата, соли серебра оказывают противовоспалительное действие, что характерно для рассматриваемых сульфаниламидных препаратов.

Сульфаниламиды, комбинированные с салициловой кислотой:

- салазосульфапиридин (сульфасалазин);

- салазопиридазин (салазодин);

- салазодиметоксин.

Указанные препараты сочетают в своей структуре фрагменты сульфаниламида и салициловой кислоты. В толстом кишечнике под влиянием микрофлоры происходит гидролиз этих соединений и из них высвобождаются месалазин (5-аминосалициловая кислота) и сульфаниламидный компонент. Такие сульфаниламиды обладают антибактериальным и противовоспалительным эффектами (который основан на ингибировании синтеза простагландинов). Их применяют при неспецифическом язвенном колите, болезни Крона (гранулематозном колите).

Известными сульфаниламидами, комбинированными с триме- топримом, являются:

- ко-тримоксазол (бактрим, бисептоп):

- лидаприм;

- сульфатон;

- гросептол;

- потесептил.

Сочетание сульфаниламидов с трішетопримом представляет особый интерес, так как последний, блокируя дигидрофолатредуктазу, подавляет переход дигидрофолиевой в тетрагидрофолиевую кислої у (рис. 2). Таким образом, химиотерапевтическое действие комбинации сульфаниламидов с триметопримом реализуется на двух разных этапах биосинтеза прекурсоров нуклеиновых кислот, что существенно повышает противомикробную активность таких препаратов. Наблюдаемый в данном случае вид взаимодействия лекарственных средств представляет собой непрямой потенцированный синергизм. Эффект становится бактерицидным - то есть развивающиеся изменения со стороны клеточных мембран, внутриклеточных органелл и обмена веществ микроорганизмов несовместимы с жизнью и приводят к их гибели.

Важно, что сродство триметоприма к бактериальной дигидрофо латредуктазе в 50 000 раз выше, чем к дигидрофолатредуктазе клеток млекопитающих. Это является основой избирательного действия триметоприма. Однако эта избирательность может утрачиваться (например, вследствие приема высоких доз таких препаратов), что приводит к угнетению клеток красного ростка костного мозга и у макроорганизма. В целом из всех рассмотренных групп сульфаниламидов данная группа наиболее токсична, так как влияет на процессы, протекающие и в организме человека. По этой причине эти препараты противопоказаны детям до двух лет.

За последние годы использование сульфаниламидов в клинической практике снизилось, поскольку по активности они значительно уступают другим антимикробным средствам и обладают сравнительно высокой токсичностью. Их назначают главным образом при непереносимости антибиотиков или развитии толерантности к ним. По этой причине нередко сульфаниламиды комбинируют с некоторыми антибиотиками. Кроме того, в связи с многолетним, часто бесконтрольным и неоправданным применением сульфаниламидов боль шинство микроорганизмов выработало к ним резистентность. Развитие толерантности может быть связано с повышением интенсивности синтеза микроорганизмами дигидрофолиевой кислоты. Следует учитывать, что в этом случае развивается перекрестная устойчивость.

<< | >>
Источник: В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов, А.Ю. Жариков, О.С.. Лекции по фармакологии для высшего медицинского и фармацевтического образования [Текст] / - Барнаул : изд-во Спектр2014. 2014

Еще по теме СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ:

  1. Лекция № 24. СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА: СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИНА, ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛОНА, ФТОРХИНОЛОНЫ, ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА, ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОКСАЛИНА, ОКСАЗОЛИДИНОНЫ
  2. Выбор психотропного препарата Факторы, связанные с лекарством. Информация о препарате
  3. А05В. ПРЕПАРАТИ, ЯКІ ВЖИВАЮТЬСЯ ПРИ ЗАХВОРЮВАННЯХ ПЕЧІНКИ,ЛІПОТРОПНІ РЕЧОВИНИ. А05ВА. Гепатотропні препарати
  4. Глава 1.6. Ноотропные препараты и стимуляторы. Принципы лечения ноотропными препаратами. Правила назначения стимуляторов. Ноотропные препараты
  5. РАЗДЕЛ IV. ОСОБЕННОСТИ ТЕХНОЛОГИИ НЕКОТОРЫХ ПРЕПАРАТОВ. Глава 23. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ АПТЕЧНОГО ИЗГОТОВЛЕНИЯДЛЯ НОВОРОЖДЕНН ЫХ И ДЕТЕЙ В ВОЗРАСТЕ ДО 1 ГОДА
  6. Свойства препаратов и меры предосторожности при назначении антидепрессантов имипраминовой группы (би-, три- и четырехциклические препараты)
  7. Депо-препараты (препараты пролонгированного действия)
  8. Глава 4ГОСУДАРСТВЕННАЯ РЕГЛАМЕНТАЦИЯ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И КОНТРОЛЯ ИХ КАЧЕСТВА. Нормативные документы. Регламентации права на фармацевтическую деятельность и составов препаратов
  9. С09С. ПРОСТІ ПРЕПАРАТИ АНТАГОНІСТІВ АНГІОТЕНЗИНУII С09СА. Препарати антагоністів ангіотензину II
  10. С01В. АНТИАРИТМІЧНІ ПРЕПАРАТИ ІІ ІІІ КЛАСУ. С01ВА - С01ВС. Антиаритмічні препарати І класу
  11. A09. ЗАСОБИ ЗАМІСНОЇ ТЕРАПІЇ, ЩО ВЖИВАЮТЬСЯ ПРИ РОЗЛАДАХ ТРАВЛЕННЯ, ВКЛЮЧАЮЧИ ФЕРМЕНТНІ ПРЕПАРАТИ. А09А. ЗАСОБИ ЗАМІСНОЇ ТЕРАПІЇ, ЩО ВЖИВАЮТЬСЯ ПРИ ПОРУШЕННЯХ ТРАВЛЕННЯ, ВКЛЮЧАЮЧИ ФЕРМЕНТИ. А09АА. Препарати ферментів