1.11. Належна клінічна практика (GCP) - міжнародні правила та стандарти проведення клінічних випробувань ЛП

Провідні фармацевтичні компанії витрачають на створення і впровадження у клініку нового ЛЗ 6-15 років і витрачають на це від 150 до 250 млн доларів. Тому створенню препарата передує велика програма досліджень про його доцільність, оцінка його актуальності лікарями, епідеміологами, фармакологами, прораховується його рентабельність та можливості насичення фармацевтичним ринком.

Якщо всі питання вирішені, приступають до фармакологічних і фармацевтичних досліджень (1-3 роки) – визначають активність сполуки, встановлюють LD50. Наступне доклінічне дослідження (2-5 років) встановлює специфічну клінічну дію, її механізм, фармакокінетику речовини, вивчення на моделях патології, токсичність речовини тощо. На основі звіту про доклінічне випробування (реєстраційного досьє) Державний фармакологічний центр МОЗ України видає дозвіл на його клінічну апробацію.

Згадка про технологію проведення «клінічних досліджень» (КД) містилися вже в працях середньовічного ученого, лікаря і філософа Ібн Сини (Авіценна) (980-1037рр.). Більшість схильна вважати, що початок КД належав XVIII століттю, оскільки в цей час з'являються роботи, що описують порівняльні випробування препаратів. А дослідники G. Rose and P. Armitage (1982) описують навіть випробування, проведене в 1662 р.

Бурхливий розвиток хімії, фізіології й основ фармакології в ХІХ столітті був поштовхом до прогресу в галузі створення нових ЛС. Паралельно з розвитком природничих наук ХІХ ст. ознаменоване створенням математичного апарату теорії вірогідності йстатистики. Використання методів математичної статистики при плануванні й інтерпретації результатів досліджень ЛС, подія в 30-і роки XX століття, з'явилося новим якісним стрибком в галузі проведення КД, які почали здійснювати так, щоб результати були достовірними.

У першій половині XX століття результати клінічних досліджень оцінювали некритично, грунтуючись головним чином на враженнях окремих фахівців. Урядові установи не здійснювали постійного контролю за ефективністю і безпечністю ЛС. За низьку наукову якість даних, що отримуються в таких дослідженнях, мільйони хворих розплачувалися своїм здоров'ям і навіть життям. Про ці трагічні випадки не можна забувати, проводячи вивчення нових ЛЗ. Тому виробництво і вживання ЛС повинні знаходитися під строгим державним контролем. Вивчення ефективності і безпечності нових ЛЗ повинно проходити стандартизовано й неупереджено і грунтуватися на об'єктивних спостереженнях фахівців. При цьому процедура клінічного дослідження повинна носити гуманний характер.

У 1966 р. Генеральна Асамблея ООН схвалила Міжнародну конвенцію з цивільних і політичних прав, що набрала чинності в 1976 р. Стаття 7 свідчить: ніхто не повинен піддаватися тортурам, жорстокості, негуманному або неповноцінному лікуванню і покаранню. Зокрема, ніхто не може піддаватися медичним або науковим експериментам без вільно даної згоди. Іншими словами, суспільство підкреслювало цінність здоров'я і життя людини, визначало принципи проведення всіх досліджень із залученням людини.

При кінці 70-х років Міжнародна рада медичних суспільств (CIOMS) і ВООЗ провели спільну роботу і в 1982 р. випустили «Попередні міжнародні етичні вимоги до біомедичних досліджень за участю людини». Положення цього керівництва визначають, що всі дослідження за участю людини повинні будуватися відповідно до основних етичних принципів: 1) пошана до особи, 2) досягнення користі, 3) справедливості.

Створені і впроваджені «Good Clinical Practice» (GCP) сучасні вимоги до проведення КД ЛС є дуже строгими як відносно дотримання прав людей, що беруть участь в дослідженні, так і відносно довіри до результатів випробувань. При недотриманні правил GCP американських дослідників дискваліфікували q усували від подальшої участі в дослідженнях ліків. «Чорний список» дослідників з вказівкою причин їх усунення від подальшої участі в клінічних дослідженнях до цих пір поповнюється і доступний будь-якій зацікавленій людині для ознайомлення через інтернет.

Услід за американськими колегами у ряді європейських країн (Великобританія, Ірландія, Німеччина, Франція, Іспанія) протягом 1986-1990 рр. були прийняті свої правила проведення КД. Власні правила КД із зісланням на GCP були прийняті також в Австралії і Японії. У той час прийняття правил проведення КД було прогресивним кроком. Регуляторні органи кожної країни почали вимагати дані з ефективності і безпечності для реєстрації препарату і дозволу на його медичне вживання. Вони встановили схожі принципи, але мали розбіжності в підходах.

Відмінності правил реєстрації привели до того, що дослідження повинні були проводитися відповідно до національних вимог кожної країни. Це зумовило ситуацію, коли фармацевтичні компанії повинні були повторювати одні і ті дослідження в багатьох державах. Це, природно, відбивалося на ціні нового ЛС і збільшувало витрати хворих і суспільства в цілому. Крім того, проведення одних і тих же досліджень подовжувало період, який новий препарат проходив з моменту створення до появи його на ринку. Враховуючи, що деякі нові лікарські засоби кардинально міняють тактику лікування того або іншого захворювання, багатьом людям можна було б протягом цього часу зберегти здоров'я і врятувати життя.

Підходи по уніфікації вимог, що пред'являються до доклінічних і клінічних випробувань, почала розробляти ВООЗ. У липні 1990 р. Комісія ЄС видала керівництво «Належна клінічна практика для випробувань лікарських препаратів в Європейському Співтоваристві» (том III «Правила контролю за лікарськими препаратами в ЄС»). І в 1991 р. країни ЄЕС затвердили обов'язковою умовою проведення досліджень в країнах Співтовариства відповідно до єдиних європейських вимог GCP.

Термін GCP укорінявся і відображає процедури управління КД для запобігання помилкам і недостовірним даним, а також для підтвердження того, що права суб'єктів випробування добре захищені.

Прийняті в різних країнах і регіонах миру правила КД були схожі за своєю суттю, але відрізнялися деякими процедурними питаннями. Тому для узгодження законодавчих положень і правил з контролю за лікарськими препаратами восени 1991р. в Брюсселі зустрілися представники США, Європейського Співтовариства і Японії. Метою цієї наради, якe згодом було названо Міжнародною конференцією з гармонізації технічних вимог до реєстрації ЛС для людини (International Conference on Harmonization, ICH), було виробити підходи до створення спільних правил наукових досліджень, у тому числі КД. У завдання ICH входило уніфікувати вимоги по розробці і реєстрації нових препаратів в Європі, Японії і США для того, щоб зробити доступними ці препарати для пацієнтів в мінімально короткі терміни. ICH представляють шість учасників з боку регуляторних органів і представників промисловості трьох регіонів (Європи, Японії і США), де в даний час розробляються більшість нових ЛС.

Основними документами клінічних випробовувань є протокол КД, індивідуальна реєстраційна форма пацієнта (ІРФ) і брошура дослідника (БД). Ці документи є найважливішими в процесі проведення КД, оскільки гарантують проведення випробування, збір даних і аналіз результатів відповідно до вимог GCP і чинного законодавства. Мета клінічних досліджень – оцінка терапевтичної чи профілактичної ефективності й переносимості нового фармакологічного засобу, устновлення найбільш раціональних доз і схем його застосування, а також порівняльна характеристика з уже існуючими ЛЗ.

Програми клінічних досліджень для різних груп препаратів можуть суттєво відрізнятися. Але мають бути сформульованими мета і завдання дослідження, визначені критерії вибору хворих для дослідження, вказані методи розподілу хворих в основну й контрольну групи, число хворих у кожній групі, метод установлення ефективних доз препарату, тривалість дослідження, метод контрольованого дослідження (відкритий, «сліпий», «подвійний»), препарат порівняння чи плацебо, методи кількісної оцінки дії препаратів й методи статистичної обробки результатів. Вибір пацієнтів для дослідження визначається його завданнями і характером препарата. Звичайно це хворі на хворобу, для лікування якої і призначений препарат. На початках дослідження препарат не призначають хворим у тяжкому стані.

Планування і виконання кожної процедури дослідження має бути чітко викладене в протоколі КД. За визначенням ІСН GCP, протокол КД — це документ, що описує завдання, методологію, статистичні аспекти і організацію клінічного дослідження. Крім того, протокол зазвичай містить отримані раніше дані й обгрунтування дослідження. Протокол — один з основних документів КД. Проведення клінічного дослідження відповідно до протоколу гарантує достовірність і відтворюваність результатів, обгрунтування критеріїв включення і виключення суб'єктів дослідження, дотримання етичних норм, своєчасне виявлення небажаних явищ, можливість правильної статистичної обробки даних і об'єктивної оцінки отриманих результатів. При великомасштабних багатоцентрових дослідженнях протокол дозволяє уніфікувати роботу дослідницьких центрів. Після закінчення дослідження протокол є основою для проведення статистичного аналізу отриманих даних і підготовки звіту.

В Україні вимоги до протоколу визначаються «Порядком проведення клінічних випробувань лікарських засобів і експертизи матеріалів клінічних випробувань". Цей документ розроблений на основі закону України «Про лікарські засоби» і ICH GCP. У ньому представлені структура і основні положення протоколу клінічного дослідження, а також порядок затвердження протоколу ДФЦ МОЗ України. Вимоги до протоколу знайшли віддзеркалення також в «Методичних рекомендаціях по клінічних випробуваннях лікарських засобів в Україні» (1999).

Розробка протоколу — це складний і тривалий процес, в якому беруть участь фахівці різного профілю: клінічні фармакологи, лікарі, фармацевти, біостатистики, юристи. Відповідальність за розробку протоколу несе спонсор клінічного дослідження. Протокол розробляється відповідно до фази клінічного дослідження. Об'єм і вміст протоколу залежать від цілей і завдань, що вирішуються на даному етапі розробки препарату. Протокол клінічного вивчення нового лікарського препарату на I фазі значно відрізнятиметься від протоколу досліджень на II або III фазі.

За визначенням GCP, індивідуальна реєстраційна форма (ІРФ) — це віддрукований на папері, магнітооптичний або електронний документ, спеціально розроблений для реєстрації всієї потрібної протоколу інформації про кожного суб'єкта дослідження і передачі цієї інформації спонсорові.

Вміст ІРФ визначається протоколом КД. Структура ІРФ може варіювати залежно від цілей і завдань клінічного дослідження, але в рамках одного дослідження вона є єдиною для всіх пацієнтів.

Зазвичай ІРФ складається з двох частин: спільної і спеціальної. Спільна частина містить наступну інформацію: ідентифікацію дослідження (код, назва), ПІБ дослідника; ідентифікаційні дані пацієнта (номер пацієнта, ініціали, номер історії хвороби або амбулаторної карти). Спеціальна частина включає дані, підтверджуючі порівнянність груп: вік, стать, маса тіла, супутні захворювання і т.д.; детальний опис схеми дозування досліджуваного препарату; критерії включения/виключення; випадки побічних ефектів та інтеркурентних захворювань; причини передчасного вибування з дослідження; дату і кількість виданого (поверненого) препарату; підпис дослідника і дату. Також в ІРФ мають бути включені модулі для збору конкретної інформації про кожного пацієнта - історія хвороби (анамнез); дані фізикального обстеження; основний діагноз і супутні захворювання; попереднє й супутнє лікування; дані вимірів показників ефективності й безпечності в кожен період дослідження (вихідні дані, проміжні виміри в процесі лікування, виміри показників кінцевих точок оцінки ефективності), лабораторні тести, процедури і т.

д.

Об'єм інформації, що міститься в ІРФ, має бути оптимальним: достатнім для того, щоб досягти цілей дослідження, і в той же час не зайвим, щоб не ускладнювати процес подальшого аналізу.

Функціонує широка мережа структур, які здійснюють закупівлю, реалізацію, зберігання та застосування ліків. Але у цьому поступі є й зворотна сторона, як у медалі: у клінічну практику впроваджується дедалалі більше препаратів з високою біологічною активністю. З одного боку, це обіцяє вищу лікувальну ефективність, а з другого — й небажані побічні реакції на організм хворого. Проблеми безпечності медикаментів набувають дедалі більшої гостроти.

У ланцюжку «створення — випробування — виробництво — застосування ліків» важлива роль належить їх клінічним випробуванням. Вони мають на меті створити надійний бар'єр неякісній, небезпечній для здоров'я мільйонів продукції фармацевтичних підприємств.

Нові ринкові відносини спонукають медичних працівників, виробників ліків змінювати акценти, відмовлятися від старих стереотипів, оскільки теза радянських часів про суцільну безпечність лікарських засобів спростована клінічною практикою. І не лише України, а і всього світу. Ось дані беззастережної статистики: летальність від хірургічних операцій у світі становить всього 0,01%, тоді як від побічних реакцій ліків — на порядок вища.

У давні часи лікували тим, що мали під рукою. Нині ж, виходячи зі світових стандартів, маємо лікувати хворих, виходячи з міркувань максимального клінічного ефекту й безпечності пацієнтів. І тут важко переоцінити роль клінічних випробувань, які є основою раціональної фармакотерапії. Основа та закладається ще на етапі розробки лікарських засобів. Потреба у розробці нових препаратів визначається доцільністю — якщо є належна база знань про патогенез певних захворювань, враховується і комерційна привабливість розробки, поширеність патології, її тяжкість. Такими патологіями зараз є онкологія, ревматоїдний артрит, хронічні обструктивні захворювання легенів, вірусні захворювання, діабет та інші.

Врешті-решт лікарський засіб має бути ефективним, безпечним і якісним, базуватися на доказовій медицині, яка визначає ступінь достовірності його оцінки. За твердженням Центру доказової медицини в Оксфорді, висока .достовірність базується на результатах кількох незалежних, клінічних випробувань, на співпаданні оцінок, узагальнених у систематичних оглядах якості і безпечності ліків. Оцінка, що ґрунтується лише на результаті одного клінічного випробування, — це обмежена достовірність.

Достовірність оцінки препарату, здатного реально поліпшити якість надання медичної допомоги хворим, перевіряється в ході проведення міжнародних багатоцентрових клінічних випробувань (БКВ).

Правовий бік захисту учасників (пацієнтів, добровольців) клінічних випробувань лікарських засобів в Україні представлено статтями 7 та 8 чинного Закону України «Про лікарські засоби» і деталізовано низкою підзаконних актів. У цих документах визначено як права досліджуваних, так і правові умови проведення самих досліджень.

Окрім регламентації суто етичних норм і правил, що відповідають міжнародним підходам та деклараціям про права людини, наш закон передбачає і захист майнових прав досліджуваних шляхом матеріальної компенсації за можливу шкоду, завдану їх здоров'ю внаслідок досліджень. Заявитель клінічного випробування препарату зобов'язаний попередньо укласти угоду про страхування життя і здоров'я пацієнта, добровольця у порядку, передбаченому чинним законодавством. Ця норма діє в Україні уже впродовж десяти років.

Новим кроком вперед стала розробка за ініціативою Держфармцентру формулярної системи застосування ліків. Пацієнти скаржаться, що їм призначають в основному дороговартісні препарати, до того ж у великій кількості, і їх потрібно оплачувати з власної кишені, а головні лікарі нарікають на нестачу бюджетних коштів на придбання ліків. У високорозвинених країнах фармакотерапії давно вже слугує формулярна система застосування ліків — інформаційно-економічна доктрина, метою якої є розвиток соціально-орієнтованої моделі охорони здоров'я за умов ринкової економіки. Той же світовий досвід переконливо засвідчує, що запровадження формулярної системи значно полегшує роботу лікарів-практиків, дає змогу скоротити кількість лікарських помилок та уникнути ускладнень медикаментозної терапії, сприяє підвищенню якості лікування, зниженню смертності. А поряд з цими .перевагами і економічна складова, така важлива для нашої держави. За даними міжнародних фармакоекономічних досліджень, 88% від всіх коштів, затрачуваних на закупівлю лікарських засобів, використовуються нераціонально. Отож формулярна система відкриває можливості заощаджувати мільйони.

Доклінічні дослідження на тваринах надають попередню інформацію про безпечність нового ЛЗ і є передумовою для його введення людині. Дані фармакологічних і токсикологічних досліджень відносно особливостей дії і ефектів препарату при вивченні на тваринах дозволяють сформувати уявлення про характер, об'єм і тривалість планованих КД, визначити кордони безпечного вживання ЛЗ в подальших випробуваннях. Хоча пряма екстраполяція на людину даних про токсичність ЛЗ, отриманих в експериментах на тваринах, не цілком надійна, проте аналіз таких даних відносно конкретного ЛЗ дуже важливий для оцінки характеру і вірогідності розвитку ПР у людини. Доклінічна оцінка токсичності ліків залежить від галузі його передбачуваного використання.

У ході доклінічних токсикологічних досліджень мають бути отримані наступні основні відомості: 1) гостра токсичність — ефекти високих доз і визначення порогу летальних разових доз; 2) підгостра (субхронічна) і хронічна токсичність — ефекти багатократного (хронічного) введення, особливо важливі для ліків, що рекомендуються для тривалого вживання; 3) вплив на репродуктивні функції, можлива ембріотоксичність і тератогенність; 4) канцерогенність; 5) мутагенність. Також бажані деякі кількісні оцінки: визначення «неефективної» (максимально переносимої) дози — максимальної дози ліків, при якій не виявляється токсичний ефект; мінімальної летальної дози — найнижчої дози, яка може викликати загибель тварин і середньої летальної дози (LD50),що викликає загибель приблизно 50% тварин.

Вивчення доклінічної токсичності ЛЗ на тваринах дозволяє передбачити переносимість його людиною на 65—70% і лише частково прогнозує те, що може статися у людини. Тому введення першої дози препарату добровольцям або випробовуваним в ході I фази клінічного дослідження є дуже важливим етапом вивчення препарату з метою його подальшого вживання у людини.

Для об’єктивної оцінки результатів у клінічних дослідженнях використовують «плацебо», «сліпий» і «подвійний сліпий» методи. Включення пацієнтів у дослідження цілком добровільне. Обов’язковою умовою включення пацієнта є ознайомлення його з можливим ризиком і користю, яку він може мати при участі в ньому, а також підписання ним інформаційної згоди. Не допускається використання матеріальних стимулів для притягування хворих до участі в дослідженні. Хворий повинен відповідати критеріям включення/виключення. Не допускаються до дослідження вагітні, годуючи матері, хворі, у котрих може бути змінена фармакокінетика препарату, хворі на алкоголізм чи наркоманію. Не допускаються до дослідження також недієздатні особи без згоди на це опікунів, воєннослужбовці, заарештовані, особи з алергією на препарат або особи, які приймають участь у інших дослідженнях. Хворий може припинити участь у дослідженні в будь-який момент без пояснення причини.

Клінічне дослідження може мати різний дизайн. Дослідження, де всі пацієнти одержують однакове лікування, зараз не використовують через низьку доказовість одержаних результатів. Найрозповсюдженішим є порівняльне дослідження в паралельних групах (основна й контрольна групи). Дослідження з порівнювальним дизайном потребують рандомізації, тобто розподілу учасників на досліджувану (основну) й контрольну групи випадковим способом, що дозволяє звести до мінімуму систематичну помилку.

Важливість проведення досліджень I фази полягає в здобутті даних про переносимість і безпечність препарату з метою ухвалення рішень про його подальшу розробку або припинення дослідження. Це перше вивчення клінічної фармакології ЛЗ у людини (фармакодинамічні й фармакокінетичні властивості), в ході якого встановлюють діапазон доз, в межах яких препарат добре переноситься при однократному або повторному введенні. Дослідження безпечності й переносимості ЛЗ при підвищенні його дози, як правило, дозволяють виявити лише дозозалежну токсичність і часто ПЯ, що відзначаються. Рідко ПР можна виявити на етапі досліджень I фази із-за нечисленності досліджуваних груп (20-50 людей) і нетривалості проведення самого дослідження. Якщо в цих дослідженнях встановлений зв'язок побічного ефекту з дозою препарату або концентрацією речовини в крові, то отримані дані враховуються при плануванні подальших випробувань. Завдання цієї фази — визначити відмінності в реакції на ЛС тварин і людини, встановити кордони безпечного діапазону доз, а також підтвердити багато передбачених видів токсичності, виявити їх новий вигляд, специфічний для людини. Приблизно в 0,5% випробовуваних можуть наголошуватися серйозні ПР.

У II фазі КД (терапевтичні пілотні дослідження) вперше вивчають ЛЗ у пацієнтів (60-300 осіб) з профільним захворюванням з метою визначення його ефективності, режиму дозування, з'ясування залежності ефекту від дози і критерію оцінки ефективності. На цій фазі може бути виявлений ширший спектр побічних ефектів.

III фаза КД є ретельно контрольованим дослідженням, спланованим для визначення безпечності й ефективності ЛЗ на значно більшій групі людей (250-1000 осіб) в умовах, наближених до тих, в яких воно буде використане в разі його реєстрації. Саме у цій фазі можуть вперше виявитися деякі токсичні ефекти, особливо пов'язані з підвищеною чутливістю хворого до препарату. Після здобуття задовільних результатів III фази КД ЛЗ може бути зареєстрований і дозволений до вживання в медичній практиці.

IV фаза КД включає «постмаркетингові», постреєстраційні дослідження на 2000-10000 людей, що проводяться з метою здобуття повнішої інформації про ефективність препарату і для підтвердження його безпечності при вживанні після реєстрації в ширшій популяції пацієнтів, які одержують звичайне медичне лікування. Враховуючи, що деякі небажані ефекти відзначають з частотою 1:10 000 і менше, остаточне впровадження ліків в спільну практику повинне супроводитися програмою ретельного маркетингового нагляду (фармнагляду).

Не дивлячись на те що КД ретельно плануються і контролюються, існують певні обмеження для виявлення ПР. Перш за все це пов'язано з тим, що в дослідження включають обмежене число пацієнтів, існують строгі критерії відбору (критерії включення/невключення), не включаються пацієнти певних груп ризику, неможливо виявити рідкі ПР, відсутній період тривалого лікування й спостереження, обмежена супутня терапія, не можна дати всесторонню оцінку профілю безпечності ЛЗ, визначити ПР, що рідко появляються. У той же час інформація про безпечність ЛЗ, отримана при проведенні досліджень, є основоположною, яка доповнюватиметься як за рахунок наукових досліджень, так і за рахунок інформації про препарат, отриманої в процесі медичного застосування.

<< | >>
Источник: В. П. Черних, І. А. Зупанця, І.Г.Купновицької. КЛІНІЧНА ФАРМАЦІЯ. Підручник для студентів фармацевтичних факультетів Міністерство охорони здоров’я України Івано-Франківський національний медичний університет2013. 2013

Еще по теме 1.11. Належна клінічна практика (GCP) - міжнародні правила та стандарти проведення клінічних випробувань ЛП:

  1. МІСЦЕ ПЛАЦЕБО В КЛІНІЧНИХ ВИПРОБУВАННЯХ
  2. Правила проведения контроля на половую принадлежност
  3. ПРАВИЛА ПОДГОТОВКИ ПАЦИЕНТОВ К ОБСЛЕДОВАНИЮ, ВЗЯТИЕ И УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ МАТЕРИАЛА ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ
  4. ВИПРОБУВАННЯ НОВИХ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ
  5. КЛІНІЧНІ ВИПРОБУВАННЯ
  6. ДОКЛІНІЧНІ ВИПРОБУВАННЯ
  7. Международные стандарты по автоматизации лаборатории
  8. Відповідно до клінічних проявів розрізняють:
  9. НАКАЗ Про затвердження клінічних протоколів з акушерської та гінекологічної допомоги
  10. Стандарты CLSI в области по автоматизации КДЛ
  11. Стандарти лікування НПЗЗ
  12. СТАДІЇ ПЕРЕБІГУ ГОСТРОЇ НИРКОВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ, ОСОБЛИВОСТІ КЛІНІЧНИХ ПРОЯВІВ ТА ІНТЕНСИВНОЇ ТЕРАПІЇ
  13. 3.3. Практика принятия решений региональными органами управления здравоохранением о внедрении новых технологий. 3.3.1. Метод эмпирического изучения практики принятия решений о внедрении новых медицинских технологий
  14. Рекомендации к дифференцированному применению медикаментов при иммунодефицитных состояниях (Стандарты диагностики и лечения «Иммунология и аллергология», 2001)
  15. ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ ЖЕНЩИН С CIN. МЕЖДУНАРОДНЫЕ СТАНДАРТЫ ВЕДЕНИЯ ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫХ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ ПОРАЖЕНИЙ
  16. 5.2. СОДЕРЖАНИЕ ПРАКТИКИ
  17. 5.1.2. Как организуется непрерывная практика?
  18. Глава 1 Статистика и клиническая практика
  19. 5.1. ОБЩИЕ ЗАДАЧИ ЛОГОПЕДИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ
  20. Поведінка і практика лікаря