загрузка...

Клінічна фармакологія нітратів і нітратоподібних ЛП

Механізм дії. Нітрати взаємодіють з SН-групами гладком’язових клітин судинної стінки, що веде до вивільнення оксиду азоту (NО) – потужного ендотеліального релаксуючого фактора. Оксид азоту викликає активацію гуанілатциклази, що призводить до збільшення у гладком’язових клітинах цГМФ, а відтак до зниження вмісту в клітині іонів кальцію, а отже, вазодилятації, покращення мікроциркуляції.

Нітратоподібні засоби – молсидимін (корватон, сіднофарм) - відносяться до групи сиднонімінів. Це неактивна речовина, яка після біотрансформації в печінці метаболізується в речовину, що виділяє NO. Таким чином, судиннорозширюючий ефект молсидиміну здійснюється без участі SН-груп, тому толерантності до нього не розвивається. Молсидимін гальмує утворення тромбоксану А2, адгезію та агрегацію тромбоцитів, стимулює утворення простацикліну І2, який діє судиннорозширююче і дезагрегантно (табл.6).

Основні механізми антиангінальної дії вазодилятаторів:

1. Розширюючи вени, нітрати зменшують переднавантаження на серце, понижується кінцевий діастолічний тиск і ударний об’єм серця.

2. Дилятація артеріол веде до зменшення навантаження на серце і збільшення серцевого викиду при зменшенні потреби міокарда в кисні.

3. Коронаролітичний ефект сприяє перерозподілу кровопостачання в сторону ішемізованих відділів міокарда, особливо субендокардіальних відділів.

4. Фібринолітичий ефект реалізується шляхом вивільнення активатора плазміногену із судинної стінки.

5. Дезагрегантний і судиннорозширюючий ефект здійснюється за рахунок виділення нітратами простацикліну І2.

6. Нітрати проявляють спазмолітичну дію на м’язи внутрішніх органів.

ТАБЛИЦЯ 6

Особливості фармакокінетики основних груп нітратів

Препарат, спосіб застосування Разова доза, мг Початок дії, хв Тривалість ефекту
Нітрогліцерин
Таблетка під язик 0,3-0,8 2-5 10-30 хв
Аерозоль в ротову порожнину 0,4-0,8 2-5 10-30 хв
Депо-таблетка всередину 6,5-19,5 20-45 2-6 год
2% мазь (крем) нашкірно 7,5-30 15-60 2-8 год
Пластир (диск) нашкірно 5-20 30-60 До 24 год
Ізосорбід-динітрат
Таблетка під язик 2,5-10 5-20 45-120 хв
Аерозоль в ротову порожнину 1,25-2,5 1-2 45-120 хв
Депо-таблетка всередину 10-60 15-45 2-6 год
Ретард-таблетки (капсули) 20-120 60-90 12-24 год
10% мазь на шкіру 50-100 30-45 8-12 год
Аерозоль на шкіру 30-120 30-60 12-24 год
Ізосорбід-5-мононітрат
Звичайна таблетка 20-40 30-60 3-6 год
Ретард-таблетки (капсули) 30-120 60-90 12-24 год
Молсидомін 2-4 2-10 5-8 год

Фармакокінетика. Нітрогліцерин й ізосорбід динітрат при сублінгвальному застосуванні всмоктуються швидко й повністю. Інтенсивний метаболізм нітратів відбувається в стінці кишечника й печінці при першому проходженні, тому біодоступність препаратів при пероральному застосуванні невелика. Активний метаболіт ізосорбіт-5–мононітрат та молсидомін застосовується перорально (табл. 7 і 8).

Екскреція метаболітів нітрогліцерину відбувається, в основному, нирками. Частина метаболітів екскретується легенями з повітрям, що видихається. У хворих на анемію і з вираженою гіпоксією можливе сповільнення метаболізму нітрогліцерину із-за взаємодії з відновленим гемоглобіном.

ТАБЛИЦЯ 7

Основні показники фармакокінетики венозних вазодилятаторів

МНН Біодосту-пність,

%

Ефект

першого проходження

Зв’язок

з білками, %

Т1/2 Основні способи вве-

дення

Мета-

болізм

Активні метаболіти
Нітрогліцерин сублінгвально, всередину,

мазь трансдермально

100

10

20

25-30

- 60 1-3 хв нирки Печінка, кишкова стінка, Ізосорбіду

-5-мононітрат

Ізосорбіду динітрат сублінгвально, всередину 60

22

+ 30 60 хв

4 хв

нирки Печінка Ізосорбіду

-5-мононітрат, ізосорбіду

-2-мононітрат

Ізосорбіду мононітрат 100 - 4 5 год нирки Печінка -
Молсідомін 60-70 + 0-10 1-2 год нирки Печінка Сиднонімін,

Показання і дозування нітратів. З метою зняття приступу стенокардії використовують сублінгвальні форми нітратів. Сублінгвально нітрогліцерин (0,5 мг) застосовують від 1 до 3 таблеток під язик протягом 15 хв. У вигляді 1% спиртового розчину (4 краплі на цукор) під язик, крапель Вотчала з ментолом, етилморфіном, у формі аерозолю – нітромінт (0,2 мг нітрогліцерину на один вдих). Максимальна доза – до 20-25 таблеток на добу. Якщо послідовний прийом 3 табл нітрогліцерину (або 3 доз аерозолю ізосорбіду-динітрату для сублінгвального застосування) протягом 15-20 хв не зняв приступ, необхідно негайно звернутися до лікаря, щоб виключити інфаркт міокарда. Якщо нітрати приймати при температурі повітря більше 24-26 оС, всі фармакологічні ефекти підсилюються. Нітрогліцерин використовують внутрішньовенно при гострому коронарному синдромі краплинно у вигляді 1% розчину (2 мл), розводених у 200 мл ізотонічного розчину NaCl.

Для попередження приступу стенокардії нітрогліцерин приймають за 5-10 хв до фізичного навантаження. Трансбукально застосовують пластинки нітролонгу (1, 2 і 4 мг нітрогліцерину). Трансдермальні (нашкірні) форми нітрогліцерину існують у вигляді 2% розчину нітрогліцеринової мазі і пластирів (нітродерм, нітро-диск, трансдерм-нітро тощо). Пролонговані форми нітрогліцерину (таблетки-депо – сустак-форте, нітронг-форте).

Форми ізосорбіду динітрату: таблетки всередину по 10, 20 і 40 мг (ізокет, кардікет, ізосорбід, нітросорбід); таблетки пролонгованої дії: ізокет-ретард (40-60 мг), кардікет-ретард (20, 40, 60 мг), які приймають 1-2 рази на добу; букальна форма – динітросорбілонг (40 мг нітрогліцерину); аерозоль сублінгвально – ізокет спрей, ізомак спрей; внутрішньовенно (краплинно) – ізокет по 10 мл (10 мг в ампулі).

Форми випуску ізосорбіду мононітрату: таблетки – мономак, монозид, ізомонат (20-40 мг); капсули ретард – олікард-ретард (40, 50, 60 мг), ефокс (60 мг).

Нітрати можна також приймати при серцевій недостатності, гіпертензії в малому колі кровообігу, печінковій і нирковій коліках.

Побічна дія – див. розділ 1.10

Протипокази для використання нітратів: виражена артеріальна гіпотензія (систолічний АТефект (зменшується ЧСС);

3. від’ємний дромотропний ефект (пригнічується провідність);

4. від’ємний батмотропний ефект (зменшується автоматизм).

Антиангінальний ефект препаратів проявляється зменшенням сили серцевих скорочень і ЧСС, що знижує потребу міокарда в кисні.

Внаслідок пригнічення провідності й автоматизму препарати володіють антиаритмічною дією.

Зменшення вмісту Са2+ внаслідок блокади β1-адренорецепторів у клітинах юксталомерулярного апарату (ЮГА) нирок супроводжується пригніченням секреції реніну, а відповідно, зменшенням утворенням ангіотензину ІІ, що веде до зниження рівня АТ і визначає ефективність β-адреноблокаторів як антигіпертензивних ЛС.

Блокада β2-адреноблокаторів сприяє підвищенню:

- тонусу гладких м’язів бронхів;

- скоротливої активності вагітної матки;

- скороченню гладком’язових клітин ШКТ (проявляється болем в животі, блюванням, нудотою, діареєю, значно рідше закрепами).

Окрім того, звуження артеріол і венул викликає підвищення ЗПОС і може погіршувати кровопостачання в кінцівках аж до розвитку синдрому Рейно.

β-адреноблокатори викликають зміни показників ліпідного і вуглеводного обміну. Вони гальмують ліполіз, перешкоджають підвищенню вмісту вільних жирних кислот у плазмі крові, при цьому збільшується вміст ТГ, а концентрація загального ХС не змінюється, вміст ХС ЛПВЩ знижується, ХС ЛПНЩ підвищується, що веде до підвищення коефіцієнту атерогенності.

β-адреноблокатори викликають активацію синтезу глікогену із глюкози в печінці і пригнічують глікогеноліз, що може призвести до гіпоглікемії, особливо на фоні вживання гіпоглікемічних ЛП у хворих на цукровий діабет. Внаслідок блокади β-адрноблокаторів підшлункової залози і гальмування фізіологічної секреції інсуліну препарати можуть викликати гіперглікемію, однак у здорових людей вони звичайно не впливають на концентрацію глюкози в крові.

За впливом на рецептори β-адреноблокатори поділяють на неселективні (впливають на β1- і β2- адренорецептори) і кардіоселективні (впливають на β1-адренорецептори), крім того, частина з них володіє внутрішньою симпатоміметичною активністю (ВСА) (табл.8).

β-адреноблокатори, які володіють ВСА (піндолол, бопіндолол, окспренолол) в меншій мірі знижують ЧСС і скоротливість міокарда, практично не впливають на ліпідний обмін, у них слабше виражений синдром відміни.

ТАБЛИЦЯ 8

Класифікація β-адреноблокаторів

Неселективні β-адреноблокатори Кардіоселективні β-адреноблокатори
Без ВСА З ВСА З вазодилятую-

чими ластивос

тями

Без ВСА З ВСА З вазодиля-туючими властивостями
Пропранолол

Надолол

Соталол

Тимолол

Бопіндолол

Піндолол

Окспренолол

Лабетолол Атенолол Бісопролол Метопролол Есмолол Бетаксолол Практолол Толінол Карведилол

Небіволол Целіпролол

Судинорозширюючий ефект β-адреноблокаторів обумовлений одним із наступних механізмів або їх поєднанням:

- вираженою ВСА по відношенню до β-адреноблокаторів судин (наприклад, піндолол, целіпролол);

- поєднанням β- і α-адреноблокуючої активності (наприклад, карведилол);

- вивільненням із ендотеліальних клітин оксиду азоту (небіволол);

- прямим судинорозширюючим ефектом.

Кардіоселективні β-адреноблокатори в низьких дозах на відміну від неселективних мало впливають на тонус бронхів і артерій, секрецію інсуліну, мобілізацію глюкози із печінки, скоротливу активність вагітної матки, тому їх можна призначати при супутніх хронічних обструктивних захворюваннях легень, цукровому діабеті, порушеннях периферичного кровообігу (наприклад, при синдромі Рейно, вагітності). Вони практично не викликають звуження судин скелетних м’язів, тому при їх використанні рідше відмічають підвищену втому і м’язову слабкість.

Фармакокінетика. Фармакокінетична дія різних β-адреноблокаторів визначається ступенем їх розчинності в жирах і воді. Виділяють три групи β-адреноблокаторів: жиророзчинні (ліпофільні), водорозчинні (гідрофільні), жиро- і водорозчинні.

Ліпофільні β-адреноблокатори (метопролол, алпренолол, окспренолол, пропранолол, тимолол) швидко всмоктуються в ШКТ, легко проникають через ГЕБ (часто викликають такі побічні ефекти, як безсоння, загальну слабкість, сонливість, депресію, галюцинації, жахливі сновидіння). Тому разові дози і кратність прийому слід скорочувати у хворих похилого віку, хворих з СН. Ліпофільні β-адреноблокатори можуть сповільнювати елімінацію із крові інших ЛС, які метаболізуються в печінці (наприклад, лідокаїну, гідролазину, теофіліну). Ліпофільні β-адреноблокатори повинні призначатись не рідше 2-3 разів на добу.

Гідрофільні β-адреноблокатори (атенолол, надолол, соталол) не повністю (на 30-70%) всмоктуються в ШКТ і незначно (0-20%) метаболізуються в печінці. Екскретуються головним чином нирками. Володіють тривалим періодом напівелімінації (6-24год). Т1/2 гідрофільних препаратів збільшується при зниженні швидкості клубочкової фільтрації (наприклад, при нирковій недостатності, у пацієнтів похилого віку). Кратність застосування варіює від 1 до 4 разів на добу.

Існують β-адреноблокатори, розчинні у жирах і у воді (ацебутолол, піндолол, целіпролол, бісопролол). Вони мають два шляхи елімінації – печінковий (40-60%) і нирковий. Жиро- і водорозчинні препарати можна призначати 1 раз на добу, за виключенням піндололу: його приймають 2-3 рази. Т1/2 складає 3-12 годин. Більшість ЛП (бісопролол, піндолол, целіпролол) практично не взаємодіють з ЛС, які метаболізуються в печінці, тому їх можна призначати у хворих з помірною печінковою або нирковою недостатністю (при важких порушеннях функцій печінки і нирок дозу ЛП рекомендовано зменшувати в 1,5 разу). Параметри фармакокінетики β-адреноблокаторів представлені в табл. 9.

ТАБЛИЦЯ 9

Добові дози і фармакокінетичні параметри β-адреноблокаторів

МНН Добова доза, мг Всмоктування, % Біодоступність, % Т1/2 ,год Зв’язування з білками плазми, % Виведення печінки, % Виведення ,нирки, % Активні метаболіти
Атенолол 100 46-62 4050 6-9 5 10 90 Ні
Бетаксолол 20 100 80-90 15-20 50 85 15 Ні
Бісопролол 20 80-90 85 10-12 30 50 50 ?
Карведилол 25 100 25 6-10 98-99 100 0 Є
Метопролол 150-300 95-100 50 3-4 10 100 0 Ні
Надолол 80-240 15-25 30 14-24 25 0 100 Ні
Піндолол 7,5-22,5 90-100 90 3-4 57 60 40 Ні
Пропранолол 120-400 95-100 30 2-5 93 100 0 Є
Соталол 80-320 ? 90-100 7-18 5 20 80 Ні
Талінолол 100-300 70-75 65 10-14 60 40 60 Ні
Тімолол 15-45 90-100 70 4-5 10 80 20 Ні
Целіпролол 200-400 ? 30-70 5-6 30 40 60 Є
Есмолол 250-500 мкг/кг - - 9 хв 55 0 100 ні

Примітка. (? – дані не виявлені).

Покази до використання β-адреноблокаторів: стенокардія напруги, гострий коронарний синдром, АГ й первинна профілактика інсульту й ІХС у хворих на АГ, профілактика шлуночкових і надшлуночкових аритмій, профілактика повторного інфаркту міокарда, профілактика раптової смерті у хворих з синдромом подовженого інтервалу Q-Т, хронічна серцева недостатність (карведилол, метопролол, бісопролол, небіволол), системні захворювання з підвищеним впливом симпатичної нервової системи, тиреотоксикоз, есенціальний тремор, алкогольна абстиненція, розшаровуюча аневризма аорти, гіпертрофічна кардіоміопатія, дигіталісна інтоксикація, мітральний стеноз (тахісистолічна форма), пролапс мітрального клапану, тетрада Фалло.

Побічні дії і протипокази. Основні побічні ефекти і протипокази β-адреноблокаторів представлені в таблиці 10.

ТАБЛИЦЯ 10

Побічні ефекти β-адреноблокаторів, протипокази до їх використання і стани, які потребують особливої обережності при використанні β-адреноблокаторів (адаптовано із Карlаn’s Сlіniсаl Нуpеrtеnsіоn, 2002).

Побічні ефекти β-адреноблокаторів Абсолютні протипокази до використання β-адреноблокаторів Стани, які потребують особливої обережності при використанні

β-адреноблокаторів

Кардіальні (виражена синусова брадікардія, зупинка синусового вузла, повна атріо-вентрикулярна блокада, зниження систолічної функції лівого шлуночка). Неврологічні (депресія, безсоння, жахливі сновидіння). Шлунково-кишкові (нудота, блювання, метеоризм, закрепи, діарея).

Бронхострикція (у осіб з бронхіальною астмою, ХОЗЛ). Шкірні реакції (слабість, втома, сонливість). Сексуальна дисфункція (зниження потенції).

Збільшення ризику розвитку інсулін-індукованої гіпоглікемії, маскування симптомів гіпоглікемії.

Похолодання кінцівок, синдром Рейно.

Виражена гіпотензія.

Гіпертригліцеридемія, зниження рівня ліпопротеїдів високої щільності.

Гепатотоксичність.

Індивідуальна гіперчутливість. Бронхіальна астма і ХОЗЛ з бронхообструкцією. Атріо-вентрикулярна блокада І-ІІ ст. Брадикардія з клінічним проявом. Синдром слабості синусового вузла. Кардіальний шок. Тяжкі ураження периферичних артерій. Гіпотензія з клінічними проявами. Цукровий діабет. ХОЗЛ без бронхообстукції. Ураження периферичних артерій (помірні прояви). Депресії.

Дисліпідемії. Безсимптомна дисфункція синусового вузла, атріо-вентрикулярна блокада І ст.

Для β-адреноблокаторів характерний синдром відміни (див.розділ 1.10.)

Взаємодія ліків. Поєднання β-адреноблокаторів з ЛП, які проявляють від’ємний іно-і хронотропний ефект, може призвести до тяжких побічних реакцій. При поєднанні β-адреноблокаторів з клонідином розвивається виражене зниження АТ і брадикардія, особливо при горизонтальному положенні хворих.

Поєднання призначення β-адреноблокаторів з верапамілом, аміодароном, серцевими глікозидами може призвести до різкої брадикардії і порушення АВ-провідності.

Поєднання β-адреноблокаторів з нітратами або блокаторами кальцієвих каналів обґрунтовано, оскільки перші зменшують потребу міокарда в кисні, а інші, знижуючи тонус периферичних і коронарних судин, забезпечують гемодинамічне розвантаження міокарда і збільшення коронарного кровотоку.

<< | >>
Источник: В. П. Черних, І. А. Зупанця, І.Г.Купновицької. КЛІНІЧНА ФАРМАЦІЯ. Підручник для студентів фармацевтичних факультетів Міністерство охорони здоров’я України Івано-Франківський національний медичний університет2013. 2013

Еще по теме Клінічна фармакологія нітратів і нітратоподібних ЛП:

  1. Розділ 1ЗАГАЛЬНА КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ
  2. Розділ 2 ПРИВАТНА КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ
  3. 1.3. Клінічна фармакологія антиангінальних та гіпотензивних лікарських препаратів
  4. 4.4. Клінічна фармакологія бронходилятаторів
  5. 4.4. Клінічна фармакологія бронходилятаторів
  6. 6.8. Клінічна фармакологія поліферментних ЛЗ
  7. 6.8. Клінічна фармакологія поліферментних ЛЗ
  8. Клінічна фармакологія холелітолітиків
  9. 9.3. Клінічна фармакологія препаратів інсуліну
  10. Клінічна фармакологія блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ
  11. 1.5. Клінічна фармакологія фібринолітиків, антикоагулянтів, антиагрегантів
  12. Клінічна фармакологія антагоністів кальцію
  13. Клінічна фармакологія ангіопротекторів і антиоксидантів
  14. Клінічна фармакологія антиаритмічних засобів
  15. 2.2. Клінічна фармакологія антибактеріальних засобів
  16. 2.2.10. Клінічна фармакологія противірусних препаратів
  17. Клінічна фармакологія базисних протизапальних ЛП