загрузка...

1.8. Клінічна фармакологія серцевих глікозидів і антиаритмічних засобів

Серцеві глікозиди – складні безазотисті сполуки рослинної природи, які володіють вибірковою дією на серце. У всіх серцевих глікзидів однакова хімічна будова. Молекула складається з двох частин: глікона і аглікона. Носієм біологічної активності глікозидів є аглікон. Від глікону залежить розчинність серцевих глікозидів, їх проникливість через клітинну мембрану, зв’язування з білками плазми і тканин, а також ступінь активності і токсичності. Полярність молекули залежить від кількості кетонових і спиртових груп в її структурі. Полярні глікозиди (строфантин, корглікон) містять по 4-5 таких груп, відносно полярні (дигоксин, целанід) – по 2-3 групи, неполярні (дигітоксин) – не більше одної групи. Чим більше полярна молекула, тим більша її розчинність у воді і менше – в ліпідах.

Механізм дії. Серцеві глікозиди пригнічують мембранну Na+,K+-ATФ-азу (натрієвий насос) кардіоміоцитів. Унаслідок відбувається поступлення іонів кальцію із зовнішньоклітинного середовища і вивільнення іонізованого кальцію із внутрішньоклітинних депо (саркоплазматичний ретикулум, мітохондрії). Іони кальцію сприяють взаємодії актину і міозину, активують АТФ-азу міозину, яка розщеплює АТФ. Утворюється енергія, необхідна для скорочення міокарда. Серцеві глікозиди, підсилюючи скоротливість ослабленого міокарда, ведуть до збільшення ударного і хвилинного об’єму. Зниження кінцевого систолічного й кінцевого діастолічного об’ємів серця приводить до зменшення розмірів серця й зменшення потреби міокарда в кисні (позитивний інотропний ефект).

Збільшуючи силу серцевих скорочень, серцеві глікозиди одночасно викликають брадикардію (від’ємний хронотропний ефект). Під впливом збільшеного серцевого викиду виразно збуджуються барорецептори дуги аорти й сонної артерії. Імпульси з цих рецепторів поступають в центр блукаючого нерва, активність якого підвищується. Ліквідація тахікардії веде до зменшення потреби міокарда в кисні, покращення живлення його під час діастоли, відновлення його енергоресурсів.

Серцеві глікозиди сповільнюють проведення збудження по провідній системі серця (найбільше на рівні АВ-вузла) за рахунок прямого впливу на клітини й волокна провідної системи і за рахунок збільшення активності центру блукаючого нерва (від’ємний дромотропний ефект). Унаслідок подовжується рефрактерний період АВ-вузла і синусового вузла.

У терапевтичних дозах глікозиди зменшують збудливість водіїв ритму синусового вузла (від’ємний батмотропний ефект), підвищують збудливість міокарда, що пов’язано з активністю блукаючого нерва. Токсичні дози препаратів підвищують збудливість міокарда (позитивний батмотропний ефект), що веде до виникнення додаткових (гетеротопних) вогнищ збудження в міокарді й екстрасистолії.

Під впливом серцевих глікозидів іон кальція замінюється на два іони натрію, які, завдяки роботі калій-натрієвого насосу, замінюються на іони калію. Препарати підвищують вміст кальцію в цитозолі, але ведуть до підвищення цитозольного натрію і зниження калію, що викликає електрично нестабільний стан кардіоміоцитів.

Пригнічення Na+,K+-ATФ-ази у клітинах епітелію ниркових канальців приводить до зменшення реабсорбції Na+, збільшення діурезу, зниження секреції реніну.

Фармакокінетика. Традиційно серцеві глікозиди підрозділяють на полярні (гідрофільні) і неполярні (ліпофільні). Полярні серцеві глікозиди добре розчиняються у воді, погано - у ліпідах, недостатньо всмоктуються у ШКТ, незначно зв'язуються з білками плазми крові, практично не піддаються біотрансформації, виділяються в основному нирками. Полярні серцеві глікозиди вводяться тільки парентерально. У міру зниження полярності глікозиди стають більше ліпофільними, підвищується їх абсорбція в ШКТ, більше зв'язуються з білками плазми крові, піддаються печінковій біотрансформації (табл.20). Відносно полярні глікозиди вводяться ентерально і парентерально (табл.21).

ТАБЛИЦЯ 20

Швидкість розвитку ефектів і тривалість дії серцевих глікозидів

ЛП Шлях введення Початок дії Максимальна тривалість дії Тривалість циркуляції
Дигітоксин через рот 3-6 год 6-12 год 3-4 тиж
Дигоксин довенно,

через рот

5-30хв

1,5-6 год

1,5-4 год

4-6 год

7 днів

7 днів

Строфантин довенно 2-10 хв 15 хв - 2 год 3 дні
Корглікон довенно 5-10 хв 30 хв - 2 год 1-2 дні

ТАБЛИЦЯ 21

Фармакокінетичні властивості серцевих глікозидів

Властивість Дигітоксин Дигоксин Строфантин
Розчинність у жирах ++ + -
Біодоступність, % 100 40-75 1-5
Зв'язування з білками, % 97 20-25 низька
Здатність до кумуляції Висока Середня Не кумулюється
Т1/2 7 днів 36-48 год 12-24 год
Шлях елімінації печінковий нирковий нирковий
Добова екскреція нирками в незміненому вигляді, % 32 60 більше 60

Показання до застосування серцевих глікозидів: гостра й хронічна серцева недостатність, суправентрикулярна тахікардія, фібриляція/тріпотіння передсердь.

Застосування терапевтичних доз глікозидів викликає підвищення концентрації ЛП в організмі, що триває до розвитку стабільної концентраційної рівноваги між плазмою крові й периферичними органами й тканинами, при якому проявляється повний терапевтичний ефект даної дози серцевого глікозида. Цей стан отримав назву дигіталізація, що досягається через 3-5 Т1/2 препарата. При необхідності скоротити період дигіталізації в перші кілька днів лікування призначають вищі, насичуючі, дози з наступним переходом на підтримуючі. Схеми швидкої дигіталізації пов'язані з вищим ризиком розвитку побічних і токсичних явищ і вимагають постійного лікарського контролю.

Дозування серцевих глікозидів здійснюється в два етапи. Під час першого етапу відбувається насичення міокарда препаратом. Препарат вводять хворому із врахуванням середньої дози насичення (дигіталізація) з переходом на підтримуючу дозу. У сьогоденні дигіталізацію використовують рідко у зв'язку з неможливістю прогнозування індивідуальної чутливості пацієнта до препарату. Крім того, нові підходи до терапії серцевими глікозидами (застосування нітратів, інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів типу 2 ангіотензину II, добутаміну, допаміну) дозволяють стабілізувати стан хворого без насичення його серцевими глікозидами. Також необхідно враховувати наявність різних факторів ризику глікозидної інтоксикації при серцевій недостатності (порушення електролітної рівноваги, прийом препаратів, що підвищують вміст серцевих глікозидів у плазмі крові й ін.). Дигіталізацію іноді використовують при тахісистолічній формі мерехтіння/тріпотіння передсердь при відсутності виражених ознак серцевої недостатності. Навантажувальну дозу дигоксину можна розрахувати за формулою:

де 7,0 л/кг – об'єм розподілу дигоксину;

ідеальна маса тіла – розраховують за програмою для хворих з ожирінням (при кахексії враховують реальну масу тіла);

1,5 мкг/л - терапевтична концентрація препарату в плазмі крові;

0,65 - біодоступність дигоксину.

Навантажувальну дозу дигоксину при внутрішньовенному введенні розраховують за цією ж формулою, але без показника біодоступності.

Друга фаза лікування (підтримуюча), коли препарати призначають в малих дозах, достатніх для підтримки досягнутої компенсації. Підтримуюча доза дигоксину дорівнює 0,0625-0,5 мг/добу залежно від віку пацієнта, функціонального стану нирок, ЧСС, що супроводжує терапію, індивідуальної переносимості препарату. Для розрахунку підтримуючої дози спочатку вираховують кліренс дигоксину:

СLдигоксину= 1,02 х (СLкреатиніну) + 57 мл/хв,

де СLдигоксину — кліренс дигоксину;

1,02*(СLкреатиніну) — нирковий кліренс дигоксину, розрахований з урахуванням кліренсу креатиніну;

57 мл/хв - печінковий кліренс дигоксину.

Форми випуску найчастіше використовуваних серцевих глікозидів:

Строфантин випускається в ампулах по 1 мл 0,05% розчину, вводиться внутрішньовенно.

Корглікон випускається в ампулах по 1 мл 0,06% розчину, вводиться внутрішньовенно.

Дигоксин випускається в таблетках по 0,25 мг і в ампулах по 1 і 2 мл 0,025% розчину, застосовується всередину і внутрішньовенно.

Целанід (ізоланід) випускається в таблетках по 0,25 мг, у флаконах (краплі для прийому всередину) по 10 мл 0,05% розчину, в ампулах по 2 мл 0,02% розчину, застосовується всередну і внутрішньовенно.

Дигітоксин випускається в таблетках по 0,1 мг і в свічках по 0,15 мг, застосовується всередину в свічках (per rectum).

Протипоказання. Абсолютні протипоказання до застосування серцевих глікозидів: глікозидна інтоксикація, гіпертрофічна кардіоміопатія.

Відносні протипоказання: брадикардія, групові екстрасистоли, синдром слабості синусового вузла й АВ-блокада I-ІІ ступеня, синдром Вольфа-Паркінсона-Уайта, значна гіпокаліємія і гіперкальціємія, застійна серцева недостатність з вираженою дилятацією порожнин серця

Побічні ефекти – див. розділ 1.10.

Проблема ефективності та безпеки застосування серцевих глікозидів. При визначенні ефективності лікування серцевими глікозидами оцінюється позитивна динаміка клінічних ознак (ЧСС, задишка, об’єм діурезу, набряки і т.д.) та дані інструментальних методів дослідження (ЕКГ, ЕхоКГ). Відсутність чіткої межі між токсичною і терапевтичною дозами серцевих глікозидів створює значні труднощі в застосуванні цих препаратів. Прагнення знайти об’єктивніші критерії для оцінки ефективності лікування серцевими глікозидами та запобігання токсичним явищам привело до розробки методів визначення вмісту цих преапаратів в організмі хворого. Концентрації дигоксину у плазмі крові 0,3-3,6 нг/мл та дигітоксину 9-30 нг/мл вважаються достатніми для оптимальної дигіталізації.

Оцінка безпеки полягає в проведенні заходів по попередженню і виявленню глікозидної інтоксикації. Глікозидна інтоксикація включає сукупність небажаних клініко-лабораторних показників, що розвиваються при застосуванні серцевих глікозидів.

Взаємодія. Недоцільно поєднувати серцеві глікозиди з препаратами, які сприяють виникненню глікозидної інтоксикації: тіазидними діуретиками (розвивається гіперкальціємія, гіпокаліємія і гіпомагніємія), адреноміметиками і ксантинами (підвищують чутливість міокарда до глікозидів), НПЗП, хінідином, гепарином, непрямими антикоагулянтами, сульфаніламідами (дані препарати збільшують вільну фракцію глікозидів із-за витіснення їх зі зв’язку з білками). Знижують ефективність глікозидів рифампіцин, бутадіон, фенобарбітал, тетрацикліни, аміноглікозиди, антациди.

Клінічна фармакологія неглікозидних інотропгних препаратів. До цієї групи відносять агоністи бета1-адренорецепторів й інгібітори фосфодиестерази.

Механізмі дії агоністів бета1-адренорецепторів (добутамін, допамін, епінефрин і норепінефрин) полягає в активації бета1-адренорецепторів, що супроводжується підвищенням концентрації іонів кальцію й цАМФ усередині клітини. Це проявляється звуженням більшості кровоносних судин, підвищенням скоротливості міокарда й частоти серцевих скорочень - позитивні іно- і хронотропний ефекти, підвищенням автоматизму й поліпшенням проведення імпульса по провідній системі серця, а також розширенням бронхів.

Фармакокінетика. Більшість адреноміметиків застосовуються тільки парентерально, що обумовлено наявністю в слизовій оболонці кишечника моноаміноксидази (МАО) - одного з ферментів, що руйнують катехоламіни. У метаболізмі адреноміметиків бере участь також фермент катехол-О-метилтрансфераза, яка, як і МАО, у великих кількостях утримується в печінці й нирках. Т1/2 короткий (2 хв).

Показання: артеріальна гіпотензія при кардіогенному і септичному шоках, серцевій недостатності, гострій нирковій недостатності.

Дозування. 40 мг допаміну (вміст одної ампули) розчиняють у 200 мл 5% розчину глюкози або ізотонічного розчину натрію хлориду і вводять довенно краплинно зі швидкістю 2-4 мкг/кг/хв. Добутамін випускається у флаконах по 20 мл (1 мл містить 12,5 мг препарату). Вводять довенно краплинно, попередньо розчинивши у 500 мл 5% розчину глюкози. Спочатку препарат вводять зі швидкістю 2,5 мкг/кг/хв, а потім швидкість введення можна підвищити до 10 мкг/кг/хв. Використовують епінефрин, норепінефрин у клінічній практиці при неефективності інших інотропних середників.

Побічні дії див. розділ 1.10.

Протипокази: АГ, феохромоцитома, тиреотоксикоз, систолічна дисфункція лівого шлуночка й хронічна СН. Норепінефрин протипоказаний при повній атріовентрикулярній блокаді, при проведенні загальної анестезії на тлі фторотанового або циклопропанового наркозу. Добутамін не повинен уводитися хворим з обструктивною формою гіпертрофічної кардіоміопатії, констриктивним перикардитом, особам із симптомами тампонади серця, а також жінкам в період лактації й пацієнтам, котрі отримують інгібітори МАО. У вагітних препарат використовують із обережністю. Ізопреналін протипоказаний при гострому коронарному синдромі.

Взаємодія. Ризик розвитку небажаних ефектів, насамперед аритмічних ускладнень, зростає при використанні адреноміметиків у комбінації із серцевими глікозидами, трициклічними антидепресантами, хінідином. Аритмії часто виникають і при поєднанні допаміну з інгібіторами АПФ й інгібіторами МАО. Комбінація даного ЛС із нітратами приводить до збільшення хвилинного об’єму серця, зниження тиску наповнення шлуночків, а також загального периферичного судинного опору. Деякі ЛС, зокрема ізопреналін, знижують ефект аміодарону й зменшують на тлі лікування останніми тривалість періоду рефрактерності додаткового шляху проведення при синдромі Вольфа-Паркінсона-Уайта. Супутня терапія блокаторами адренергічних рецепторів приводить до ослаблення ефектів адреноміметиків.

Механізм дії інгібіторів фосфодіестерази (амринон, мілринон, еноксимон). Препарати інгібують фосфодиестеразу, підвищують вміст внутрішньоклітинного цАМФ, що і збільшує захоплення кальцію кардіоміоцитами, внаслідок чого підвищується скоротливість міокарда. Окрім того, вони зменшують перед- і постнавантаження на серце, що веде до збільшення серцевого викиду.

Амринону лактат випускається в ампулах по 20 мл (100 мг). Розводиться на фізіологічному розчині натрію хлориду і вводиться внутрішньовенно краплинно зі швидкістю 5-10 мкг/кг/хв. Еноксимон застосовується всередину в добовій дозі 200-400 мг і внутрішньовенно в дозі 2-4 мг/кг.

<< | >>
Источник: В. П. Черних, І. А. Зупанця, І.Г.Купновицької. КЛІНІЧНА ФАРМАЦІЯ. Підручник для студентів фармацевтичних факультетів Міністерство охорони здоров’я України Івано-Франківський національний медичний університет2013. 2013

Еще по теме 1.8. Клінічна фармакологія серцевих глікозидів і антиаритмічних засобів:

  1. Клінічна фармакологія антиаритмічних засобів
  2. 2.2. Клінічна фармакологія антибактеріальних засобів
  3. 4.5. Клінічна фармакологія відхаркувальних і протикашлевих засобів
  4. 4.5. Клінічна фармакологія відхаркувальних і протикашлевих засобів
  5. 7.6. Клінічна фармакологія засобів дезинтоксикаційної терапії
  6. Клінічна фармакологія жовчогінних засобів (холеретиків та холекінетиків)
  7. Клінічна фармакологія протипухлинних засобів. Алкілуючі засоби.
  8. Клінічна фармакологія антацидних та анти секреторних лікарських засобів
  9. Клінічна фармакологія антацидних та анти секреторних лікарських засобів
  10. 7.3. Клінічна фармакологія гепатопротекторів, жовчогінних засобів, холелітолітиків, вітамінів
  11. 10.3. Клінічна фармакологія лікарських засобів, які застосовуються для лікування алергозів