загрузка...

3.5. Клінічна фармакологія стероїдних і нестероїдних протизапальних ЛЗ, базисних протизапальних лікарських препаратів Стероїдні протизапальні лікарські засоби (глюкокортикостероїди)

Глюкокортикостероїди (ГКС) – це гормони кори наднирників – кортизон і гідрокортизон (кортизол). Препарати ГКС – це півсинтетичні препарати преднізолон, дексаметазон (похідні гідрокортизону) і цілий ряд інших засобів. Це єдині препарати з яскравою і швидкою протизапальною й імунодепресивною дією.

Мал.2 Вплив глюкокортикоїдів на „каскад арахідонової кислоти за С. М. Дроговоз, 2004)

Контроль за продукцією ГКС корою наднирників здійснюється гіпоталамо-гіпофізарно-наднирниковою системою. Гіпоталамус реагує на кількість ГКС у крові. Коли їх мало або під час стресу, гіпоталамус виділяє кортикотропін–рилізинг-фактор (кортиколіберин), який стимулює вироблення АКТГ гіпофізом. Під його дією наднирники виробляють мінерало- і глюкокортикостероїди. І навпаки, при великій кількості ГКС у крові виділення кортиколіберину різко зменшується. ГКС виділяються наднирниками нерівномірно протягом доби: максимальна кількість секретується о 6-8 год. і різко знижена ввечері і вночі.

Фармакодинаміка. ГКС проходять через мембрану клітини і в цитоплазмі зв’язуються зі специфічним рецептором, цей комплекс проникає в ядро, з’єднується з ДНК і стимулює інформаційну РНК. Одним з білків, які синтезовані під впливом цієї РНК, є ліпокортин (див.мал.2), який інгібує фермент фосфоліпазу А2, чим пригнічує синтез простагландинів і лейкотрієнів, що відіграють важливу роль у запальному процесі.

Основними ефектами ГКС є впливи на:

1. Водно-електролітний баланс через сповільнене виділення з організму натрію і води внаслідок збільшення реабсорбції в ниркових канальцях і збільшень виділення калію.

2. Вуглеводний обмін через підвищення кількості глюкози в крові внаслідок стимуляції глюконеогенезу в печінці, що може привести до глюкозурії і стероїдного діабету.

3. Білковий обмін через підсилення процесів розпаду білка і пригнічення його синтезу, особливо в шкірі, м’язах, кістках, що веде до схуднення, атрофії м’язів, сповільнення заживлення ран.

4. Жировий обмін через перерозподіл підшкірної жирової клітковини за кушингоїдним типом (розпад жирів у кінцівках і синтез їх у грудях, обличчі, плечовому поясі).

5. Обмін кальцію через зменшене всмоктування кальцію в кишечнику, вихід його з кісткової тканини і посилену екскрецію з сечею внаслідок чого розвивається остеопороз, гіпокальціємія.

6. Серцево-судинну систему через підвищення чутливості адренорецепторів до катехоламінів, підсилення пресорної дії ангіотензину ІІ, що може привести до стероїдної артеріальної гіпертензії.

7. Запалення через пригнічення всіх його фаз внаслідок інгібування фосфоліпази А2 і порушення синтезу простагландинів і лейкотрієнів, через стабілізацію мембран лізосом, зменшення проникливості капілярів, гальмування міграції нейтрофілів у вогнище запалення, пригнічення проліферації й синтезу колагену, пригнічення утворення цитокінів лімфоцитами.

8. Імуномодуляцію й алергічні реакції через пригнічення проліферації лімфоїдної тканини і клітинний імунітет, що використовують в трансплантології.

9. Кров, викликаючи лімфоцитопенію, моноцито- й еозинопенію і збільшення кількості еритроцитів і тромбоцитів.

10. Ендокринну систему через пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникову систему (система зворотного зв’язку) і статевих залоз.

Фармакокінетика. ГКС добре всмоктуються з ШКТ і через 0,5-1,5 год. є в максимальній концентрації у крові. Для ін’єкцій використовують сукцинати, гемісукцинати і фосфати, які є водорозчинними, швидкодіючими. Їх вводять довенно і дом’язово. Ацетати і ацетоніди (дрібнокристалічна суспензія) нерозчинні в воді, їх дія розвивається повільно і тривало. Їх вводять внутрішньосуглобово. ГКС метаболізуються в печінці. У крові ГКС зв’язуються з білками на 40-60%. Екскреція метаболітів ГКС здійснюється нирками. При нирковій недостатності екскреція ГКС не здійснюється, тому не потребує корекції дози.

Принципи лікування ГКС

Є 3 види глюкокортикостероїдної терапії:

1. замісна – застосування ГКС у фізіологічних дозах при недостатності наднирників;

2. супресивна – при пухлинах кори наднирникових залоз, коли треба пригнітити виділення АКТГ гіпофізом;

3. фармакодинамічна, найчастіше використовувана, коли розраховують на ефекти (протизапальний, протиалергічний, протишоковий тощо), залежно від стану хворого шляхи введення – довенно, дом’язово, всередину (системна терапія) й інгаляційно, нашкірно, внутрішньосуглобово (місцева терапія).

Побічна дія ГКС (див. розділ 3.8)

Взаємодія ГКС з іншими засобами (див. розділ 3.7.)

Особливості окремих препаратів.

1. Кращі препарати преднізолон і преднізон.

2. Триамсінолон (полькортолон) менше затримує воду і нaтрій, але викликає схуднення, м’язові атрофії (для тривалого вживання не придатний).

3. Парентеральні препарати пролонгованої дії бетаметазон (целестон) і триамсінолон (кенолог) для підтримуючої терапії і внутрішньосуглобового введення.

4. Для пульс-терапії надвисокими дозами – метилпреднізолон (солю-медрол) довенно по 1 г/добу протягом 3 днів. Повторюють курси 1 раз в місяць. Додатково додають ГКС вже в менших дозах.

5. Дексаметазон (дексазон) – затримує рідину, викликає недостатність кровообігу.

Клінічна фармакологія нестероїдних протизапальних засобів

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗП) - це група лікарських засобів, які широко застосовуються в клінічній практиці, при цьому більшість з них знаходиться в безрецептурному відпуску. Більше тридцяти мільйонів людей у світі щодня приймають НПЗП, серед них стаціонарних хворих близько 20% .

Велика «популярність» НПЗП пояснюється тим, що вони мають протизапальний, аналгетичний і жарознижуючий ефекти і приносять полегшення хворим з відповідними симптомами (запалення, біль, лихоманка), які супроводжують багато захворювань.

НСПЗ-препарати – групи:

1. Похідні саліцилової кислоти - ацетилсаліцилова кислота (аспірин), саліцилат натрію, долобід, ацетилсаліцилат лізину (аспізол) для довенного введення.

2. Піразолідини – фенілбутазол.

3. похідні індолоцтової кислоти - індометацин (метіндол), бутадіон, суліндак.

4. Похідні фенілоцтової кислоти - диклофенак натрію (ортофен, вольтарен), вольтарен – рапід, кетопрофен, сургам.

5. Оксіками – піроксикам, теноксікам, мелоксікам (моваліс).

6. Похідні пропіонової кислоти - ібупрофен (бруфен), напроксен, кетопрофен.

7. Похідні сульфонаміду – целекоксиб, німесулід.

8. Похідні антранілової кислоти - мефенамова кислота.

9. Піразолони – метамізол.

10. Похідні параамінофенолу – парацетамол.

11. Похідні гетероарилоцтової кислоти – кеторолак.

Фармакодинаміка. Головним механізмом дії НПЗП є пригнічення синтезу простагландинів з арахідонової кислоти шляхом блокування ферменту циклооксигенази (ЦОГ). Простагландини є медіаторами запальної реакції, сенсибілізують рецептори до медіаторів болю (гістаміну, брадикініну), знижують поріг больової чутливості, підвищують чутливість центрів терморегуляції в гіпоталамусі до ендогенних пірогенів.

НПЗП інгібують два ізоферменти ЦОГ. ЦОГ-1 регулює кількість простагландинів, які відповідають за цілість слизової ШКТ, функцію тромбоцитів. ЦОГ-2 приймає участь у синтезі простагландинів запалення. Важають, що блокада ЦОГ-2 – це протизапальна дія НПЗП, а побічні реакції їх пов’язані з блокадою ЦОГ-1.

Виражена селективність до ЦОГ-1 властива аспірину, кетопрофену, індометацину, а до ЦОГ-2 – у рофекоксибу, целококсибу.

Отже, НПЗП стабілізують лізосоми і попереджують вихід лізосомних гідролаз, здатних пошкоджувати тканинні компоненти, тобто пригнічують пошкоджуючу фазу запалення. Вони гальмують вироблення макроергів (АТФ) і енергії, яка може підтримувати запалення. Препарати гальмують синтез медіаторів запалення (ПГ, брадикініни), проявляють цитостатичну дію, що гальмує проліферативну фазу запалення (склеротичний процес). НПЗП по-різному впливають на хрящову тканину - негативно (індометацин, ібупрофен, саліцилати), стимулюють її утворення (парацетамол, сургам) і не змінюють її (диклофенак, мелоксикам, теноксикам).

Протизапальний ефект. НПЗП пригнічують переважно фазу ексудації. Найпотужніші препарати — індометацин, диклофенак, фенілбутазон — діють також на фазу проліферації, порушуючи синтез колагену і пов'язане з цим склерозування тканин, проте слабше, ніж на ексудативну фазу. На фазу альтерації НПЗП практично не впливають. За протизапальною активністю всі НПЗП поступаються глюкокортикоїдам.

Анальгезивний ефект. Більшою мірою проявляється при болю слабкої і середньої інтенсивності, який локалізується в м'язах, суглобах, сухожиллях, нервових стовбурах, а також при головному або зубному болю. При сильному вісцеральному болю більшість НПЗП менш ефективні і поступаються за силою анальгезивної дії препаратам групи морфіну; (наркотичним анальгетикам).

Жарознижувальний ефект. НПЗП діють тільки при лихоманках, на нормальну температуру тіла не впливають, чим відрізняються від “гіпотермічних" засобів (хлорпромазин тощо).

Антиагрегаційний ефект. Внаслідок інгібування циклооксигенази-1 у тромбоцитах пригнічується синтез ендогенного проагреганта тромбоксану. Найсильнішою і тривалою антиагрегаційною властивістю володіє аспірин, який незворотно пригнічує здатність тромбоцитів до агрегації протягом усієї тривалості їх життя (7 днів). Селективні НПЗП не впливають на агрегацію тромбоцитів.

Імуносупресивний ефект. Виражений помірно, проявляться при тривалому застосуванні і має "вторинний" характер. Знижуючи проникність капілярів, НПЗП затрудняють контакт імунокомпетентних клітин з антигеном і антитіл із субстратом.

Широко ілюструє фармакодинаміку НПЗП ацетилсаліцилова кислота (АСК), яка є часто вживаним препаратом. Фармакодинаміка ацетилсаліцилової кислоти залежить від добової дози: малі дози (до 325 мг) проявляють дезагрегаційну дію (гальмують агрегацію тромбоцитів); середні дози (1,5-2 г) надають анальгетичну та жарознижуючу дію, а великі дози (4-6 г) мають протизапальний ефект; в дозі більше 4 г ацетилсаліцилова кислота підсилює екскрецію сечової кислоти (урикозурична дія), при призначенні в менших дозах її виведення затримується.

Фармакокінетика. Всі НПЗП добре всмоктуються в шлунково-кишковому тракті. Дія залежить від швидкості накопичення і концентрації НПЗС в синовіальній рідині, які змінюються в залежності від препарату і способу введення. Практично повністю зв'язуються з альбумінами плазми, витісняючи при цьому деякі інші лікарські засоби (див. Взаємодія препаратів), а у новонароджених — білірубін, що може призвести до розвитку білірубінової енцефалопатії. Найбільш небезпечні в цьому відношенні саліцилати і фенілбутазон. Метаболізуються НПЗП в печінці, виділяються -: нирками. Виведення 80% нирками у незміненому вигляді і лиш частка (у зміненому).

Показання. Ревматичні захворювання, системний червоний вовчак, склеродермія, травматичні захворювання опорно-рухового апарату, неврологічні захворювання: невралгія, радикуліт, ішіас, люмбаго; ниркова, печінкова коліка, больовий синдром різної етіології. НПЗП застосовують при дисменореї для зняття больового синдрому, пов'язаного з підвищенням тонусу матки внаслідок гіперпродукції простагландину (крім анальгезивної дії, НПЗП зменшують об'єм крововтрати).

Протипоказання. НПЗП протипоказані при ерозивних виразках шлунково-кишкового тракту, особливо у стадії загострення, виражених порушеннях функції печінки і нирок, цитопенії, в період вагітності.

Індометацин і фенілбутазон не слід призначати амбулаторно особам, рід занять яких вимагає підвищеної уваги. НПЗП необхідно з обережністю призначати хворим на бронхіальну астму, а також особам, у котрих раніше виникали небажані реакції при прийомі інших НПЗП. Для пацієнтів з гіпертензією або серцевою недостатністю слід вибирати ті НПЗП, які найменше впливають на нирковий кровообіг. Особам літнього і похилого віку НПЗП необхідно призначати короткими курсами в мінімальних ефективних дозах.

Побічні дії НПЗП (див. розділ.3.8).

<< | >>
Источник: В. П. Черних, І. А. Зупанця, І.Г.Купновицької. КЛІНІЧНА ФАРМАЦІЯ. Підручник для студентів фармацевтичних факультетів Міністерство охорони здоров’я України Івано-Франківський національний медичний університет2013. 2013

Еще по теме 3.5. Клінічна фармакологія стероїдних і нестероїдних протизапальних ЛЗ, базисних протизапальних лікарських препаратів Стероїдні протизапальні лікарські засоби (глюкокортикостероїди):

  1. Клінічна фармакологія базисних протизапальних ЛП
  2. М: ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ОПОРНО-РУХОВИЙ АПАРАТ. М01. ПРОТИЗАПАЛЬНІ ТА ПРОТИРЕВМАТИЧНІ ЗАСОБИ М01А. НЕСТЕРОЇДНІ ПРОТИЗАПАЛЬНІ ЗАСОБИ
  3. Клінічна фармакологія метаболічних лікарських препаратів
  4. 1.4. Клінічна фармакологія гіполіпідемічних лікарських препаратів
  5. 1.3. Клінічна фармакологія антиангінальних та гіпотензивних лікарських препаратів
  6. Клінічна фармакологія гіпотензивних лікарських препаратів центральної дії
  7. 1.6. Клінічна фармакологія лікарських препаратів, які поліпшують мозковий кровообіг
  8. 6.6. Клінічна фармакологія лікарських препаратів для ерадикації Helicobacter pylori (Нр)
  9. 6.6. Клінічна фармакологія лікарських препаратів для ерадикації Helicobacter pylori (Нр)
  10. 6.5. Клінічна фармакологія лікарських препаратів, які підвищують захисні властивості слизової оболонки шлунка та сприять її регенерації
  11. 6.5. Клінічна фармакологія лікарських препаратів, які підвищують захисні властивості слизової оболонки шлунка та сприять її регенерації
  12. 3.6. Клінічна фармакологія коректорів метаболізму сполучної тканини, препаратів урикозуричної дії та препаратів кальцію
  13. 9.6. Клінічна фармакологія препаратів гормонів щитоподібної залози, антитиреоїдних ЛП, препаратів йоду
  14. КЛІНІЧНА ОЦІНКА ДІЇ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ