Классификация антиаритмических препаратов Vaughan-Williams

Класс I. Препараты, блокирующие натриевые каналы

Класс IA. Умеренное замедление проведения, умеренное удлинение потенциала действия

• Хинидин

• Прокаинамид

• Дизопирамид[1]

Класс IB. Минимальное замедление проведения, укорочение потенциала действия

• Лидокаин

• Мексилетин

• Токаинид**

• Фен итои н**

Класс 1C. Выраженное замедление проведения, минимальное удлинение потенциала действия

• Флекаинид**

• Энкаинид**

• Пропафенон

• Морицизин[2]

Класс II. (3-Блокаторы

Класс III. Препараты, блокирующие калиевые каналы (препараты, удлиняющие потенциал действия)

• Амиодарон (кордарон)

• Соталол

• Ибутилид**

• Дофетилид**

Класс IV. Препараты, блокирующие кальциевые каналы

препараты II класса блокируют адренергические рецепторы (и подавляют эффект симпатической стимуляции на электро- физиологические свойства сердца), препараты III класса блокируют калиевые каналы (и увеличивают рефрактерные периоды), а препараты IV класса блокируют кальциевые каналы (и воздействуют на те области сердца, которые деполяризуются в основном посредством кальциевых каналов: СА- и АВ-узлы).

Учитывая некоторые очевидные различия препаратов I класса, классификация Vaughan-Williams разделяет их на три подгруппы. Препараты класса IA — хинидин, прокаинамид и дизопирамид — умеренно замедляют проведение (путем замедления деполяризации) и также умеренно увеличивают рефрактерные периоды (посредством удлинения потенциала действия); препараты класса IB — лидокаин, токаинид, мекси- летин и фенитоин — не замедляют проведение и уменьшают длительность потенциала действия; препараты класса 1C — флекаинид, энкаинид, пропафенон и морицизин — вызывают выраженное замедление скорости проведения, но очень незначительно удлиняют рефрактерные периоды.

Препараты в классификации Vaughan-Williams распределены согласно их основным мембранным эффектам, что облегчает использование антиаритмических средств в соответствии с их электрофизиологическими свойствами. Типичные электрофизиологические эффекты препаратов различных классов см. на рис. 2.4.

Критики классификации Vaughan-Williams отмечают, что антиаритмические средства часто оказывают смешанное действие на сердечные клетки и что препараты одной и той же группы могут, с точки зрения клинициста, проявлять себя различным образом. Наиболее важным запутывающим моментом является то, как антиаритмические препараты влияют на натриевые и калиевые каналы. На самом деле, успех классификации в большей степени обусловлен ее способностью характеризовать различные эффекты препаратов I и III классов на натриевые и калиевые каналы, а значит, на скорость проведения и рефрактерные периоды.

Например, характеристики связывания препаратов, блокирующих натриевые каналы, весьма сложны. Хотя все препараты I класса обладают свойством соединяться с натриевыми каналами, этот эффект не постоянен (то есть они не «прилипают»

Рис. 2.4. Типичные эффекты антиаритмических препаратов различных классов на потенциал действия. Сплошной линией обозначены исходные потенциалы действия, пунктирной — изменения, вызванные антиаритмическими средствами различных классов. На рисунке отображено влияние антиаритмических препаратов классов IA, IB, 1C и III на потенциалы действия волокон Пуркинье и препаратов IV класса на потенциал действия АВ-узла


к каналу, а непрерывно связываются с ним и отсоединяются от него). Фактическая блокада натриевого канала (и поэтому замедление деполяризации) наблюдается только тогда, когда препарат связывается с открывающимся каналом. Однако многие препараты I класса связываются с натриевым каналом только после того, как он уже открылся (то есть когда он находится в «активированном» состоянии). Поэтому, для того чтобы вызвать блокаду натриевого канала, препарат I класса должен связаться с активированным каналом и затем оставаться в связанном с ним состоянии до тех пор, пока канал не начнет снова открываться (в этот момент блокада наконец произойдет). Таким образом, эффект препарата I класса на натриевый канал зависит от кинетики его связывания — от скорости, с которой препарат связывается и разъединяется с натриевым каналом (или, другими словами, эффект препарата зависит от того, насколько он «прилипает» к каналу, связываясь с ним) (рис. 2.5). Если препарат «нелипучий» и быстро разъединяется с каналом (то есть имеет быструю кинетику связывания), блокада натриевого канала может быть минимальной. Поэтому препараты с быстрой кинетикой связывания вызывают относительно малые изменения скорости проведения. Наоборот, «липучие» препараты, которые разъединяются с каналом медленно (то есть препараты имеют медленную кинетику связывания), вызывают существенную блокаду натриевых каналов, снижая таким образом скорость проведения. В целом, чем медленнее кинетика связывания препарата, блокирующего натриевые каналы, тем больший эффект он оказывает на скорость проведения.

Эффект препаратов I класса частично зависит от ситуации, что еще больше усложняет его понимание. Так, у всех препаратов I класса наблюдается зависимость эффекта от частоты, а именно: при более высоких частотах ритма степень блокады натриевых каналов увеличивается. Такая зависимость, являясь результатом кинетики связывания, отражает тот факт, что при больших частотах ритма имеется меньше времени для разъединения с натриевым каналом до начала следующего потенциала действия; поэтому при учащении ритма препараты оказывают более выраженный эффект на скорость проведения, чем при меньшей частоте. Кроме того, ишемия, гиперкалиемия и ацидоз способны замедлять кинетику связывания препаратов I класса, увеличивая тем самым их влияние на натриевые каналы. Например, лидокаин (препарат класса IB с очень быстрой кинетикой связывания, а значит, и малым эффектом на скорость проведения в нормальной ткани) может оказывать выраженное влияние на ишемизированную ткань.

В классификации Vaughan-Williams учтена кинетика связывания препаратов, блокирующих натриевые каналы. Препараты класса IB обладают очень быстрой кинетикой связывания с натриевыми каналами и, как уже отмечалось выше, оказывают относительно малое воздействие на скорость проведения. Препараты класса 1C, для которых характерна очень

313^


в

Рис. 2.5. Влияние кинетики связывания («прилипчивости») препарата I класса определяет его эффект на натриевый канал. Буквами m и h (как и на рис. 2.1) отмечены ш- и h-ворота; белыми кружками — ан- тиаритмические препараты. На рисунках А-Е проиллюстрирован эффект лидокаина, препарата с быстрой кинетикой связывания.

А. Лидокаин еще не связан с h-воротами. В. Когда клетка стимулируется, натриевый канал функционирует нормально. С. Однако когда h-во- рота активируются, лидокаин связывается с ними (многие препараты I класса соединяются только с соответствующим местом, находящимся в активированном состоянии, как h-ворота на данном рисунке). Однако, обладая быстрой кинетикой связывания, лидокаин достаточно скоро разъединяется с h-воротами. D. Непосредственно перед генерированием следующего потенциала действия лидокаин уже не связан. Е. Поэтому следующая активация натриевого канала протекает нормально и замедления проведения не наблюдается. На рисунках F-J продемонстрирован эффект флекаинида, препарата с медленной кинетикой связывания. На рисунках F-H представлены реакции, идентичные таковым на рисунках А-С. G. Первая активация натриевого канала в присутствии флекаинида протекает нормально.

медленная кинетика связывания, значительно замедляют скорость проведения. Кинетика связывания препаратов класса IA является промежуточной, поэтому их влияние на скорость проведения весьма умеренно. Ни одна классификация не может в полной мере четко характеризовать все нюансы связывания с натриевыми каналами для каждого препарата, однако классификация Vaughan-Williams предлагает достаточно точные обобщения свойств антиаритмических препаратов, отражающих степень их связывания с натриевыми каналами.

Правомочность классификации Vaughan-Williams тем не менее вызывает некоторые сомнения, если рассматривать эффект антиаритмических препаратов на калиевые каналы. Одной из базовых предпосылок классификации Vaughan-Williams является то, что препараты I класса связываются с натриевыми каналами, а препараты III класса — с калиевыми, но в действительности многие препараты оказывают влияние как на натриевые, так и на калиевые каналы. В результате в некоторых случаях применение классификации Vaughan-Williams становится весьма затруднительным. Так, многие специалисты до сих пор не могут прийти к соглашению, к какому классу — IB или 1C — принадлежит этмозин. (Автор поддерживает тех, кто считает, что к 1C, поскольку его самое главное клиническое свойство — это выраженная способность вызывать проаритмии, что характерно для препаратов класса 1C.) Амиодарон, согласно классификации Vaughan-Williams, имеет свойства всех четырех классов. Так что в конечном итоге решение вопроса об отнесенности отдельных препаратов к тому или

Н. Флекаинид, подобно лидокаину, впервые связывается с h-воротами сразу же после того, как они активируются. Однако, в отличие от ли- докаина, флекаинид имеет медленную кинетику связывания. I. Непосредственно перед генерированием следующего потенциала действия препарат еще соединен с h-воротами. J. Поэтому h-ворота частично закрыты, что приводит к замедлению входа натрия внутрь клетки, уменьшению наклона фазы 0 потенциала действия и снижению скорости проведения. При большей частоте ритма препараты, по механизму действия сходные с лидокаином, имеют меньше времени для разъединения, и в таких ситуациях их эффект может быть аналогичен таковому у флекаинида

IB 1C IA III

Лидокаин Этмозин (морицизин) Амиодарон D-соталол

Рис. 2.6. Натрий (Na+)- и калий (К+)-блокирующие свойства антиаритмических средств можно изобразить как континуум эффектов. Препараты класса IB рассматриваются как имеющие чистое натрий- блокирующее действие, в связи с чем располагаются в левой части координатной сетки, а препараты III класса — как имеющие чистое ка- лийблокирующее действие, в связи с чем располагаются в правой ее части. На рисунке также показаны приблизительные позиции препаратов классов 1C и IA. Антиаритмическим средствам, не совсем вписывающимся в классификацию Vaughan-Williams (например этмозин и амиодарон), соответствует свое место на координатной сетке


иному классу состоит не в строго научном обосновании, а скорее в выработке консенсуса.

Хотя система Vaughan-Williams не позволяет четко классифицировать все возможные сочетания блокады натриевых и калиевых каналов, она, тем не менее, предлагает общую схему характеристики даже для препаратов, трудно поддающихся классификации. Эта общая схема становится очевидной, если представить общее взаимодействие натрийблокирующих и калийблокирующих свойств как непрерывный континуум возможных эффектов, а не как серию дискретных эффектов (рис. 2.6). Преимущество такого подхода заключается в том, что трудно классифицируемые препараты, например этмозин и амиодарон, можно расположить в соответствующих точках вдоль данного континуума, вместо того чтобы произвольно

приписывать их к определенному классу. Проблема классификации значительно упрощается, когда на данном континууме после окончания одного класса начинается другой (то есть проблема становится делом степени, а не класса). Классификация Vaughan-Williams (по общему признанию, несовершенная) помогает расположить препараты вдоль такого континуума и тем самым прояснить электрофизиологические свойства даже тех препаратов, которые трудно формально классифицировать.

Таблица 2,2

Клинические обобщения, основанные на классификации Vaughan-Williams

Класс Локализация

действия

Общая

эффектив

ность

Токсичность Проаритми-

ческое

действие

IA аж 2+ 3+ 2+
IB ж 1 + 1 + 1 +
1C аж 3+ 1 + 3+
1! АВУ, ж 1 + 1 + °
Ill аж 2+ (амио 4+) 1 + (амио 4+) 2+ (амио1+)
IV АВУ 1 + 1 + 0

П — предсердие; Ж — желудочек; АВУ — атриовентрикулярный узел; амио — амиодарон.


Классификация Vaughan-Williams позволяет также сделать некоторые другие клинически важные обобщения относительно антиаритмических средств. Эти обобщения, суммированные в табл. 2.2, включают типы аритмий, поддающиеся лечению данным препаратом, общую эффективность, побочные эффекты, ограничивающие терапию, и риск проаритмии, обусловленный применением препаратов определенного класса. (Свойства антиаритмических средств, связанные с их принадлежностью к тому или иному классу, обсуждаются в части II данной книги.)

<< | >>
Источник: Фогорос Р.Н.. Антиаритмические средства. Изд. 2-е. Пер. с англ, под ред. проф. Ю.М. Позднякова, А.В. Тарасова. — М.: «Издательство БИНОМ»2009. — 200 с., ил.. 2009

Еще по теме Классификация антиаритмических препаратов Vaughan-Williams:

  1. Классификация Vaughan-Williams
  2. Классификация антиаритмических средств
  3. Антиаритмические препараты
  4. Антиаритмические препараты
  5. Исследуемые антиаритмические препараты
  6. Типичные побочные эффекты антиаритмических препаратов
  7. Глава 8 Исследуемые антиаритмические препараты
  8. Тесты антиаритмических препаратов
  9. Применение антиаритмических препаратов при беременности
  10. Антиаритмические препараты II класса: 3-блокаторы
  11. Глава З Антиаритмические препараты І класса
  12. Глава 4 Антиаритмические препараты II класса: 3-блокаторы
  13. Глава 5. Антиаритмические препараты III класса
  14. Глава 9 Типичные побочные эффекты антиаритмических препаратов
  15. Антиаритмические препараты III класса
  16. Относительный риск проаритмии, индуцированной антиаритмическими препаратам
  17. Часть III Лечение сердечных аритмий. Антиаритмическими препаратами