загрузка...

Антипсихотические средства (нейролептики)

Антипсихотики (нейролептики) — класс психотропных средств, преимущественно используемых для лечения шизофрении. В настоящее время принято выделять две группы (или категории) препаратов: типичные и атипичные антипсихотики. Ниже приведены данные о фармакологических свойствах, показаниях для назначения и побочных эффектах терапии каждой из этих групп препаратов.

Механизм действия и фармакологические эффекты типичных антипсихотиков

По мере развития психофармакологии были предложены различные варианты влияния антипсихотиков на нейрорецепторы. Основной остаётся гипотеза об их воздействии на дофаминовые нейроструктуры (прежде всего на рецепторы D2), основанная на данных о нарушении при психозах нормального обмена дофамина в структурах головного мозга (Carlsson A., Linqust М., 1963). Дофаминовые П2-рецепторы расположены в базальных ганглиях, прилежащем ядре и коре лобных долей, они играют ведущую роль в регуляции потока информации между корой полушарий и таламусом.

Рис. 9-3 демонстрирует уточнённые представления о нарушениях дофаминовой передачи в кортикальных и субкортикальных областях головного мозга и роль этих нарушений в развитии симптомов шизофрении (адаптировано из монографии Jones Р.В., Buckley P.F., 2006). Часть «А» отражает классическую, раннюю дофаминовую теорию, постулирующую избыток дофамина в субкортикальных областях и гиперстимуляцию Б2-рецепторов, которая приводит к возникновению продуктивных симптомов. Часть «Б» демонстрирует последующую модернизацию теории в начале 90-х годов прошлого века. Данные, полученные к этому времени, выявили, что дефицит дофамина в рецепторах вместе с недостаточной стимуляцией этих рецепторов префронтальной коры приводит к возникновению негативных симптомов и когнитивного дефицита. Поэтому, согласно современному пониманию,

Повреждение синаптической передачи дофамина в головной мозг
Часть А Часть Б
Избыток

субкортикального

дофамина

1

Дефицит префронтального дофамина

(гипофункция NMDA)

1

У

Г иперстимуляция D2-рецепторов

1

t

Гипостимуляция Di-рецепторов

1

Позитивные симптомы

Негативные симптомы

Рис. 9-3. Нарушения обмена дофамина при психических расстройствах


оба типа нарушений дофаминергической передачи — переизбыток субкортикального дофамина и его дефицит в префронтальной коре — являются суммарным результатом нарушения синаптической передачи в префронтальной области и связаны с гипофункцией Ы-метил-О-аспартата. Кроме первоначально выделенного дофамина позднее были определены и другие нейротрансмиттеры, принимающие участие в патогенезе шизофрении, такие как серотонин, гаммааминобутировая кислота, глутамат, норадреналин, ацетилхолин и различные нейропептиды. Хотя роль этих медиаторов не до конца изучена, тем не менее, по мере развития знаний становится понятно, что манифестация заболевания — результат многочисленных нейрохимических сдвигов в opraHH3Me(Geddes J. et al., 2000). Поэтому клинический эффект антипсихотического препарата представляет собой суммацию воздействий на различные рецепторные образования и приводит к устранению нарушений гомеостаза.

В последние годы в связи с появлением новых методов исследования, таких как связывание радиоизотопных лигандов и сканирующая ПЭТ, значительный прогресс произошел в области выяснения тонких биохимических механизмов действия нейролептиков. В частности, определена сравнительная сила и троп- ность препаратов к связыванию с отдельными нейрорецепторами в различных областях и структурах мозга. Показана прямая зависимость выраженности антипсихотического эффекта препарата от силы его блокирующего воздействия на различные дофами- нергические рецепторы. В последнее время выделяют 4 типа таких рецепторов:

• D, находятся преимущественно в зоне чёрного вещества и полосатого тела (так называемая нигростриальная область), а также префронтальной области;

• D2 — в нигростриальной, мезолимбической областях и передней доле гипофиза (секреция пролактина);

• D3 (пресинаптические) — в различных структурах мозга, контролируют дофаминергическую активность по закону отрицательной обратной связи;

• D4 (пресинаптические) — преимущественно в нигростриальной и мезолимбической областях.

Вместе с тем в настоящее время можно считать доказанным тот факт, что именно блокада Б2-рецепторов служит причиной развития антипсихотического и вторичного седативного эффектов, а также экстрапирамидных побочных явлений. Другими клиническими проявлениями блокады этого типа рецепторов служат анальгезирующее и антиэметическое действие нейролептиков (уменьшение тошноты, рвоты в результате угнетения рвотного центра), а также снижение содержания гормона роста и увеличение выработки пролактина (нейроэндокринные побочные эффекты, включая галакторею и нарушения менструального цикла). Длительная блокада нигростриальных В2-рецепторов приводит к появлению их гиперчувствительности, ответственной за развитие поздних дискинезий и психозов сверхчувствительности. Вероятные клинические проявления блокады пресинаптических D3- и Н4-рецепторов связаны преимущественно со стимулирующим эффектом нейролептиков. Благодаря частичной блокаде этих рецепторов в нигростриальной и мезолимбокортикальной областях активирующие и инцизивные (мощные, высокоактивные) нейролептики в небольших дозах могут стимулировать, а в высоких дозах подавлять дофаминергическую передачу.

В последние годы резко возрос интерес к функции серотонинер- гических систем мозга, в том числе серотониновых рецепторов. Дело в том, что в различных отделах мозга серотонинергическая система оказывает модулирующее влияние на дофаминергические структуры. В частности, в мезокортикальной области серотонин угнетает высвобождение дофамина, соответственно блокада постсинаптических 5-НТ-рецепторов ведёт к увеличению содержания дофамина. Как известно, развитие негативной симптоматики при шизофрении связывают с гипофункцией дофаминовых нейронов в префронтальных структурах коры большого мозга. В настоящее время известно около 15 типов центральных 5-НТ-рецепторов. Экспериментально обнаружено, что нейролептики связываются в основном с 5-НТ-рецепторами первых трёх типов.

• На 5-НТ]а-рецепторы эти препараты оказывают в основном стимулирующий (агонистический) эффект. Вероятные клинические последствия; усиление антипсихотической активности, уменьшение выраженности когнитивных расстройств, коррекция негативной симптоматики, антидепрессивное действие и снижение числа экстрапирамидных побочных явлений.

• Существенное значение имеет воздействие нейролептиков на 5-НТ,-рецепторы, особенно на подтипы 5-НТ2а. Они находятся преимущественно в коре мозга, и их чувствительность у больных шизофренией повышена. С блокадой 5-НТ2а-рецепторов связывают способность нейролептиков нового поколения уменьшать выраженность негативной симптоматики, улучшать когнитивные функции, регулировать сон за счёт увеличения общей продолжительности медленноволновых (Д-волны) стадий сна, уменьшать агрессивность и ослаблять депрессивную симптоматику и мигренеподобные (возникающие вследствие сосудисто-мозговых нарушений) головные боли. С другой стороны, при блокаде 5-НТ2а-рецепторов возможны усиление гипотензивных эффектов и нарушение эякуляции у мужчин.

• Считают, что воздействие нейролептиков на 5-НТ,- рецепторы вызывает седативный (анксиолитический) эффект, усиление аппетита (сопровождающееся увеличением массы тела) и уменьшение выработки пролактина.

• 5-НТ3-рецепторы находятся преимущественно в лимбической области, и при их блокаде прежде всего развивается антиэметический эффект, а также усиливается антипсихотическое и анксиолитическое действие.

Возникновение паркинсоноподобной симптоматики зависит также от блокирующей силы препарата на мускариновые холинергические рецепторы. Холинолитическое и дофаминблокирующее действия в известной мере находятся в реципрокных отношениях. Известно, например, что в нигростриальной области D,-рецепторы сдерживают высвобождение ацетилхолина. При блокаде более 75% 02-рецепторов в нигростриальной области баланс нарушается в пользу холинергической системы. Именно этим обусловлено корригирующее влияние на нейролептические экстрапирамидные побочные эффекты холинолитических препаратов (корректоров). Хлорпротиксен, клозапин и оланзапин обладают высокой тропностью к мускариновым рецепторам и практически не вызывают экстрапирамидных побочных эффектов, так как блокируют одновременно холин- и дофаминергические рецепторы. Галопе- ридол и производные фенотиазина пиперазинового ряда оказывают выраженное воздействие на дофаминовые рецепторы, но очень слабо влияют на холиновые. Этим обусловлена их способность вызывать выраженные экстрапирамидные побочные явления, которые уменьшаются при применении очень высоких доз, когда холинолитическое влияние становится ощутимым. Помимо уменьшения дофаминблокирующего действия на П2-рецепторы нигростриальной области и нивелирования экстрапирамидных побочных эффектов, сильное холинергическое влияние могут обусловливать ухудшение когнитивных функций, в том числе мнестические расстройства, а также периферические побочные эффекты (сухость слизистых оболочек, нарушение аккомодации зрения, запоры, задержка мочи, спутанность сознания и т.д.). Достаточно сильное блокирующее воздействие нейролептики оказывают на гистаминовые рецепторы I типа, с чем связывают прежде всего выраженность седативного эффекта, а также увеличение массы тела вследствие усиления аппетита. Антиаллергическое и противозудное действие нейролептиков также связывают с их антигистаминными свойствами.

Помимо дофаминблокирующего, антисеротонинергического, холинолитического и антигистаминного эффектов большинство нейролептиков обладает адренолитическими свойствами, т.е. блокирует как центральные, так и периферические (Xj-адренорецепторы. Такие адреноблокаторы, как хлорпромазин и хлор- протиксен, оказывают выраженное седативное действие. Кроме того, блокирующее действие этих препаратов бывает причиной нейровегетативных побочных эффектов (артериальная гипотензия, тахикардия и т.д.), а также усиления гипотензивного эффекта адреноблокаторов.

В работах большого числа авторов приведены данные о силе связывания (аффинитете) отдельных нейролептиков с различными видами нейрорецепторов. По нейрохимическому профилю действия типичные и атипичные антипсихотики из числа преимущественно использующихся в клинической практике можно условно разделить на шесть групп (табл. 9-2).

Первую группу составляют избирательные блокаторы D2- и D4- рецепторов (сульпирид, амисульприд, галоперидол и др.) из групп производных бензамида и бутирофенона. В небольших дозах преимущественно за счёт блокады пресинаптических П4-рецепторов они активируют дофаминергическую передачу нервных импульсов и оказывают стимулирующее (дезингибирующее) действие, в больших дозах — блокируют П2-рецепторы во всех областях мозга, что клинически проявляется выраженными антипсихотическим эффектом, а также экстрапирамидными и эндокринными (ввиду пролактинемии) побочными расстройствами.

Ко второй группе относят высокоактивные блокаторы D2- рецепторов. а также лекарственные средства, слабо или умеренно блокирующие 5-НТ^- и 5-НТ^-рецепторы (флупентиксол, флу- феназин, зуклопентиксол и др.), т.е. в основном пиперазиновые производные фенотиазина или близкие к ним по стереохимической структуре тиоксантены. Как и препараты первой группы, эти нейролептики оказывают прежде всего ярко выраженное антипсихотическое (инцизивное) действие, а также вызывают экстрапирамидные побочные эффекты и пролактинемию. В малых дозах они оказывают умеренно активирующее (психостимулирующее) действие.

Третью группу составляют поливалентные седативные нейролептики, недифференцированно блокирующие большинство ней-

Таблица 9-2. Характеристика профилей действия антипсихотических препаратов на рецепторы мозга
Группы

препаратов

Рецепторы головного мозга
D, о2 ч3 о. 5-НТ„ 5-НТгг 5-НТ2с «і м Н1
Первая группа
Сульпирид - 44 7 - ? - 7 - - -
Амисульприд - 44 ? - ? - ? - - -
Галоперидол ± 4444 +++ +4+ - 4 - 44 - -
Вторая группа
Флупентиксол +(+) 44 ? 7 7 4 7 4 - -
Флуфеназин ++ 444 7 7 - 44 4 44 - 4
Зуклопентиксол + +++ 7 7 7 4 7 44 - -
Третья группа
Хлорпротиксен + 44 ? ? 7 444 7 444 44 -
Хлорпромазин - +++ +++ + 7 444 7 444 44 44
Левомепро-

мазин

- ++ 7 7 7 44 7 444 44 44
Четвёртая группа
Рисперидон ± •И- ++ 4+ •4 4444 4 444 - 4
Зипрасидон - 444 + 444 444 44 44 - 4
Сертиндол ± •и- •f-f 44- 4444 4444 444 444 - -
Пятая группа
Клозапин ± +(+) ± + Ф) 444 44 444 444 +(+)
Оланзапин
Кветиапин ± 4 + - 4 44 ± 444 - 44
Шестая группа
Арипипразол 444 4444 ++ 44 44 444 44 - 7 7


Примегание. D — дофаминовые, 5-НТ — серотониновые, а, — адреналовые, М — мускариновые, Hj — гистаминовые рецепторы;«-» — отсутствие активности, «±» — активность сомнительна, «+» — слабая активность, «ч-(+)>> или «ч-+» — слабая или умеренная активность, «ч-++» — выраженная активность, «ч-ч-ч-ч-» — максимальная активность, «?» — отсутствие данных.

рорецепторов. Эти лекарственные средства оказывают отчётливо выраженное блокирующее действие на дофаминовые рецепторы, а также вызывают сильный адренолитический и холинолитический эффекты. Сюда относят большинство седативных нейролептиков, прежде всего алифатические и пиперидиновые производные фе- нотиазина, а также близкие к ним по стереохимической структуре тиоксантены (хлорпромазин, левомепромазин, хлорпротиксен и др.). В спектре психотропной активности данных препаратов преобладают в основном ярко выраженный первичный седативный эффект, развивающийся независимо от применяемой дозы, и умеренный антипсихотический эффект. Кроме того, лекарственные средства данной группы из-за резко выраженного холинолитического действия вызывают слабые или умеренно выраженные экстрапирамидные и нейроэндокринные побочные эффекты, но часто приводят к развитию ортостатической гипотонии и других вегетативных реакций вследствие выраженной блокады а;- адренорецепторов.

К четвертой группе относят нейролептики, сбалансированно, т.е. в одинаковой степени, блокирующие D2- и 5-НТ2а-рецепторы (последние в несколько большей степени) и в умеренной степени — а,-адренорецепторы. К данной группе относят представителей нового поколения атипичных антипсихотиков (рисперидон, зипрасидон, сертиндол), имеющих различную химическую структуру. Нейрохимический механизм действия определяет их избирательное влияние прежде всего на мезолимбические и ме- зокортикальные области мозга. Наряду с отчётливым антипсихотическим эффектом, отсутствием или слабой выраженностью экстрапирамидных побочных явлений (при применении терапевтических доз), слабой или умеренной пролактинемией и умеренными адренолитическими свойствами (гипотензивные реакции) эта группа нейролептиков способна корригировать негативную симптоматику путём опосредованной стимуляции дофаминерги- ческой передачи в коре мозга (см. ниже).

Пятую группу составляют поливалентные атипичные антипси- хотики трициклической дибензодиазепиновой или близкой к ней структуры (клозапин, оланзапин и кветиапин). Так же, как и препараты третьей группы, они недифференцированно блокируют большинство нейрорецепторов. Однако 5-НТ2а-рецепторы блокируются сильнее, чем D2- и Б4-рецепторы, особенно расположенные в нигростриальной области. Это определяет фактическое отсутствие или слабое экстрапирамидное действие и отсутствие связанных с усилением выработки пролактина нейроэндокринных побочных явлений при отчётливом антипсихотическом эффекте и способности уменьшать выраженность негативной симптоматики. Кроме того, все препараты этой группы обладают выраженными адренолитическими и антигистаминными свойствами, что определяет седативный и гипотензивный эффекты. Клозапин и оланзапин оказывают достаточно выраженное блокирующее влияние также на мускариновые рецепторы и приводят к развитию холинолитических побочных эффектов.

Таким образом, способность блокировать постсинаптические дофаминергические рецепторы с компенсаторным усилением синтеза и метаболизма дофамина — единственное общее биохимическое свойство всех нейролептиков, рассмотренных в данных группах.

Шестая группа включает пока единственный атипичный анти- психотик — арипипразол, который сравнительно недавно появился на отечественном психофармакологическом рынке. Этот препарат — частичный агонист Э2-дофаминовых рецепторов, причём выступает в роли функционального антагониста при ги- пердофаминергическом состоянии и в роли функционального агониста при гиподо-фаминергическом профиле. Такой уникальный рецепторный профиль арипипразола позволяет снизить риск появления экстрапирамидных расстройств и гиперпролактинемии при его применении. Кроме того, арипипразол выступает в роли частичного агониста 5-НТ^-рецепторов, и одновременно он же антагонист 5-НТ2а-рецепторов. Предполагают, что подобное взаимодействие с рецепторами ведёт в целом к сбалансированному функционированию серотониновой и дофаминовой систем, поэтому механизм действия арипипразола можно обозначить как стабилизирующий дофаминово-серотониновую систему.

Таким образом, современный уровень знаний о нейрохимических механизмах действия нейролептиков позволяет предложить новую, патогенетически более обоснованную фармакодинамическую классификацию данной группы психотропных средств. Применение этой классификации позволяет в значительной степени прогнозировать спектр психотропной активности, переносимость и вероятные лекарственные взаимодействия того или иного лекарственного средства. Другими словами, особенности нейрохимической активности препарата в значительной мере определяют особенности его клинической активности, которыми следует руководствоваться при выборе того или иного антипсихотического лекарственного средства для конкретного больного.

Эффективность глобального антипсихотического воздействия любого нейролептика оценивают с помощью так называемого хлорпромазинового эквивалента, который принимают за 1. Например, хлорпромазиновый эквивалент галоперидола равен 50. Это означает, что антипсихотическая эффективность 1 мг галоперидола сравнима с 50 мг хлорпромазина. На основе этого показателя С.Н. Мосоловым (1996, 2002) разработана классификация (табл. 9-3), которая предусматривает выделение нейролептиков, обладающих высокой (хлорпромазиновый эквивалент более

10.0) , средней (хлорпромазиновый эквивалент составляет 1,0—

10.0) и низкой (хлорпромазиновый эквивалент равен 1,0) антипсихотической активностью, называемой патентностью.

Типичные нейролептики (антипсихотики первого поколения) на протяжении почти полувека широко использовались в клинической психофармакотерапии. Классификационные рубрики этих препаратов, которые включены в Регистр лекарственных средств России (2007), приведены в табл. 9-1. Спектр их терапевтической активности включает (Авруцкий Г.Я. и др., 1988):

188 Часть I • Общая психиатрия

Таблица 9-3. Общая антипсихотическая активность нейролептиков

Активность Препараты
Высокопотентные Галоперидол, трифтазин, тиопроперазин, флупентикеол, рисперидон
Среднепотентные Сульпирид, зуклопентиксол, клозапин, оланзапин, амисульприд, арипипразол, кветиапин, зипрасидон
Низкопотентные Хлорпротиксен, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин


• глобальное антипсихотическое действие в виде способности равномерно и дифференцировано редуцировать различные проявления психоза;

• первичное седативное (затормаживающее) действие — способность препаратов быстро купировать психомоторное возбуждение;

• селективное, избирательное антипсихотическое действие, проявляющееся в способности воздействовать на отдельные симптомы: бред, галлюцинации, расторможенность влечений и др.;

• активирующее (растормаживающее, дезингибирующее, ан- тиаутическое) действие;

• нейротропное действие, проявляющееся развитием экстрапирамидной симптоматики;

• соматотропное действие в виде развития нейроэндокринных и вегетативных побочных эффектов;

• депрессогенное действие, выражающееся в способности некоторых антипсихотиков вызывать депрессивную симптоматику.

Многократно доказана и неоспорима эффективность антипсихотиков первого поколения при лечении не только психотических расстройств, но и нарушений в рамках пограничной психиатрии. Поэтому, несмотря на большую частоту побочных эффектов терапии при их назначении, их продолжают использовать во врачебной практике.

Показания к назначению типичных антипсихотиков

В настоящее время к числу основных показаний для назначения традиционных нейролептиков согласно рекомендациям, приводимым авторитетными исследователями в области психофармакотерапии, относят следующие.

• Купирование психомоторного возбуждения и нарушения поведения, которые обусловлены выраженной психотической симптоматикой. В этих случаях показано применение пероральных или парентеральных форм препаратов, обладающих антипсихотическим действием — как глобальным (хлопромазин, левомепромазин, тиопроперазин, зукло- пентиксол), так и избирательным — в виде воздействия на галлюцинаторно-параноидные расстройства (галоперидол, трифлуоперазин).

• Противорецидивная (профилактическая) терапия. С этой целью назначают депонированные формы препаратов, особенно у больных с плохим медикаментозным комплайенсом (галоперидол-деканоат, пролонгированная форма флупен- тиксола), либо небольшие или средние дозы препаратов для получения дезингибирующего (антинегативного) эффекта — из числа тех средств, высокие дозы которых применяются для купирования острых психотических нарушений (флупентиксол, зуклопентиксол). При этом виде терапии рекомендовано также назначение так называемых малых нейролептиков (тиоридазин, хлорпротиксен, сульпирид), психотропная активность которых состоит из воздействия на проявления депрессивного полюса и диссомнические расстройства.

• Преодоление терапевтической резистентности к атипичным антипсихотикам при купировании острых психотических состояний. С этой целью применяют, как правило, парентеральные формы традиционных антипсихотиков, обладающих глобальным (хлорпромазин, левомепромазин и др.) и селективным (галоперидол) антипсихотическим действием.

Сульпирид' - первый препарат из группы замещенных бен- замидов. С самого начала сульпирид в основном рассматривали в ряду традиционных психотропных препаратов. Его эффект сравнивали с действием эталонных представителей. Особенности механизма действия позволяют причислить сульпирид к группе тимонейролептиков.

Аналогично традиционным нейролептикам механизм действия сульпирида опосредуется через дофаминэргические рецепторы ЦНС, преимущественно типа D2. Но действие сульпирида более селективно. Сульпирид оказывает противоположные фармакологические действия в зависимости от величины принимаемой дозы. В низких дозах возникает блокада обратного захвата дофамина и действие является дофаминергическим, активирующим. При назначении высоких доз возникает нарушение до- фаминергической передачи, что характерно для собственно нейролептического действия.

Многие исследователи главным действием сульпирида считают стимулирующее. Полагают, что оно способствует восстановлению адаптации эмоциональной активности, за счет чего происходит нормализация эмоциональной сферы. В результате активирующего действия сульпирид оказывает антидепрессивный, анксиолитический, антистрессорный и противоболевой эффекты. Это позволяет использовать сульпирид в терапии соматоформных заболеваний. [18]

Сульпирид показан для терапии острой и хронической шизофрении, острых делириозных состояний, депрессий различной этиологии, неврозов и соматоформных нарушений. В терапии депрессий лучший эффект отмечают при апатических и астенических депрессиях. Неврологические и нейровегетативные побочные действия проявляются только при назначении высоких доз сульпирида: сонливость и седация. Эндокринные побочные действия - это в первую очередь синдром аменореи-галактореи, связанный с гиперпролактинемией. Он может возникать с третьей недели лечения вне зависимости от используемых доз и полностью исчезает после отмены сульпирида. У мужчин могут наблюдаться гинекомастия и галакторея.

Однако, описывая побочные эффекты, исследователи, как правило, противопоставляют им следующие положительные качества сульпирида: препараты этой группы не вызывают привыкания, не снижают уровень бодрствования, не астенизируют пациентов. Побочные эффекты применения типичных антипсихотиков

Побочные эффекты применения типичных нейролептиков указаны в табл. 9-4 (адаптировано из руководства Энна С.Д., Койла Дж.Т., 2007).

Эти препараты вызывают различные побочные эффекты, характер которых зависит от особенностей фармакологического профиля каждого препарата. Антипсихотики с более выраженным холинолитическим действием чаще вызывают нарушения

Таблица 9-4. Основные побочные эффекты применения типичных нейролептиков
Система Побочный эффект
Центральная нервная система Нарушения терморегуляции. Экстрапирамидные расстройства. Злокачественный нейролептический синдром. Сонливость

Эпилептические припадки

Сердечно-сосудистая система Изменения на ЭКГ Ортостатическая гипотензия Тахикардия
Кожа Аллергические реакции

Повышение светочувствительности кожи

Эндокринная система Аменорея.

Галакторея.

Сексуальная дисфункция. Повышение массы тела

Пищеварительная система Холестатическая желтуха. Запоры
Гематологическая система Агранулоцитоз.

Лейкопения

Орган зрения Нарушение аккомодации. Пигментный рзтинит
Мочевыделительная система Задержка мочи


аккомодации, запоры, сухость во рту, задержку мочи. Седативный эффект более свойственен антипсихотикам с выраженным анти- гистаминным действием, а ортостатическая гипотензия — средствам, блокирующим а,-адренорецепторы. Блокада типичными нейролептиками холинергической, нордренергической и дофа- минергической передачи может приводить к ряду нарушений в половой сфере, таких как аменорея или дисменорея, аноргазмия, галакторея, набухание и болезненность грудных желёз, снижение потенции. Побочные эффекты в половой сфере преимущественно связаны с холино- и адреноблокирующими свойствами этих препаратов, а кроме того — с увеличением секреции пролактина вследствие блокады обмена дофамина.

Наиболее серьёзные побочные эффекты типичных нейролептиков — нарушения двигательной функции. Именно они — наиболее частая причина отказа больных от приёма препаратов. К трём основным побочным эффектам терапии, связанным с влиянием на моторную сферу, относят ранние экстрапирамидные синдромы, позднюю дискинезию и злокачественный нейролептический синдром.

Экстрапирамидные синдромы связаны, как полагают, с блокадой Б2-рецепторов в базальных ганглиях. К ним относят дистонию, нейролептический паркинсонизм и акатизию. Проявления острой дистонической реакции (ранней дискинезии) — внезапно развивающиеся гиперкинезы, окулогирные кризы, сокращения мышц лица и туловища, опистотонус. Эти нарушения дозозависимы и часто возникают через 2-5 дней терапии высокопотентными нейролептиками, такими как галоперидол и флуфеназин. Для купирования ранней дискинезии снижают дозу нейролептика и назначают антихолинергические препараты (бипериден, тригек- сифенидил). Поздняя дискинезия обычно вовлекает мышцы шеи и, в отличие от острой дистонической реакции, хуже поддаётся лечению холинолитиками. Для нейролептического паркинсонизма характерны снижение способности к спонтанной моторике, гипо- и амимия, тремор покоя и ригидность. Эти симптомы важно отличать от внешне сходных негативных расстройств при шизофрении, представленных эмоциональным отчуждением, притуплением аффекта и анергией. Для коррекции этих побочных эффектов показаны применение холинолитиков, снижение дозы нейролептика или его замена на атипичный антипсихотик. Акатизия проявляется внутренним беспокойством, невозможностью долго оставаться на одном месте и потребностью постоянно двигать руками или ногами. Для её купирования применяют хо- линолитики, а также центральные (J-адреноблокаторы (пропра- нолол).

Поздняя дискинезия проявляется непроизвольными движениями любой группы мышц, чаще мышц языка и рта. Клинически различают ряд её форм: дискинезия мышц щёк, языка, рта (периодические сокращения жевательных мышц, создающие впечатления гримасничающего человека, язык может непроизвольно высовываться изо рта больного); тардивная дистония и тардивная акатизия (пациент совершает хореоатетоидные движения головой, туловищем, верхними и нижними конечностями). Эту форму расстройств регистрируют преимущественно при длительном лечении традиционными нейролептиками и выявляют примерно у 15-20% больных, принимавших их в качестве поддерживающей терапии (Jones Р.В., Buckley P.F., 2004). Вероятно, у части больных риск развития симптомов дискинезии повышен, поскольку некоторые из них наблюдались в клинике шизофрении еще до «нейролептической эры». Кроме того, поздняя дискинезия описана у пожилых женщин и больных аффективными расстройствами. Предполагается, что поздняя дискинезия связана с увеличением числа дофаминовых рецепторов в стриатуме, хотя в её патогенез, вероятно, также вовлечены ГАМКергическая и другие нейромедиаторные системы. Эффективного универсального лечения таких побочных эффектов не существует. Предполагают, что назначение малых доз высокопотентных нейролептиков, обладающих дофаминблокирующим действием, или витамина Е может оказывать умеренный благоприятный эффект при этих нарушениях. Наиболее эффективная мера при поздней дискинезии — снижение дозы типичного нейролептика или замена его на атипичный антипсихотик.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), по

современным данным, наблюдают примерно в 0,5% случаев психофармакотерапии. Вероятно, редкое возникновение в настоящее время такого опасного для жизни больного осложнения можно объяснить широким внедрением в практику атипичных антип- сихотиков, поскольку риск появления ЗНС при лечении этими средствами незначителен. Принято считать, что главная причина развития ЗНС — избыточная блокада дофаминергической системы при терапии нейролептиками, особенно после повышения дозы высокопотентого антипсихотика. Основные симптомы ЗНС — гипертермия, повышение тонуса скелетной мускулатуры и сухожильных рефлексов, нарушение сознания с переходом в кому. В анализе крови обнаруживаются лейкоцитоз, повышение скорости оседания эритроцитов, активности печёночных транса- миназ; в анализе мочи отмечается наличие альбуминурии. Быстро наступают нарушения водного и электролитного баланса, что создаёт предпосылки для формирования отёка головного мозга. ЗНС — острое состояние, требующее срочной госпитализации больного для проведения интенсивной инфузионной терапии. В лечении ЗНС наиболее важны гидратация и симптоматическая терапия. В такой ситуации любые назначенные нейролептики требуют немедленной отмены. В некоторых случаях положительное действие оказывают агонисты дофаминовых рецепторов (например, бромкриптин) или миорелаксанты, хотя их эффективность не исследована. После устранения ЗНС не следует возобновлять

приём нейролептика в течение как минимум двух недель. В дальнейшем возможно назначение низкопотентного антипсихотика, предпочтительно — препарата нового поколения. Дозу вновь назначенного средства следует наращивать крайне осторожно, контролируя состояние жизненно важных функций и лабораторные данные (анализы крови, мочи).

Типичные нейролептики сравнительно редко вызывают опасные смертельные осложнения. Проявления передозировки преимущественно связаны с индивидуальным профилем антиадренергического и антихолинергического действия препарата. Поскольку эти средства обладают сильным противорвотным действием, для их устранения из организма показано промывание желудка, а не назначение рвотных средств. Артериальная гипотензия, как правило, — следствие блокады адренорецепторов, и её следует коррегировать введением допамина и норэпинеф- рина. При нарушении сердечного ритма показано применение лидокаина.

Механизм действия и фармакологические эффекты атипичных антипсихотиков

Современные руководства содержат данные о преимуществах применения в фармакотерапии второй генерации антипсихотических средств (Sartorius N., 2002; Emsley R., Oosthuizen, 2004). Сам термин «атипичные антипсихотики» (синоним «антипсихотики второго поколения») весьма условен, и используют его главным образом для удобства обозначения новой генерации. Препараты этой группы по сравнению с традиционными нейролептиками более эффективны при коррекции негативных, аффективных и когнитивных расстройств, что сочетается с лучшей переносимостью и меньшим риском возникновения экстрапирамидной симптоматики. Различия в характере терапевтического эффекта того или иного средства из ряда атипичных антипсихотиков объясняют, как и в группе типичных нейролептиков, его индивидуальным профилем фармакологического воздействия (см. табл. 9-3).

Для уточнения возможностей психофармакотерапии атипичными антипсихотиками целесообразно остановиться на препаратах этой группы, зарегистрированных в России[19].

Клозапин (дибензодиазепин) — родоначальник группы атипичных антипсихотиков. Механизм действия клозапина характеризуется незначительной блокадой Б2-рецепторов с одновременно высоким антагонизмом к 5-НТ2а-рецепторам, с^-, а2-адренергическим и Н,-гистаминовым рецепторам. Он зарекомендовал себя как эффективное антипсихотическое средство в случаях резистентности к другим антипсихотикам (препарат группы резерва), а также показан для лечения хронических маний, психотического возбуждения, агрессии. В отечественной практике клозапин довольно часто назначают для достижения седации и в качестве снотворного средства у психотических больных. Следует признать, что подобное применение клозапина не соответствует его основному профилю показаний для использования в терапии. Вероятно, следует пересмотреть отношение к этому антипсихотику как к препарату второстепенного значения, поскольку на сегодняшний день он является единственным средством с доказанной эффективностью у резистентных больных.

Клозапин, в отличие от типичных нейролептиков, не вызывает серьёзных экстапирамидных расстройств ввиду отмеченного выше низкого аффинитета к П2-рецепторам. Оказалось также, что его можно использовать для лечения поздней дистонии и тяжёлой акатизии. Ввиду малого риска развития ЗНС клозапин можно рассматривать как препарат выбора у больных, ранее перенёсших это осложнение. Тем не менее при терапии клозапином возможно развитие ряда серьёзных побочных эффектов. Самое опасное из них (даже при назначении небольших доз) — агранулоцитоз, возникающий у 0,5-1,0% больных. Среди других важных побочных эффектов, возможных при использовании препарата, нужно отметить сонливость, гиперсаливацию и увеличение массы тела, которая нередко бывает повышена уже к моменту назначения клозапина под влиянием предшествующей антипсихотической терапии. Следует также обратить внимание на возможность развития при его приёме тахикардии, артериальной гипотензии и эпилептических припадков. Вероятность возникновения припадков зависит от дозы. Их риск существенно возрастает, если доза клозапина превышает 600 мг/сут. Развитие припадков — не противопоказание для дальнейшего приёма препарата, но требует половинного уменьшения дозы и назначения противосудорожных средств, таких как вальпроевая кислота. Профилактика побочных эффектов лечения клозапином включает тщательный мониторинг картины белой крови, а также ЭКГ и эндокринных показателей.

При передозировке клозапина возможны угнетение сознания вплоть до развития комы, а также симптомы, связанные с холинолитическим эффектом (тахикардия, делирий), эпилептические припадки, угнетение дыхания, экстрапирамидные синдромы. Летальный исход может наступить при приёме дозы, превышающей 2500 мг препарата.

Рисперидон — производное бензизоксазола с высоким сродством к серотониновым и дофаминовым Б2-рецепторам с преимущественным воздействием на серотониновую систему. Препарат имеет широкие показания для применения, включая купирование обострений, противорецидивное лечение, терапию первого психотического эпизода, коррекции негативных симптомов шизофрении. Отмечена способность препарата улучшать когнитивное функционирование больных шизофренией. Получены предварительные данные о том, что рисперидон редуцирует также ко- морбидные аффективные симптомы у больных шизофренией и может быть препаратом выбора в терапии биполярных аффективных расстройств.

Побочные эффекты терапии рисперидоном, прежде всего экстрапирамидные расстройства, дозозависимы и чаще возникают при дозе, превышающей 6 мг/сут.

Другие побочные эффекты включают тошноту, рвоту, тревогу, сонливость, повышение уровня пролактина в сыворотке крови. Длительный приём рисперидона может приводить к увеличению массы тела и развитию сахарного диабета II типа, но с меньшей вероятностью по сравнению с клозапином, оланзапином.

При передозировке возможны сомноленция, эпилептические припадки, удлинение интервала Q_-T и расширение комплекса QRS, артериальная гипотензия. Описаны случаи летального исхода при передозировке рисперидона.

Несомненное достоинство препарата — наличие жидкой и быстрорастворимой (сублингвальной) форм, использование которых ускоряет поступление препарата в организм больного и облегчает контроль его приёма. Существует также пролонгированная форма препарата — порошок для приготовления суспензии для внутримышечного введения (конста-рисперидон* в микросферах). Она рекомендована для проведения поддерживающего лечения больных шизофренией, особенно для пациентов с плохим ком- плайенсом. Необходимо учитывать тот факт, что для попадания в кровоток препарату необходимо около 3 нед, поэтому в начале терапии конста-рисперидоном* пациент должен дополнительно принимать пероральную форму рисперидона на протяжении как минимум 3 нед после первой инъекции.

Оланзапин по фармакологическому действию близок к клоза- пину, поскольку обладает плейоморфным рецепторным профилем со значительным аффинитетом к серотониновым, мускариновым, (Xj-адренергическим, гистаминовым рецепторам. Терапевтическая активность оланзапина имеет сходство с эффективностью клозапина и рисперидона в отношении воздействия на позитивные, негативные и депрессивные симптомы шизофрении. Вместе с тем получены данные о большей эффективности оланзапина по сравнению с другими атипичными антипсихотиками у больных с первым психотическим эпизодом и при коррекции показателей когнитивного функционирования. Следует учитывать, что в начале терапии с использованием таблетированной формы препарата возможно быстрое появление дезингибирующего эффекта с усилением психомоторного возбуждения и тревоги. Поэтому в терапии приступов, сопрождающихся выраженным психомоторным возбуждением, показано применение инъекционной формы препарата.

Оланзапин редко вызывает экстрапирамидные расстройства или позднюю дискинезию, а наиболее частые побочные эффекты при его использовании — метаболические расстройства и увеличение массы тела. Установлено, что у пациентов, получающих оланзапин, достаточно часто повышаются уровни холестерина, липидов плазмы и возникает предрасположенность к сахарному диабету II типа, однако подобные эффекты встречались одинаково часто у пациентов, получающих как оланзапин, так и клозапин. Вместе с тем получены данные о том, что повышение массы тела корреллирует с положительным ответом на приём оланзапина (т.е. служит важным прогностическим показателем терапии), а перерастает в ожирение только у 20-30% больных, набравших избыточную массу тела в процессе лечения.

При передозировке возможны седативный эффект, токсическое холинолитическое действие, эпилептические припадки, артериальная гипотензия. К настощему времени отсутствуют убедительные данные, чтобы оценить опасность летального исхода при передозировке препарата.

Кветиапин относят к дибензотиазепиновым соединениям. Его рецепторный профиль во многом сходен с таковым у клозапина. Уровень связывания кветиапина с 02-рецепторами низкий (менее 50%) и кратковременный даже при применении высоких его доз (Kapur Y. et al., 2005). Препарат эффективен для лечения позитивных, негативных и общих симптомов шизофрении. Существуют данные об успешном его применении как в случаях высокой резистентности к терапии, так и для улучшения показателей когнитивного функционирования больных, что даёт право рекомендовать его как антипсихотик первой линии для поддерживающей терапии шизофрении. Наконец, кветиапин обладает умеренно антидепрессивным, активирующим эффектом, поэтому он показан в терапии депрессивно-бредовых приступов и расстройств сенесто- ипохондрического круга.

Установленная высокая тимотропная активность кветиапина объясняет тот факт, что он зарегистрирован как средство для купирования и вторичной профилактики депрессивных расстройств. Для лечения маниакальных эпизодов в рамках биполярных расстройств I и II типа кветиапин применяют в качестве дополнительного средства. Отсутствие инъекционных форм несколько лимитирует его использование у пациентов с наличием возбуждения и агрессивным поведением.

Кветиапин имеет достаточно хорошую переносимость, он практически не вызывает экстрапирамидных синдромов, за исключением случаев, когда применяют максимальные дозы. Кветиапин не вызывает гиперпролактинемии, реже, чем оланзапин и клозапин, приводит к увеличению массы тела и нарушению толерантности к глюкозе.

Зипрасидон обладает уникальным профилем рецепторной активности. Будучи мощным антагонистом 5-НТ2а-рецепторов и

П.-рецепторов, он также является активным ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина. Клинические исследования продемонстрировали значимое превосходство зипрасидона по его воздействию на психотические симптомы и проявления агрессии по сравнению с галоперидолом. Также получены данные о положительном влиянии зипразидона на когнитивные функции больных шизофренией, равно как и на коморбидные аффективные симптомы, показатели социального функционирования. Зи- прасидон обычно хорошо переносится и крайне редко вызывает экстрапирамидные синдромы, увеличение массы тела и метаболические нарушения. Чаще возникает удлинение интервала Q_-T свыше 460 мс, поэтому больным, получающим этот препарат, целесообразно проводить ЭКГ-исследование как до назначения препарата, так и контрольное мониторирование в процессе лечения. Следует обращать особое внимание на сопутствующую терапию (приём антиаритмических средств), способную усугубить удлинение интервала Q-Ти привести к возникновению сердечной аритмии, фибрилляции желудочков.

Сертиндол относят к дериватам фенилиндола. Он обладает высоким функциональным антагонизмом по отношению к D2-, серо- тониновым (особенно 5-НТ2а-рецепторам) и а,-адренергическим рецепторам. По данным электронейрохимических исследований, сертиндол избирательно ингибирует дофаминовые рецепторы в вентральном сегментарном регионе.

Такая селективность, по всей вероятности, обеспечивает низкий риск возникновения экстрапирамидных синдромов и гиперпролактинемии при применении препарата. Результаты сравнительных исследований показали, что по показателю антипсихотической активности сертиндол сопоставим с галоперидолом. Препарат обладает выраженным дезингибирующим эффектом у больных с негативной и депрессивной симптоматикой, который превосходит подобный эффект рисполепта*. Существуют данные, подтверждающие также эффективность сертиндола для коррекции когнитивных нарушений у больных шизофренией. Сертиндол, как правило, хорошо переносится больными, редко вызывает седацию и поэтому рекомендован как препарат замены при возникновении побочных эффектов в процессе терапии другими современными антипсихотиками.

Из числа серьёзных побочных эффектов отмечена способность препарата удлинять интервал Q-Г, что может привести к сердечной аритмии. При анализе постмаркетинговых исследований стало очевидно, что кардиологический профиль сертиндола не отличается от такового у других антипсихотиков нового поколения.

Арипипразол обладает сопоставимой с другими атипичными средствами антипсихотической активностью, но при этом оказывает большее воздействие на параметры когнитивного функционирования больных шизофренией. Отмеченное выше уникальное фармакологическое действие препарата — частичный агонист D2- рецепторов — позволяет снизить риск появления экстрапирамидных синдромов и гиперпролактинемии при его применении.

Амисульприд относят к классу замещённых бензами- дов. Препарат селективно связывается с подтипами D,- и Dj-дофаминергических рецепторов, не обладает сродством к подтипам Dj-, D4- и D5-, а также к серотониновым, Н,-гистаминовым, а,-адренергическим и холинергическим рецепторам. При использовании в высоких дозах он блокирует постсинаптические D -рецепторы. В низких дозах проявляется его дезингибирующий эффект за счёт блокады пресинаптических D2-, ^-рецепторов, в связи с чем его применение также эффективно при лечении негативных симптомов, хотя он — не комбинированный антагонист П2-рецепторов и рецепторов серотонина. Результаты ряда исследований говорят о выраженной антипсихотической активности препарата при применении высоких доз, которая превосходит активность традиционных препаратов.

Побочные эффекты терапии атипичными антипсихотиками

В табл. 9-5 приведены основные побочные эффекты терапии атипичными антипсихотиками.

Таблица 9-5. Побочные эффекты терапии атипичными антипсихотиками
Препарат Экстра

пирамидные

синдромы

Нарушение проводимости на ЭКГ Метаболические расстройства (увеличение массы тела, повышение содержания глюкозы, холестерина, триглицеридов в крови)
Клозапин 4-М- ■и- ++
Рисперидон ++ +/- 4-4 4/-* --
Оланзапин +/- 4-4 ++
Кветиапин +/- + +/-
Зипрасидон ■f 4"4 4/- 4/- W-
Сертиндол -И- +/-
Арипипразол -- W-
Амисульприд ++ -- +/-

Примегание. Выраженность побочных эффектов: «+++» — высокая; «++» — средняя; трициклической структуры (тиазидными диуретиками), а при невротических депрессиях более эффективно назначение ингибиторов МАО. Тем самым в ней было одновременно использовано два принципа разделения препаратов, а именно по их химической структуре и характеру терапевтического действия. В настоящее время она имеет в большей степени историческое значение, хотя в ней уже первоначально были определены основные принципы для последующей дифференцировки антидепрессантов.

Классификация антидепрессантов по химической структуре

В клиническом аспекте она малоинформативна, так как не даёт представлений ни об эффективности, ни о побочных эффектах терапии антидепрессантами (Сарториус Н. и др., 2006). Однако она имеет большое значение для синтеза новых средств с учётом их стереохимических характеристик. Пример — выделение эсциталопрама, входящего наряду с R-энантиомером в молекулу циталопрама. После устранения R-циталопрама было получено более мощное влияние нового антидепрессанта на обратный захват серотонина, приводившее к большей клинической эффективности и лучшей переносимости по сравнению с предшественником. Создание этого препарата позволило исследователям говорить об аллостерической модуляции, усиливающей антидепрессивное действие, с выделением особого класса антидепрессантов — аллостерических ингибиторов обратного захвата серотонина.

Фармакодинамическая классификация

В её основу положены представления об эффектах, которые отражают результат воздействия антидепрессантов на различные нейромедиаторные системы. По основному механизму действия препараты разделены на следующие группы (Аведисова А.С., 2000):

• ингибиторы пресинаптического захвата нейромедиаторов;

• блокаторы путей метаболического разрушения нейроаминов;

• активаторы обратного захвата серотонина;

• антидепрессанты с рецепторным механизмом действия.

Такое разделение достаточно условно, поскольку в нём отражено только первичное фармакологическое действие антидепрессанта. Для практической работы важна суммарная оценка фармакологического профиля препарата, включающая как первичную точку его приложения, так и характер воздействия на другие рецепторы.

Далее приведена характеристика групп антидепрессантов, не только зарегистрированных в Российской Федерации, но и тех, которые применяются в зарубежных клиниках. Описание последних сделано в целях информирования практикующих врачей о достоинствах и недостатках того или иного препарата из современного арсенала антидепрессантов.

Ингибиторы пресинаптического захвата нейромедиаторов

В настоящее время эти антидепрессанты наиболее широко применяются в практике. Первая гипотеза, объяснявшая механизм антидепрессивной активности имипрамина как родоначальника этой группы, выделяла его влияние на адренергические системы (Sigg Е., 1959). Она получила дальнейшее развитие в работе

J. Glowinski, J. Axelrod (1964), показавших, что имипрамин тормозит обратный захват норадреналина в окончаниях пресинаптических нервных волокон, что приводит к увеличению количества медиатора в синаптической щели. Позднее было обнаружено, что имипрамин тормозит обратный захват не только норадреналина, но и серотонина. В те же годы предпринимались первые попытки обнаружения связи между клиническими эффектами и фармакологическим профилем первых антидепрессантов. Было высказано предположение, что блокада обратного захвата серотонина, сопровождающаяся его накоплением, ведёт к улучшению настроения (Лапин И.П., Оксенгруг Г.Ф., 1969), а блокада обратного захвата норадреналина коррелирует с повышением активности (Carlsson A. et al, 1968,1969). Однако на основе первоначальных гипотез было трудно объяснить тот факт, что фармакологический эффект (повышение уровня нейромедиаторов) антидепрессантов возникает практически сразу, а терапевтическое действие проявляется только через 2-3 нед. Позднее было установлено, что терапевтическое действие антидепрессантов связано не столько с феноменом торможения обратного захвата нейромедиаторов, сколько с изменением чувствительности к ним синаптических рецепторов. Это положило начало разработкам адаптационных гипотез терапевтического действия антидепрессантов. Исследования показали, что хроническое применение большинства антидепрессантов вызывает ряд изменений на постсинаптических мембранах, таких как уменьшение плотности серотониновых 5-НТ2- и а2-адренергических рецепторов, увеличение количества ГАМКергических рецепторов и др. Одна из новых концепций предполагает, что депрессия является результатом нарушения работы нейрональных сетей, а работа антидепрессантов состоит в улучшении информационных процессов в поврежденных сетях (Malberg et al., 2000; Santarelli et al., 2003). В основе повреждения этих сетей лежит нарушение процессов нейропластичности. Таким образом, оказалось, что длительный приём антидепрессантов увеличивает развитие новых нейронов в гиппокампе и других отделах лимбической системы головного мозга. Эти наблюдения особенно важны для понимания причины своеобразного действия антидепрессантов при их назначении независимо от вида препарата: клеточный ответ отсрочен по времени, что объясняет причину отставленной реакции на антидепрессивную терапию.

После открытия имипрамина синтез новых средств шёл по пути создания лекарств с близкой химической структурой, которые до сих пор по традиции называют ТА.

В англо- и русскоязычной литературе есть разногласия в терминологии. Так, в отечественной литературе под термином ТА подразумевают антидепрессанты только трициклической структуры, в то время как в англоязычной литературе в группу ТА входят препараты как трициклической, так и тетрациклической структуры. Такой подход в определённой мере искусственен, так как препараты, имеющие три- и тетрациклическую структуру, различаются не только по химическому строению, но и по механизму действия. Например, тетрациклический антидепрессант миансерин имеет уникальный механизм действия, по которому он увеличивает высвобождение норадреналина за счёт блокады пресинаптических а2-адренорецепторов.

В дальнейшем при накоплении опыта клинического использования разработка препаратов происходила с учётом их селективности, т.е. способности избирательно влиять на определённые рецепторы.

В табл. 9-6 приведена классификация современных ингибиторов обратного захвата нейромедиаторов.

Таблица 9-6. Классификация ингибиторов обратного захвата нейромедиаторов
Механизм действия Препараты
Неселективные ингибиторы обратного захвата нейромедиаторов (классические ТА) Амитриптилин

Имилрамин

Кломипрамин

Доксепин

Деилрамин

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина Циталопрам

Эсциталопрам

Флувоксамин

Флуоксетин

Сертралин

Пароксетин

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина Ребоксетин
Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина Венлафакоин

Дулоксетин

Милнаципран

Ингибиторы обратного захвата дофамина и норадреналина Бупропион


Неселективные ингибиторы обратного захвата нейромедиаторов. Классические ТА в зависимости от количества метальных групп на азотной части боковой цепи подразделяют на вторичные и третичные амины. К третичным аминам относят ами- триптилин, имипрамин и кломипрамин; к вторичным — нортрип- тилин®, дезипрамин'. Считается, что третичные амины имеют больший аффинитет к серотониновым рецепторам, в то время как вторичные амины — к норадренергическим (Машковский М.Д., 1985). Наибольший эффект на обратный захват серотонина из группы классических ТА оказывает кломипрамин. Все препараты, относящиеся к третичным аминам, приблизительно одинаково влияют на обратный захват норадреналина. Некоторые авторы считают целесообразным выделение ТА с преобладающим серо- тонинергическим (С-ТА) и норадреналинергическим (Н-ТА) действием. По мнению С.Н. Мосолова (1995), клиническое значение такого разделения сомнительно, и это связано не только с тем, что норадренергическая и серотонинергическая системы тесно связаны между собой, но и с тем, что большинство ТА не обладает селективностью и блокирует почти в равной степени пресинаптический захват норадреналина и серотонина. Подтверждением этого является то, что третичные амины метаболизируются в организме до вторичных аминов. Активные метаболиты этих препаратов — дезипрамин. нортриптилин и дезметилкломипрамин, влияющие на норадреналиновую трансмиссию, — принимают участие в целостном антидепрессивном эффекте препарата. Таким образом, большинство традиционных ТА представляет собой препараты, влияющие как на обратный захват серотонина, так и норадреналина. Все представители этой группы антидепрессантов оказывают весьма незначительное влияние на обратный захват дофамина. Одновременно они — соединения с широким нейрохимическим профилем и способны вызывать множество вторичных фармакодинамических эффектов. Они могут воздействовать не только на захват моноаминов, но и на центральные и периферические холинорецепторы мускаринового типа, с^-адренорецепторы и гистаминовые рецепторы (табл. 9-7), с чем связано большинство побочных эффектов терапии.

Таблица 9-7. Вторичные фармакодинамические эффекты классических ТА
Препарат Влияние на рецептары
с^-адренергические мускариновые гистаминовые
Амитриптилин +++ +++
Кломипрамин ++ f+ +

Прилегание. «+» — слабое воздействие; «++» — умеренное воздействие; «+++» — сильное воздействие.


Побочные эффекты классических ТА разнообразны.

С периферическим холиноблокирующим действием ТА связаны сухость во рту, мидриаз, повышение внутриглазного давления, нарушение аккомодации, тахикардия, запоры (вплоть до паралитического илеуса) и задержка мочеиспускания. В связи с этим препараты противопоказаны при глаукоме, гиперплазии предстательной железы. Периферические холиноблокирующие эффекты дозозависимы и исчезают после уменьшения дозы лекарства.

С центральным антихолинергическим эффектом этих антидепрессантов связано возможное развитие делирия и судорожных припадков при их приёме. Эти побочные эффекты также имеют дозозависимый эффект. В частности, риск развития делирия возрастает при концентрации амитриптилина в крови, превышающей 300 нг/мл, и значительно чаще возникает, когда концентрация достигает 450 нг/мл при приёме амитриптилина. Антихолинергическое влияние может также способствовать появлению тахикардии.

Седативный эффект связан с блокадой этими антидепрессантами гистаминовых Н,-рецепторов. Его можно использовать при лечении нарушений сна, связанных с депрессией, но дневная сонливость зачастую затрудняет терапию и вызывает у пациентов отрицательное отношение к приёму лекарств. Препараты с седативным эффектом целесообразно назначать пациентам с выраженной тревогой на первых этапах терапии, но на более поздних излишняя седация затрудняет адекватную оценку состояния пациента.

Классические ТА обладают выраженной кардиотоксичностью, которая проявляется нарушением проводимости в атриовентрикулярном узле и желудочках сердца (хининоподобное действие), аритмиями, снижением сократительной способности миокарда (Незнанов Н.Г., 1985).

При длительном приёме классических ТА возможно повышение аппетита, а впоследствии и рост массы тела, что увеличивает и без того высокий риск формирования метаболического синдрома при депрессии.

Серьёзная причина, по которой следует быть очень осторожным при назначении классических ТА, — это частота завершённых суицидов, связанных с передозировкой препарата. В литературе отмечена прямая связь между приёмом этих средств и фатальным исходом суицидальных попыток (Frey J. et al., 2002; Gibbons R. et al., 2005; Johnson F.N. et al., 2004).

Побочные эффекты терапии заставляют проявлять осторожность при назначении классических ТА. Согласно разработанным экспертами ВОЗ современным стандартам терапии депрессий (Сарториус Н. и др., 2004), эти лекарства — не препараты первой линии и их использование рекомендовано только в стационарных условиях по двум причинам. Во-первых, из-за большого количества различных побочных эффектов. Во-вторых, при назначении классических ТА необходима титрация дозы. Пациенты до назначения этих средств должны пройти обследование в целях исключения клинически значимых соматических нарушений. Учитывая выраженное кардиотоксическое действие, перед назначением препаратов этой группы необходимо проведение ЭКГ. Пациенты, у которых интервал (/-Г больше 450 мс, представляют группу риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, поэтому использование этих средств нежелательно; наличие глаукомы или аденомы предстательной железы — тоже противопоказание для назначения классических ТА.

СИОЗС — группа препаратов, неоднородных по химической структуре (одно-, двух- и многоциклические соединения), но обладающих общим механизмом действия. Антидепрессивная активность СИОЗС продемонстрирована в большом количестве контролируемых исследований. СИОЗС нашли широкое применение не только при терапии депрессии, но и для лечения заболеваний депрессивного спектра (обсессивно-компульсивные, тревожные и фобические расстройства, социальная фобия и др.). СИОЗС в современной мировой клинической практике — препараты первой линии при терапии депрессии (Lieberman J.A., Golden R.N., Stroup T.S., McEvoy J.P., 2000; Peretti A. et al„ 2000; Смулевич А.Б., 2003). Эта группа включает 6 антидепрессантов: флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам.

Флуоксетин из всех СИОЗС оказывает наиболее сильное ингибирующее действие на 5-НТ2с-рецепторы. Угнетение этих рецепторов влияет на активность норадреналиновой и дофаминовой систем. Это влияние определяет активизирующие свойства препарата, которые у него выражены в большей степени, чем у других СИОЗС. Такой эффект с клинической точки зрения можно охарактеризовать как неопределённый. С одной стороны, влияние препарата на 5-НТ2с-рецепторы может вызывать бессонницу, усиление тревоги, развитие возбуждения. С другой стороны, это фармакологическое действие желательно у пациентов с гиперсомнией, заторможенностью и апатоанергическими депрессиями.

Сертралин, в отличие от других антидепрессантов этой группы, обладает способностью блокировать обратный захват дофамина, но более слабой, чем ингибирование обратного захвата серотонина. Влияние на обратный захват дофамина происходит при использовании препарата в больших дозах. Результат аффинитета к дофаминовым рецепторам — его способность вызывать экстрапирамидную симптоматику. Сертралин эффективен при лечении меланхолических, затяжных депрессий, а также психотической депрессии.

Флувоксамин обладает своеобразным клиническим эффектом, который объясним его вторичными фармакодинамическими свойствами, а именно влиянием на о,-рецепторы, с которыми связана стимуляция когнитивной активности. Таким образом, флувоксамин можно считать препаратом выбора при терапии депрессии у пожилых пациентов, сопровождающейся выраженными когнитивными нарушениями. Кроме того, наличие положительного влияния на когнитивные процессы и память делает целесообразным его использование у пациентов, занимающихся умственным трудом.

Пароксетин — наиболее мощный ингибитор обратного захвата серотонина, кроме того, он сильнее, чем другие СИОЗС, ингибирует обратный захват норадреналина. Этот эффект у па- роксетина не столь выражен, как у ТА (амитриптилина). Препарат по сравнению с другими СИОЗС имеет также наибольший аффинитет к мускариновым рецепторам, поэтому при использовании пароксетина чаще регистрируют запоры, задержку мочи, тенденцию к увеличению массы тела. Кроме того, у него сильнее, чем у других, выражен седативный эффект, который можно использовать в лечении пациентов с выраженными проявлениями тревоги.

Циталопрам обладает наибольшим по сравнению с другими СИОЗС сродством к гистаминовым Н,-рецепторам. Сродство препарата к Н -рецепторам, например, более чем в 100 раз превышает таковое у флувоксамина. С этим связана способность циталопра- ма усиливать тягу к углеводам и таким образом способствовать развитию ожирения.

Эсциталопрам — активный S-энантиомер циталопрама. Эсци- талопраму присущ и несколько иной, чем у других серотонинерги- ческих антидепрессантов, механизм действия: он взаимодействует не только с первичным местом связывания белка-транспортёра серотонина, но и со вторичным (аллостерическим) местом, что приводит к более быстрой, мощной и стойкой блокаде обратного захвата серотонина за счёт модулирующего влияния аллостерического связывания. В то же время эсциталопрам характеризуется меньшим сродством к гистаминовым Н,-рецепторам по сравнению с циталопрамом.

Побочные эффекты СИОЗС связаны с влиянием на серо- тониновую трансмиссию. Серотониновые рецепторы широко представлены в центральной и периферической нервной системе, а также в органах и тканях (гладкой мускулатуре бронхов, желудочно-кишечного тракта, стенок сосудов и др.). Наиболее частые побочные эффекты — нарушения со стороны желудочнокишечного тракта: тошнота, реже рвота, диарея (из-за чрезмерной стимуляции 5-НТ3-рецепторов серотонина 3-го подтипа). Эти расстройства весьма часто (в 25-40% случаев) возникают на ранних этапах терапии и носят транзиторный характер. Для уменьшения вероятности их возникновения рекомендуют начинать терапию с низких суточных доз препаратов с последующим её увеличением к 4-5-му дню лечения.

Возбуждение серотониновых рецепторов может сопровождаться тремором, гиперрефлексией, нарушением координации движений, дизартрией, головной болью. Примерно у 30% больных на фоне приёма СИОЗС (особенно пароксетина, сер- тралина) возникают сексуальные расстройства, выражающиеся в ослаблении эрекции, задержке эякуляции, частичной или полной аноргазмии, что часто приводит к отказу от продолжения терапии. Эти нежелательные явления также носят дозозависимый характер, и при их появлении рекомендуют уменьшение дозы препарата.

Самое опасное осложнение терапии этими антидепрессантами — «серотониновый синдром». По данным С.Н. Мосолова и соавт. (1995), начальные проявления серотонинового синдрома затрагивают главным образом желудочно-кишечную и нервную системы организма. Вначале возникают бурление, колики в животе, метеоризм, жидкий стул, тошнота, реже рвота и другие диспепсические явления. Неврологические симптомы включают экстрапирамидную симптоматику (тремор, дизартрию, неусидчивость, мышечный гипертонус), гиперрефлексию и миоклони- ческие подергивания, которые обычно начинаются со ступней и распространяются по всему телу. Могут возникать двигательные расстройства в виде атаксии (выявляют с помощью проб). Хотя серотонинергические антидепрессанты практически не влияют на сердечно-сосудистую систему и даже способны замедлять сердечный ритм, при развитии серотонинового синдрома часто наблюдают тахикардии и повышение АД.

При утяжелении общего состояния у многих больных развивается маниакальноподобное состояние (не путать с возможной инверсией аффекта!) со скачкой идей, ускоренной смазанной речью, нарушением сна, гиперактивностью, а иногда со спутанностью сознания и симптомами дезориентировки. Заключительная стадия серотонинового синдрома очень напоминает картину ЗНС: резко повышается температура тела, появляются профузный пот, маскообразное лицо, его сальность. Смерть наступает от острых сердечно-сосудистых нарушений. Такое злокачественное течение бывает крайне редко (описаны отдельные случаи при сочетании применения СИОЗС с ингибиторами моноаминоксидазы), однако характерные желудочно-кишечные и неврологические расстройства достаточно часто встречаются при сочетанной терапии серотонинергическими препаратами, а в комбинации с ингибиторами МАО, по некоторым данным, — почти у половины больных.

При возникновении серотонинового синдрома необходимо немедленно отменить препарат и назначить больному антисеро- тониновые средства: p-адреноблокаторы (пропранолол), бензо- диазепины и др. (Крылов В.И., 2003).

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина(СИОЗСН) не относятся ни к одному химическому классу и представляет собой смесь двух рацематов. СИЗСН называют также препаратами двойного действия. Это средства, механизм действия которых, подобно классическим ТА, связан со способностью ингибировать обратный захват двух нейромедиаторов - серотонина и норадреналина, но по профилю переносимости они более близки к СИОЗС. В процессе клинических исследований они зарекомендовали себя как антидепрессанты с выраженной тимоаналептической активностью.

Венлафаксин1 относится к группе антидепрессантов III поколения - современных тимоаналептических средств. Венлафаксин относится к СИОЗСН, но в действительности он обладает тройным дозозависимым действием (в высоких дозах помимо действия на серотонинергические и но- радренергические рецепторы влияет еще и на дофаминергические рецепторы)[20] [21]. Механизм антидепрессивного действия венлафак- сина связан с его способностью потенцировать передачу нервного импульса в ЦНС. Оправдано применение венлафаксина при депрессиях, резистентных к СИОЗС. Венлафаксин способствует достижению стойкой ремиссии, он не имеет сродства к М-холино-, а-адрено- или Hj-рецепторам, чем обусловлена его хорошая переносимость. Он обладает широким терапевтическим диапазоном. Блокада обратного захвата серотонина и норадреналина носит дозозависимый характер. При использовании высоких доз препарата существует риск повышения АД. При отмене венлафаксина часто возникает синдром отмены, в связи с чем рекомендуется перед отменой препарата постепенно снизить его дозу.

Дулоксетин, подобно венлафаксину, лишён значимого сродства к М-холино-, а-адрено- или ^-рецепторам. По влиянию на норадреналиновую трансмиссию он существенно превосходит другие препараты этой группы. Мощное воздействие на обмен норадреналина определяет менее благоприятный профиль переносимости венлафаксина в сравнении с СИОЗС (Nemeroff С.В. et al„ 2003) из-за опасности развития приступов тахикаридии и повышения АД.

Милнаципран имеет более мощное влияние на норадреналиновую трансмиссию, чем на серотониновую. В минимальных дозах (50 мг/сут) милнаципран работает как селективный ингибитор обратного захвата норадреналина, но при повышении дозы присоединяется серотонинергический эффект. Как и остальные селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, милнаципран не имеет сродства к М-холино-, а-адрено- или ^-рецепторам и др. По профилю побочных эффектов милнаципран близок к СИОЗС, но чаще регистрируют головокружение, повышенное потоотделение и задержку мочеиспускания.

Блокаторы путей метаболизма нейроаминов (ингибиторы моноаминооксидазы)

Моноаминоксидаза — специфический фермент, катализирующий окислительное дезаминирование моноаминов, играет ключевую роль в метаболизме и инактивации серотонина, норадреналина и частично дофамина. Механизм действия ингибиторов МАО состоит в блокаде этого фермента, что ведёт к замедлению метаболической деградации нейромедиаторов-моноаминов с увеличением их внутриклеточного содержания и пресинаптического высвобождения. Эффект ингибирования проявляется уже при однократном применении препаратов. Ингибиторы МАО вызывают также дезаминирование р-фенилэтиламина, дофамина, тирами- на, поступающих в организм с пищей. Нарушение дезаминирования тирамина неселективными необратимыми ингибиторами МАО приводит к возникновению так называемого сырного (или тираминового) синдрома, проявляющегося развитием гипертонического криза при употреблении пищевых продуктов, богатых тирамином (сыр, сливки, копчёности, бобовые, пиво, кофе, красные вина, дрожжи, шоколад, говяжья и куриная печень и др.). При использовании неселективных необратимых ингибиторов МАО эти продукты из рациона необходимо исключить.

Выделяют 2 группы ингибиторов МАО:

• неселективные необратимые ингибиторы МАО (ниала- мид):

• селективные обратимые ингибиторы МАО (пирлиндол, мо- клобемид, бефол, тетриндол).

Клинический опыт, подтвердивший выраженность и потенциальную опасность побочных эффектов необратимых ингибиторов МАО (гепатотоксичность, потенцирование прессорных эффектов тирамина), связанных с длительным, усиливающимся по мере приёма или необратимым угнетением ферментативной активности, потребовал отказа от широкого применения средств этого ряда. В настоящее время они рассматриваются только в качестве препаратов второй линии (Amsterdam N. et al., 2005).

Селективные обратимые ингибиторы МАО обладают высокой антидепрессивной активностью, хорошей переносимостью и меньшей токсичностью. Их считают столь же эффективными, как и ТА и СИОЗС, но несколько менее эффективными, чем необратимые ингибиторы МАО (Lotufoneto F. et al., 1999). Среди побочных эффектов этих препаратов необходимо отметить нерезко выраженные сухость во рту, тахикардию, диспептические явления: в редких случаях могут возникнуть головокружение, головная боль, тревога, беспокойство и кожные аллергические реакции. Высок риск развития серотонинового синдрома при сочетании ингибиторов МАО с другими антидепрессантами, повышающими уровень серотонина, — СИОЗС, ТА, специфическими серотони- нергическими антидепрессантами. Для предотвращения развития тяжёлых нежелательных явлений необходимо соблюдать интервал при назначении серотонинергических препаратов, который зависит от времени полувыведения используемых препаратов, но не менее 2 нед до и после назначения необратимых ингибиторов МАО. При использовании ингибиторов МАО после флуоксетипа свободный от приёма препаратов интервал увеличивают до 4 нед. При назначении серотонинергических препаратов после обратимого ингибитора МАО моклобемида он может быть сокращён до 3 сут. Ограничения в диете тираминсодержащих продуктов при использовании обратимых ингибиторов МАО не столь строгие, но зависят от дозы препарата. Так, при применении моклобемида в дозах свыше 900 мг/сут риск взаимодействий с тирамином становится клинически значимым (Bonnet А.Е., 2003).

Пирлиндол (пиразидол*) — отечественный антидепрессант, разработанный более 30 лет назад совместно фармакологами ВНИХФИ и психиатрами Научно-исследовательского института психиатрии Министерства здравоохранения РФ. На протяжении почти 20 лет препарат успешно применяли для лечения депрессий — до того момента, когда в связи с экономической ситуацией его производство было прекращено. После десятилетнего перерыва производство возобновлено в 2002 г. Этот препарат — один из первых представителей селективных обратимых ингибиторов МАО. По своему химическому строению он относится к группе четырёхциклических антидепрессантов. Пирлиндол обнаруживает оригинальный механизм действия, обладая способностью одновременно ингибировать активность МАО и блокировать пути метаболического разрушения моноаминов, избирательно дезаминируя серотонин и адреналин. Воздействуя таким образом на известные к настоящему времени нейрохимические механизмы возникновения депрессий, препарат реализует свои антидепрессивные свойства.

Пирлиндол быстро всасывается, абсорбция замедляется приёмом пищи. Биодоступность составляет 20-30%. Более 95% препарата связывается с белками плазмы крови. Основной путь метаболизма — почечный. Фармакокинетика пирлиндола не обнаруживает линейной дозозависимости. Период полувыведения колеблется от 1,7 до 3,0 ч.

Результаты научных исследований в первые два десятилетия после создания пирлиндола показали значительное своеобразие препарата. В этих работах показаны несомненная действенность пирлиндола в отношении депрессивных симптомов, достаточно быстрое наступление лечебного эффекта и высокая безопасность применения. Пирлиндол не превосходил антидепрессанты I поколения по мощности тимоаналептического воздействия и даже уступал им в этом, но обнаруживал определённые преимущества в связи с тем, что не вызывал обострения психотической симптоматики, взбудораженности и инверсии аффекта. Активирующее влияние пирлиндола характеризовалось мягкостью воздействия на симптомы заторможенности и адинамии, он не приводил к усилению тревоги, ажитации и напряжённости. Единодушно признавали широкий спектр терапевтического воздействия препарата на проявления депрессии, в связи с чем пирлиндол называли препаратом универсального, сбалансированного действия. Наиболее интересная особенность антидепрессивного действия пир- линдола состояла в сочетании активирующего и одновременно противотревожного эффекта при отсутствии гиперседации, сонливости и усиления заторможенности, которые, как известно, свойственны тиазидным диуретикам. Отмеченное отсутствие резкой диссоциации между активирующим и анксиолитическим действием пирлиндола обусловливало гармоничное терапевтическое воздействие на симптомы депрессии. Уже в самом начале клинического изучения препарата был замечен его дозозависимый эффект. Использование препарата в малых и средних дозах (75-125 мг/сут) выявляло более отчётливо его активирующее действие, при увеличении дозы (до 200 мг/сут и выше) более очевидным был противотревожный компонент действия.

Возвращение пирлиндола в клиническую практику подтвердило его востребованность и возможность конкурировать с новыми антидепрессантами благодаря практическому отсутствию холинолитических побочных эффектов, сравнительно высокой эффективности и доступности приобретения. С точки зрения клинициста, стоящего перед выбором антидепрессанта в конкретной клинической ситуации, важно, что пирлиндол имеет свою терапевтическую нишу, границы которой существенно расширились в связи с тем, что стали чаще выявлять депрессии лёгкой и умеренной тяжести с атипичной картиной и превалированием тревожно-ипохондрических нарушений в их структуре. Лечением этих широко распространённых расстройств занимаются и психиатры, и интернисты. Назначение пирлиндола совершенно обосновано и приносит наибольший эффект при размытых, недостаточно чётко оформленных или полиморфных депрессивных синдромах, а также при неустойчивых состояниях с колебаниями глубины и изменчивостью структурных компонентов депрессии.

В проведённых уже в настоящее время исследованиях психофармакологическую активность пирлиндола оценивали с позиций концепции позитивной и негативной эффективности в понимании А.Б. Смулевича (2003). Показано, что при лечении депрессий непсихотического уровня пирлиндол обнаруживает достоверную эффективность при депрессиях с преобладанием позитивной эффективности (витальные, тревожные и сенесто-ипохондрические симптомы). Депрессии с негативной эффективностью (апатоади- намические, деперсонализационные) значительно хуже отвечали на лечение пирлиндолом.

Помимо использования препарата в общей психиатрии показано, что пирлиндол можно с успехом применять для купирования аффективных расстройств, сопутствующих самой разнообразной патологии внутренних органов, например в лечении вегетативных и соматизированных депрессий.

Доказаны хорошая переносимость препарата при сочетании психической и соматической патологии и возможность сочетания с базисной терапией. Препарат не обладает кардиотоксичностью, не влияет на уровень АД, ЧСС, не вызывает ортостатической гипотензии и обнаруживает протективные свойства в условиях гипоксии тканей вследствие нарушения кровообращения. Отмечено, что пирлиндол не вступает в клинически значимое взаимодействие с основными кардиотропными средствами, применяемыми при лечении ишемической болезни сердца.

Лечение пирлиндолом, как правило, не сопровождается развитием клинически значимых нежелательных эффектов или они очень редки в сравнении со встречающимися при применении ти- азидных диуретиков и необратимых ингибиторов МАО. Обычно не наблюдают ортостатическую гипотензию и нарушения сердечного ритма. Не отмечают свойственные некоторым антидепрессантам отклонения в половой сфере. Такие холинолитические эффекты, как сонливость и седация, обнаруживают очень редко. В то же время назначение пирлиндола обычно не приводит к усилению или развитию бессонницы и ажитации, редко вызывает желудочно-кишечные расстройства. Пирлиндол не совместим с другими ингибиторами МАО, в том числе с препаратами, обладающими подобной активностью (фуразолидоном, прокарбазином, селегилином). При совместном применении пирлиндола с адре- номиметиками и продуктами, содержащими тирамин, возможно усиление прессорного эффекта. Нежелательно одновременно принимать пирлиндол и гормоны щитовидной железы вследствие риска развития артериальной гипертензии. Пирлиндол обладает способностью усиливать действие анальгетиков. Применение пирлиндола одновременно с тиазидными диуретиками и СИОЗС нежелательно, так как возможно появление симптомов серотони- нергической гиперактивности, но допустимо их назначение сразу после отмены пирлиндола. Установлено, что пирацетам усиливает действие пирлиндола, как и других антидепрессантов, что может иметь значение в тактике противорезистентной терапии депрессий. При сочетании пирлиндола с диазепамом ослабевает седативное действие диазепама без уменьшения его анксиолитического эффекта, при этом противосудорожные свойства диазепама даже усиливаются. Данное взаимодействие пирлиндола с диазепамом может быть использовано для уменьшения побочных эффектов терапии бензодиазепинами.

Пирлиндол назначают внутрь в таблетках по 25 или 50 мг. Начальные суточные дозы составляют 50-100 мг, наращивание дозы осуществляют постепенно до 150-300 мг/сут под контролем клинического действия и переносимости. Для лечения депрессий лёгкой и умеренной степени обычно достаточно суточной дозы 100-200 мг, при более тяжёлых депрессивных состояниях доза препарата может быть увеличена до 250-300 мг/сут. Максимальная суточная доза равна 400 мг. Суждение об эффективности лечения можно выносить после 3-4 нед приёма. При достижении положительного результата профилактическую терапию следует

продолжать в течение 4-6 мес. Отмену препарата проводят после постепенного снижения дозы в течение месяца под контролем психического состояния во избежание развития синдрома отмены с вегетативной симптоматикой (тошнота, анорексия, головная боль, головокружение).

Токсикологические исследования показали отсутствие потенциально опасных токсических эффектов пирлиндола даже при длительном применении доз, превышающих терапевтические. Не обнаружено клинически значимых мутагенных, канцерогенных и кластогенных (индукция хромосомных аберраций) свойств.

Таким образом, успешный прошлый опыт применения пирлиндола, воспроизведённый в современных исследованиях, подтверждает необходимость его использования в лечении широкого круга депрессий в общей психиатрии и соматической медицине.

Активаторы обратного захвата серотонина

К этой группе относят тианептин (коаксил*), который по химической структуре представляет собой ТА, но обладает особым механизмом действия. Как известно, все клинически эффективные антидепрессанты вызывают увеличение концентрации нейротрансмиттеров, прежде всего серотонина, в синаптическом пространстве путём ингибирования их обратного захвата, т.е. обладают серотонинпозитивной активностью. Тианептин стимулирует захват серотонина и, следовательно, обладает серото- ниннегативной активностью. Кроме того, сравнительно недавно появился новый взгляд на механизм действия тианептина. Было сделано предположение о наличии у него нейропротективных эффектов, усиливающих антидепрессивную активность этого препарата. Таким образом, изменения нейрогенеза и нейропластичность, например, в гиппокампе, может играть значительную роль в эффективности этого антидепрессанта. По экспериментальным данным, тианептин проявляет фармакологические свойства, характерные для антидепрессантов. Клинические исследования, включая результаты сравнительных многоцентровых испытаний, указывают на эффективность тианептина при терапии невротических и гипопсихотических депрессий (Мосолов С.Н., 2004). Известно также, что препарат обладает анксиолитической активностью. К достоинствам тианептина следует отнести его высокую безопасность. Он не вызывает побочные когнитивные, психомоторные сердечно-сосудистые расстройства, нарушения сна, сексуальную дисфункцию и не оказывает влияния на массу тела.

Антидепрессанты с рецепторным механизмом действия

Препараты этой группы существенно отличаются по механизму действия от других антидепрессантов, что видно из данных, приведённых в табл. 9-8.

Таблица 9-8. Антидепрессанты с рецепторным механизмом действия
Механизм действия Препарат
Антагонист а2-адренорецепторов Миансерин
Норадренергические и специфические серотонинергические Миртазапин
антидепрессанты
Антагонист 5-НТ2с-рецепторов и агонист мелатонин-1- Агомелатин
рецепторов


Миансерин (четырёхциклический антидепрессант) имеет уникальный механизм действия, представленный увеличением высвобождения норадреналина за счёт блокады пресинаптических а2-адренорецепторов. Эти рецепторы, которые стимулирует внутрисинаптический норадреналин, в обычном состоянии уменьшают высвобождение ионов кальция и тем самым понижают кальцийзависимое высвобождение норадреналина. Миансерин, блокируя пресинаптические а2-адренорецепторы, увеличивает внутринейрональную концентрацию кальция, что и усиливает высвобождение норадреналина. Миансерин оказывает антидепрессивное действие, сопровождающееся противотревожным и седативным эффектами. Характерные побочные эффекты миансерина, такие как ортостатическая гипотензия и седативное действие, связывают с влиянием препарата на о^-адрено- и Н2- гистаминовые рецепторы мозга.

Миртазапин (четырёхциклическое соединение) — норадре- нергический специфический серотонинергический антидепрессант. Механизм действия препарата достаточно сложен. Блокируя а2-адренорецепторы, он увеличивает высвобождение норадреналина, что приводит к усилению норадренергической нейротрансмиссии. Повышение серотониновой трансмиссии происходит посредством двух механизмов. Во-первых, это влияние препарата на о^-адренорецепторы, которые расположены на телах клеток серотонинергических нейронов. Стимуляция этих рецепторов приводит к увеличению скорости высвобождения серотонина. Другой механизм действия миртазапина связан с влиянием на а2-адренорецепторы, расположенные на терминалях серотонинергических нейронов. Препарат предотвращает ингибирующее действие норадреналина на серотонинергическую передачу и увеличивает высвобождение серотонина. Из вторичных фармакодинамических влияний отмечен умеренный аффинитет препарата к гистаминовым рецепторам, вследствие чего при его приёме возможны появление сонливости и увеличение аппетита.

Не так давно разработанный агомелатин действует одновременно как агонист мелатонин-1-рецепторов и как антагонист 5-НТ2с-рецепторов. Результаты предварительных исследований дают основания считать, что этот препарат обладает анксиолитической активностью и способен форсировать ресинхронизацию циркадного ритма.

Клиническая классификация антидепрессантов

Выделение показаний для дифференцированного назначения антидепрессантов, основанных на оценке клинической структуры, обязано многочисленным работам отечественных психиатров.

В основу разделения антидепрессантов с использованием клинических данных первоначально были положены две важные составляющие депрессивного аффекта — тревога и заторможенность. Так, амитриптилин расценивали как препарат с преимущественно седативным действием, а мелипрамин относили к средствам, активизирующим больного. Такой подход не лишён целесообразности, и его до настоящего времени применяли при группировке антидепрессантов. Пример — классификация, предложенная С.Н. Мосоловым (1996), в которой препараты разделены на три группы: обладающие седативным, активизирующим и сбалансированным действием. Целесообразность такого подхода состоит в выделении клинических «мишеней» для назначения того или иного препарата. Однако, по мнению А.С. Аведисовой (2005), такое разделение достаточно спорно, поскольку позволяет один и тот же эффект антидепрессанта рассматривать как терапевтический или как побочный в зависимости от ситуации. Так, транквилизирующий и седативный эффекты (редукция тревоги, улучшение сна) можно расценить как терапевтический у одних больных и как побочный (сонливость, вялость, снижение концентрации внимания) — у других, а активирующее действие — как терапевтическое (повышение активности, уменьшение астенических проявлений) или как побочное (раздражительность, внутреннее напряжение, беспокойство). Кроме того, эта систематизация не разграничивает седативный и анксиолитические эффекты антидепрессантов. Между тем многие антидепрессанты нового поколения — СИОЗС, селективные стимуляторы обратного захвата серотонина — практически лишены седативных свойств, но обладают выраженным анксиолитическим действием (Крылов В.И., 2003).

Несомненно, разработка и систематизация антидепрессантов с привлечением клинических данных представляет собой важное направление в клинической психиатрии. Однако обращает на себя внимание многократно подтверждённый к настоящему времени факт эффективности практически всех используемых антидепрессантов (первой и последующих генераций), которая не превышает 70%. Вероятно, это связано с тем, что депрессия представляет собой патогенетически неоднородное состояние. Поэтому для отечественной психиатрии приоритетным остается выбор тактики антидепрессивной терапии основанной на оценке клинической структуры депрессии (Мосолов С.Н., Калинин В.В., Костюкова Е.Г., 1994; Вовин Р.Я., 1997; Вовин Р.Я., Мазо Г.Э. и др., 1998; Смулевич А.Б., 2001; Мазо Г.Э., Иванов М.В., 2003).

В последние годы проводят работы, ориентированные на выделение дифференцированных показаний для назначения антидепрессантов с учётом патогенетических особенностей различных

Психотическая депрессия

составляющих депрессивного состояния. В качестве примера на рис. 9-4 приведена функциональная модель, предложенная G. Malhi, G. Parker, J. Greenwood (2005), демонстрирующая полученные связи различных подтипов депрессии и их клинических характеристик с нарушениями в трансмиссии различных нейромедиаторов. Эта модель, по мнению предложивших её авторов, может быть использована для предикции ответа на антидепрессивную терапию. Так, терапию немеланхолической депрессии целесообразно начинать с СИОЗС. При регистрации меланхолической депрессии необходимо использовать препараты с двойным механизмом действия или ТА. При психотической депрессии необходимы расширение рецепторного воздействия и назначение средств, оказывающих влияние на дофаминовую трансмиссию, т.е. надо комбинировать антидепрессанты с антипсихотиками или использовать антидепрессанты, оказывающие влияние на дофаминовую передачу. Такой подход, безусловно, для проверки его эффективности требует проведения специальных клинических исследований, но представляется многообещающим для создания клинической или даже патогенетической классификации.

Отмена антидепрессантов

Внезапное прекращение приёма препаратов может привести к возникновению симптомов отмены, которые были описаны для всех типов антидепрессантов, но особенно характерны для СИОЗС и ингибиторов МАО (Haddad А., 2001). Эти симптомы — возбуждение, нарушение сна, повышенная потливость, неприятные гастроинтестинальные ощущения и головная боль — могут сохраняться до 2 нед. Такая симптоматика увеличивает риск раннего рецидива и может негативно влиять на терапевтический альянс (Fava Р., 2003; Harvey I. et al„ 2003). Внезапное прекращение лечения ТА может привести к возникновению холинергического синдрома у восприимчивых пациентов, особенно у пожилых и пациентов с неврологической симптоматикой (Garner G. et al, 1993).

<< | >>

Еще по теме Антипсихотические средства (нейролептики):

  1. 26.Антипсихотические средства — нейролептик
  2. Глава 1.2. Принципы лечения антипсихотическими лекарственными средствами (нейролептиками)
  3. Выбор антипсихотического средства при маниях
  4. Лекция № 6. НЕЙРОЛЕПТИКИ, ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ, ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  5. Таблица 4. Выбор антипсихотического средства в зависимости от типа мании
  6. Табл. 4. Таблица доз и аминазиновых эквивалентов антипсихотических средств
  7. Антипсихотические препараты
  8. Нейролептики другой химической структуры
  9. Антипсихотические препараты
  10. Табл. 4. Побочные эффекты нейролептиков и их лечени
  11. Общие правила назначения нейролептиков и диагностика побочных эффектов терапии
  12. Таблица 5. Выбор антипсихотических препаратов (АПП) в случаях отягощенного анамнеза
  13. 12.Лекарственные средства, действующие на желудочно-кишечный тракт. II. Средства, влияющие на моторику и секрецию
  14. 11.Лекарственные средства, действующие на желудочно-кишечный тракт. I. Противоязвенные средства
  15. 13.Лекарственные средства, специфически влияющие на почки: диуретики (мочегонные средства)
  16. 34.Средства, применяемые при сахарном диабете (антидиабетические средства)
  17. Стандартизация лекарственных средств. Контрольно-разрешительная система обеспечения качества лекарственных средств