Транквилизаторы(анксиолитики)

Этот класс препаратов изначально объединял средства, предназначенные преимущественно для лечения симптомов тревоги и нарушений сна. Отсутствие в диапазоне психофармакологической активности как антипсихотического эффекта, так и способности вызывать экстрапирамидные расстройства послужило основанием для их выделения из числа других психотропных препаратов. По химическому строению транквилизаторы преимущественно представлены производными бензодиазепина, глицерола, триок- сибензойной кислоты; производными азапирона и рядом других химических соединений.

Классификация

Основные группы транквилизаторов, разделённые в зависимости от механизма их действия, приведены в табл. 9-9.

Механизм действия и фармакологические эффекты производных бензодиазепина

Механизм действия производных бензодиазепина стал известен в 1977 г., когда были открыты и локализованы в ЦНС бен- зодиазепиновые рецепторы, которые непосредственно связаны с ГАМК — одним из основных ингибиторов нейротрансмиттерных систем. При соединении ГАМК со своими рецепторами происходит открытие канальцев ионов хлора и они поступают внутрь нейрона, что формирует его устойчивость к возбуждению. ГАМК

Таблица 9-9. Классификация транквилизаторов по механизму действия (Воронина Т.А., Середенин С.Б., 2002)
Механизм действия Представители


Традиционные анксиолитики
Прямые агонисты ГАМКд-бензо~ диазепинового рецепторного комплекса Производные бензодиазепина: с преобладанием собственно анксиолитического действия(хлордиазепоксид, диазепам, феназепам, оксазепам, лоразепам и др):

с преобладанием снотворного действия (нитразепам, флунитразепам); с преобладанием противосудорожного действия(клоназепам)

Препараты разного механизма действия Препараты разного строения: мебикар*, мепробамат, бенактизин, бензоклидин и др.


Новые анксиолитики
Частичные агонисты бензодиазепинового рецептора, вещества с различной тропностью к субъединицам бензодиазепинового рецептора и ГАМ К,-рецептора Абекарнил, имидазопиридины (алпидем, золпидем), имидазобензодиазепины (имидазенилн, бретазенил1', флумазенил), дивалонн,гидазепам*
Эндогенные регуляторы (модуляторы) ГАМКд-бензо- диазепинового рецепторного комплекса Фрагменты эндозепинов (в частности, DBI — Diazepam binding inhibitor, ингибитора связывания диазепама), производные р-карболина (амбокарбн, карбацетам1'), никотинамид и его аналоги
Агонисты ГАМК0-рецепторного комплекса Аминофенилмасляная кислота (фенибут*), ГАМК (аминалон*), баклофен
Мембранные модуляторы ГАМКд-бензодиазепинового рецепторного комплекса Мексидол, афобазол*, ладастен, тофизопам
Глутаматергические

анксиолитики

Антагонисты NMDA-рецепторов (кетамин, фенциклидин, циклазоцин), антагонисты АМРА- рецепторов (ифенпродил), лиганды глицинового участка (7-хлоркинуреновая кислота)
Серотонинергические

анксиолитики

Агонисты и частичные агонисты 5-НТ1а- рецепторов (буспирон,гепирон, ипсапирон), антагонисты 5-НТ1с-, 5-НТ1б-рецепторов, 5-НТ2а-, 5-НТ2Ь-, 5-НТ2с-рецепторов (ритансерин, алтансерин), 5-НТЗа-рецепторов (закоприд,ондансетрон)


активна преимущественно в следующих отделах головного мозга: звёздчатые вставочные нейроны в коре полушарий, стриарные афферентные пути globus pallidus и substantia nigra, клетки Пур- кинье мозжечка. Бензодиазепиновые транквилизаторы обладают ГАМКергическим действием, т.е. стимулируют выработку этого нейромедиатора и облегчают ГАМКергическую трансмиссию на пре- и постсинаптическом уровнях.

Фармакокинетика производных бензодиазепина

Большинство бензодиазепинов полностью абсорбируются при пероральном приёме, причём пик концентрации в плазме крови этих соединений наступает в пределах нескольких часов (Driscoll Е., Smelack Z., 1972). Метаболическое превращение производных бензодиазепина происходит в печени под действием цитохромов Р450 (CYP) ЗА4, ЗА4, ЗА7 и CYP 2С19. Большая часть препаратов этой группы (алпразолам, диазепам, медазепам, хлордиазепоксид) образует активные метаболиты, что значительно увеличивает период их полувыведения. Соединения, которые не образуют активных метаболитов (оксазепам, лоразепам), сразу связываются с глюкуроновой кислотой и быстрее выводятся из организма, что объясняет значительно лучшую их переносимость и меньший риск лекарственного взаимодействия. По длительности периода полувыведения производные бензодиазепина подразделяют на препараты длительного действия (Т, , более 20 ч): хлордиазепоксид. диазепам и медазепам: быстрого действия (Т1/2 менее 5 ч): средней длительности действия (Т, от 5 до 20 ч): лоразепам. бромазепам. оксазепам и др. В табл. 9-Ю приведены данные, характеризующие производные бензодиазепина короткого и длительного действия.

Клинические эффекты производных бензодиазепина

Клинические эффекты производных бензодиазепина включают 6 основных: транквилизирующий или анксиолитический, седативный, центральный миорелаксирующий, противосудорожный или антиконвульсивный, снотворный или гипнотический, вегетостабилизирующий и 2 факультативных: тимоаналептиче- ский, антифобический. Степень выраженности различных эффектов в спектре психотропной активности различных производных бензодиазепина неодинакова, что и формирует индивидуальный профиль того или иного препарата.

Использование производных бензодиазепина целесообразно при явлениях дезадаптации, вызванных тревогой. Назначение этих средств не рекомендуют в случаях, когда выраженность тревоги невелика и не выходит за рамки нормального ответа на стрессовую ситуацию (Davidson J.R.T., Potts N. et al., 1993). В терапии ситуационной, остро развившейся тревоги предпочтение отдают низкопотентным препаратам с длительным периодом полувыведения, что снижает риск появления лекарственной зависимости, и симптомом отмены, в частности диазепаму (не более 30 мг/сут). Длительность курса определяется временем воздействия стрессового фактора, который способствовал развитию тревоги (Arana G., Rosenbaum J., 2004). При лечении тревоги в рамках соматических заболеваний используют эти же препараты.

Наиболее выраженный эффект производных бензодиазепина в терапии панических атак наблюдают при условии, что они не сопровождаются стойкими реакциями избегания ситуации со стороны больных. Быстрое наступление анксиолитического эффекта

Таблица 9-10. Характеристика транквилизаторов производных бензодиазепина
Признак Производные бензодиазепина короткого действия Производные

бензодиазепина

продолжительного

действия

Потенция Высокая Низкая
Частота приёма в течение дня 4 раза в день (каждые 4-6 ч) 2 или 1 раз в день
Появление тревоги в промежутках времени между приемами Частое Редкое
Кумуляция Минимальная или отсутствует Свойственна большинству препаратов
Седация Отсутствует или незначительно выражена От умеренной до средней степени выраженности
Возобновление состояния тревоги Часто Редко
Риск формирования зависимости Высокий Незначительный
Сроки появления признаков отмены 1-3 сут 4-7 сут
Длительность синдрома отмены 2-5 сут 8-15 сут
Тяжесть синдрома отмены Выраженная От умеренной до средней степени выраженности
Возникновение парадоксального действия Частое Редкое
Формирование антероградной амнезии Часто Редко
Внутримышечное введение Быстрое всасывание Медленное всасывание
Риск осложнений при внутривенном введении Незначительный Высокий при струйном введении
Наличие активных метаболитов Нет или минимально Большое количество


позволяет полностью купировать панический приступ или предотвратить его в случае приёма препарата непосредственно перед ситуационно значимым событием. Учитывая высокую частоту рецидивов, большинству больных назначают комбинированную терапию или применение нескольких препаратов с последовательной сменой в течение курса. Несмотря на относительно большую безопасность препаратов длительного действия, терапевтическая их доза может быть настолько велика, что будет вызывать чрезмерный седативный эффект. При наличии симптомов депрессии в структуре панического расстройства в комбинированной терапии используют антидепрессанты, отдавая предпочтение селективным ингибиторам обратного захвата серотонина и норадреналина.

В терапии генерализованного тревожного расстройства, которое по различным данным имеет более высокую степень комор- бидности с большим депрессивным расстройством, чем с другими тревожными расстройствами, в качестве симптомов-мишеней выступают такие специфические для данной нозологии клинические феномены тревоги, как мышечное напряжение, гиперактивность вегетативной нервной системы и повышенный уровень бодрствования. В большинстве случаев при этой патологии производные бензодиазепина используют совместно с СИОЗС и антидепрессантами двойного действия (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина). Причём как при монотерапии производными бензодиазепина, так и при сочетанном использовании эффективность и безопасность выше у пролонгированных препаратов с длительным периодом полувыведения. Напротив, при использовании мощных препаратов с коротким Т1/2 (например, алпразолама) повышен риск появления лекарственной зависимости и рецидивов тревоги в промежутках между приёмами. Целесообразно применение 15-30 мг/сут диазепама или другого препарата в эквивалентной дозе. Как правило, длительная терапия (6 мес и более) эффективна и безопасна у большинства больных, хотя дозу препарата необходимо снижать, контролируя возможное появление симптомов тревоги.

Производные бензодиазепина в терапии простых фобий не считают препаратами выбора во всех случаях, кроме тревоги ожидания, когда возможно использование диазепама (по 1030 мг/сут) в качестве противодействия фобическим стимулам. Основу лечения при этой патологии, вероятно, должна составлять поведенчески ориентированная психотерапия.

В терапии обсессивно-компульсивных расстройств производные бензодиазепина менее эффективны, чем СИОЗС и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина в комплексе с психотерапией.

Соматоформные расстройства, протекающие с виде изолированной дисфункции тех или иных органов, подлежат терапии производными бензодиазепина только при учёте непосредственного влияния этих средств на разнообразные вегетативные и алгиче- ские компоненты патологического состояния. Причём эффективность производных бензодиазепина значимо выше при ведущих вегетативных симптомах, чем при изолированной алгической симптоматике.

Несмотря на широкое клиническое использование производных бензодиазепина при депрессивных состояниях, их собственная антидепрессивная активность мала даже в тех случаях, когда тревога отчётливо представлена в клинической картине (тревожно-депрессивные расстройства). У таких больных производные бензодиазепина следует использовать только в качестве сопутствующей терапии для усиления активности антидепрессантов (Rickel К. et al., 1991). Иными словами, терапию тревожной депрессии начинают с применения антидепрессантов и на период, необходимый для развития их терапевтического эффекта, дополнительно назначают курс транквилизаторов продолжительностью 1-4 нед. Отдельное место в терапии депрессивных расстройств занимают диссомнии, резистентные к терапии антидепрессантами. В таких случаях показано более длительное назначение производных бензодиазепина (диазепама, феназепама* в средних терапевтических дозах).

При явлениях гипертимии и неглубоких маниях назначение производных бензодиазепина способствует редукции сопутствующих маниакальному аффекту инсомнических расстройств, раздражительности, гневливости и ощущений телесного дискомфорта.

В терапии шизофрении транквилизаторы используют в комплексном психотропном воздействии как адъювантные средства, предназначенные для купирования психотической тревоги и для редукции проявлений нейролептической акатизии.

Побочные эффекты производных бензодиазепина

На раннем этапе терапии наиболее существенным считают седативный эффект, который самостоятельно исчезает в течение нескольких недель по мере развития анксиолитического действия. Также при использовании стандартных доз препаратов ввиду индивидуальной чувствительности могут возникать растерянность, атаксия, ажитация, экзальтация, транзиторная гипотония, головокружения и желудочно-кишечные расстройства.

Психическая расторможенность — наиболее серьёзный побочный эффект производных бензодиазепина, для которого характерны враждебность, дисфория и потеря контроля над собственными действиями. В их развитии доказана ведущая роль алкоголя при совместном использовании с производными бензодиазепина. Частота возникновения этих расстройств составляет менее 1%.

Нарушения познавательных функций отмечают у больных, длительно принимающих минимальные терапевтические дозы производных бензодиазепина. Снижается качество визуальнопространственных видов деятельности и ухудшается внимание. Как правило, сами больные этого не ощущают.

Синдром отмены

Все производные бензодиазепина в той или иной степени могут вызывать синдром отмены. Это патологическое состояние, как правило, протекает в виде различных расстройств пищеварительного тракта, гипергидроза, тремора, судорог, тахикардии, сонливости, головокружения, цефалгии, гиперакузии, раздражительности. В ряде случаев при резкой отмене терапии отмечают появление таких тяжёлых симптомов, как выраженная и продолжительная депрессия, остро развивающиеся психотические состояния, галлюцинации, опистотонус, хореоатетоз, миоклонус. делириозные состояния с кататоническими включениями и др.

Синдром отмены развивается редко, если курс терапии производными бензодиазепина не превышал 3-4 нед. К явлениям отмены относят и так называемую междозовую симптоматику, или симптомы прорыва, — возобновление симптоматики между приёмами производных бензодиазепина (адаптировано из данных American Psychiatric Association, 1990).

При отмене лечения производными бензодиазепина важно следовать следующим основным рекомендациям.

• Разработать чёткую схему терапевтического применения препарата с целью избежать злоупотребления им.

• Правильно учитывать соотношение пользы и возможных отрицательных моментов лечения.

• Постепенно уменьшать дозу, тщательно контролировать появление возможных симптомов отмены.

• Решить вопрос альтернативного лечения (психотерапия, поведенческая терапия или медикаментозные назначения).

• Необходимо поддерживать дух сотрудничества в отношении с больным для укрепления комплаенса.

Общая рекомендация по редукции суточной дозы производных бензодиазепина для исключения появления синдрома отмены — возможность достаточно быстрого снижения (на 50% принимаемой больным); однако последующее снижение надо проводить медленнее (на 10-20% новой дозировки каждые 4-5 сут).

Передозировка

Случаев летального исхода при передозировке не описано. Даже при инъекционном введении больших доз реконвалесцен- ция происходит достаточно быстро и без тяжёлых последствий. При сочетанном использовании больших доз с препаратами, угнетающими ЦНС, других групп тяжесть интоксикации в большей степени зависит от вида и количества сопутствующего вещества, чем от концентрации производных бензодиазепина в крови.

При назначении производных бензодиазепина особое внимание уделяют особенностям личности и поведенческому профилю пациента, что позволяет избежать случаев злоупотребления этими лекарствами (табл. 9-11).

Анксиолитики небензодиазепинового ряда

Несмотря на то что лидирующее положение по степени изученности и широте применения занимают производные бензодиазепина, в медицинской практике применяются также и другие анксиолитики.

Афобазол* (МНН: морфолиноэтилтиоэтоксибензимида-

зол) — отечественный фармакологический препарат из группы анксиолитиков, первое в мире селективное противотревожное лекарственное средство небендиазепинового ряда. Афобазол* лишён побочных эффектов производных бензодиазепина: гипноседативного действия, миорелаксирующего эффекта, расстройств памяти и др.

Таблица 9-11. Характеристика лиц, принимающих бензодиазепиновые транквилизаторы для лечения и употребляющих эти препараты с немедицинской целью bgcolor=white>Употребление препаратов приводит к проблемам со здоровьем и в социальной сфере
Лица, принимающие производные бензодиазепина с терапевтической целью Лица, принимающие производные бензодиазепина с токсикоманической целью
Чаще женщины в возрасте 50 лет и старше Чаще мужчины в возрасте 20-35 лет
Принимают производные бензодиазепина по назначению и под контролем врача по поводу конкретного заболевания Принимают производные бензодиазепина по назначению врача или без назначения, но не по поводу конкретного заболевания, а самостоятельно назначают себе препараты в целях искусственной стимуляции
Обычно принимают только в предписанных дозировках Превышают рекомендованные дозы
Принимают только производные бензодиазепина Обычно злоупотребляют несколькими препаратами, при этом производные бензодиазепина принимают в сочетании с алкоголем, наркотическими препаратами и др
Толерантность обычно не формируется Обычно толерантность быстро формируется, и больные стремятся наращивать дозу для получения желаемого эффекта
Тяготятся седативным эффектом производных бензодиазепина Стремятся потенцировать седативный эффект производных бензодиазепина
Редко принимают диазепам в дозе свыше 40 мг/сут (или другие эквиалентные препараты и дозы) Часто принимают диазепам в дозе 80-120 мг/сут и более
Риск возникновения выраженного синдрома отмены незначителен Часто возникает выраженный синдром отмены
Приём препаратов не вызывает значительных соматических или социальных проблем
Не стремятся получить рецепты нелегальным путём Часто достают препараты и рецепты на них нелегально


Афобазол* обладает анксиолитическим действием с активирующим компонентом, не сопровождающимся гипноседативными эффектами (седативное действие афобазола* выявляют в дозах, в 40-50 раз превышающих ED,0 для анксиолитического действия). У препарата отсутствуют миорелаксантные свойства, негативное влияние на показатели памяти и внимания; не формируется лекарственная зависимость и не развивается синдром отмены. Уменьшение или устранение тревоги (озабоченность, плохие предчувствия, опасения, раздражительность), напряжённости (пугливость, плаксивость, чувство беспокойства, неспособность расслабиться, бессонница, страх), а следовательно, соматических (мышечные, сенсорные, сердечно-сосудистые, дыхательные. желудочно-кишечные симптомы), вегетативных (сухость во рту, потливость, головокружение) и когнитивных (трудности при концентрации внимания, ослабленная память) нарушений наблюдают через 5-7 сут лечения афобазолом*. Максимальный эффект наступает к концу 4-й нед лечения и сохраняется в послетерапевтическом периоде в среднем 1-2 нед.

Препарат показан для применения в терапии невротических расстройств. Особенно целесообразно назначение афобазола* лицам с преимущественно астеническими личностными чертами в виде тревожной мнительности, неуверенности, повышенной ранимости и эмоциональной лабильности, склонности к эмоционально-стрессовым реакциям.

Афобазол* нетоксичен (LD50 у крыс составляет 1,1 г при ED50 = 0,001 г). Период полувыведения афобазола* при приёме внутрь составляет 0,82 ч, средняя величина максимальной концентрации Сшх = 0,130+0,073 мкг/мл, среднее время удержания препарата в организме MRT = 1,60+0,86 ч. Афобазол* интенсивно распределяется по хорошо васкуляризированным органам. Применяют внутрь после еды. Оптимальные разовые дозы препарата — 10 мг, суточные — 30 мг, распределённые на 3 приёма в течение суток. Длительность курсового применения препарата составляет 2-4 нед. При необходимости доза препарата может быть увеличена до 60 мг/сут.

Бензоклидин угнетает активность корковых нейронов и ретикулярной формации ствола мозга, снижает возбудимость сосудодвигательного центра, улучшает мозговое кровообращение. Этот препарат применяют для лечения тревожных расстройств, в том числе тревожно-депрессивных состояний (особенно нерезко выраженных и связанных с недостаточностью мозгового кровообращения). Кроме того, бензоклидин назначают пожилым больным при наличии атеросклероза с церебральными нарушениями, артериальной гипертензии, пароксизмальной тахикардии.

Гидроксизин — блокатор центральных М-холинорецепторов и ^-рецепторов. Выраженное седативное и умеренное анксиолитическое действие связано с угнетением активности некоторых субкортикальных структур ЦНС. Для гидроксизина характерны достаточно быстрое развитие анксиолитического действия (в течение первой недели лечения), отсутствие амнестического эффекта. В отличие от бензодиазепинов, при длительном применении гидроксизин не вызывает привыкания и зависимости, не отмечено также синдромов отмены и отдачи. Помимо применения при лечении тревожных расстройств, в том числе при психосоматических заболеваниях, его используют для премедикации. купирования абстинентного алкогольного синдрома, а также при зудящих дерматозах.

Бенактизин — производное дифенилметана, анксиолитическое действие препарата обусловлено обратимой блокадой центральных М-холинорецепторов. В связи с выраженным влиянием на центральные холинореактивные структуры бенактизин относят к группе центральных холинолитиков. Влияние на ЦНС клинически проявляется успокаивающим действием, угнетением судорожного и токсического эффектов антихолинэстеразных и холиномиметических веществ, усилением действия барбитуратов и других снотворных средств, анальгетиков и др. В настоящее время в связи с наличием эффективных транквилизаторов, а также из-за нежелательных побочных эффектов, связанных с атропиноподобным действием (сухость во рту. тахикардия, мидриаз и др.). бенактизин практически не применяют в качестве анксиолитика.

Представители анксиолитиков III поколения — буспирон, ок- симетилэтилпиридина сукцинат (мексидол*) и др. Анксиолитическое действие мексидола* связано с его модулирующим влиянием на мембраны, в том числе ГАМКд-рецепторного комплекса, и проявляется улучшением синаптической передачи.

Буспирон — частичный агонист серотониновых рецепторов. обладает высокой аффинностью к серотониновым 5-НТ1 - рецепторам. Механизм действия до конца не выяснен. Известно, что буспирон уменьшает синтез и высвобождение серотонина, активность серотонинергических нейронов, в том числе в дорсальном ядре шва. Кроме того, он селективно блокирует (антагонист) пре-и постсинаптические D ,-дофаминовые рецепторы (умеренное сродство) и повышает скорость возбуждения дофаминовых нейронов среднего мозга. Некоторые данные свидетельствуют о наличии у буспирона влияния на другие нейромедиаторные системы. Эффективен при лечении смешанных тревожно-депрессивных состояний. панических расстройств и др. Анксиолитический эффект развивается постепенно, проявляется через 7-14 сут и достигает максимума через 4 нед. В отличие от бензодиазепинов, буспирон не оказывает седативного действия, отрицательного влияния на психомоторные функции, не вызывает толерантности, лекарственной зависимости и симптомов отмены, не потенцирует действие алкоголя.

Помимо лекарственных средств, относящихся к группе анксиолитиков, в той или иной степени противотревожное действие оказывают препараты других фармакологических групп: некоторые p-адреноблокаторы (пропранолол. окспренолол. ацебутолол. тимолол и др.), а-адреномиметики (клонидин). Так, пропранолол эффективен при лечении состояний тревоги, связанных с гиперреактивностью симпатической нервной системы и сопровождаемых выраженными соматическими и вегетативными симптомами, клонидин обладает способностью уменьшать соматовегетативные проявления при абстинентном синдроме опийной наркомании.

В настоящее время продолжают интенсивный поиск новых препаратов, обладающих анксиолитическим действием и вместе с тем более безопасных и эффективных, чем существующие лекарственные средства. Скрининг бензодиазепиновых производных направлен на выявление наиболее селективно действующих препаратов с максимально выраженным анксиолитическим действием при минимуме побочных эффектов. Поиск проводят также среди веществ, влияющих на серотони- нергическую передачу, антагонистов возбуждающих аминокислот (глутамат, аспартат) и др.

<< | >>
Источник: Коллектив авторов. Психиатрия. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. Т.Б. Дмитриевой, В.Н. Краснова, Н.Г. Незнанова, В.Я. Семке, А.С. Титанова ; отв. ред. Ю.А. Александровский. — М. : ГЭОТАР- Медиа2012. 2012

Еще по теме Транквилизаторы(анксиолитики):

  1. Глава 1.5. Транквилизаторы (анксиолитики). Принципы лечения транквилизаторами. Анксиолитики
  2. Анксиолитики
  3. 23.Транквилизаторы и снотворные средства
  4. Лекция № 6. НЕЙРОЛЕПТИКИ, ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ, ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  5. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов
  6. ЦЕФАЛГИЧЕСКАЯ ФОРМА
  7. Глава 1.1. Классификация психофармакологических средств и общие принципы терапии
  8. Лечение больных с психомоторным возбуждением
  9. ДРУГИЕ НАРУШЕНИЯ, ВОЗНИКАЮЩИЕ В ПЕРИНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ (P90-P96)
  10. Медикаментозный метод лечения заикания
  11. Классификация психофармакологических препаратов
  12. Таблица 3. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПСИХОТРОПНЫХ СРЕДСТВ
  13. Лечение
  14. Введение
  15. ИКОТА