Лечение собственно сахарного диабета

Основные цели лечения СД включают сохранение нормального стиля жизни; нормализация обмена углеводов, белков и жиров; предотвращение гипогликемических реакций; предотвращение поздних осложнений диабета; психологическая адаптация к жизни с хроническим заболеванием. Эти цели могут быть лишь отчасти достигнуты у больных диабетом, что обусловлено несовершенством современной заместительной терапии. Вместе с тем на сегодня твердо установлено, что чем ближе гликемия у больного к нормальному уровню, тем менее вероятно развитие поздних осложнений диабета.

Международная диабетическая федерация разработала критерии по оценке риска сосудистых осложнений.

Таблица 10. Терапевтические цели контроля сахарного диабета 2-го типа
Контроль глюкозы (ммоль/л) Низкий риск Макрососудистый риск Микрососудистый риск
Самоконтроль глюкозы натощак (перед едой) Менее 5,5 Более 5,5 Более 6,0
Самоконтроль глюкозы после еды (пик) Менее 7,5 Более 7,5 Более 9,0
Глюкоза венозной плазмы натощак (перед едой) Менее 6,0 Более 6,0 Более 7,0
Гликозили рованный гемоглобин (%) (при норме до 6,0%) Менее 6,5 Более 6,5 Более 7,5
Контроль липидов

(ммоль/л)

Низкий риск Риск Высокий риск
Общий холестерин Менее 4,8 4,8-6,0 Более 6,0
ЛПНЛ (липопротеиды низкой плотности) Менее 3,0 3,0-4,0 Более 4,0
ЛПВП (липопротеиды высокой плотности) Более 1,2 1,0-1,2 Менее 1,0
Триглицериды Менее 1,7 1,7-2,2 Более 2,2
Контроль АД (мм рт. ст.) Менее 130/85


К достижению хорошей компенсации диабета следует стремиться каждому больному с первых дней заболевания, чему способствует их обучение в «школах больного диабетом». А там, где не организовано такого рода школ, больные должны быть обеспечены, по крайней мере, специальными обучающими материалами (книги, брошюры, журналы, газеты) и дневниками больного диабетом. Самостоятельное и эффективное лечение также предполагает обеспечение всех больных диабетом портативными средствами экспресс-исследования гликемии, глюкозурии и кетонурии в домашних условиях, а также ампулами с глюкагоном для устранения тяжелой гипогликемии (набор гипокит).

Диетотерапия заключается в назначении сбалансированной диеты, содержащей 50 % углеводов, 20 % белков и 30 % жиров и соблюдении регулярного 5-6 разового питания (стол № 9).

Из сахарозаменителей на сегодня широко используют аспартам (химическое соединение аспарагиновой и фенилаланиновой аминокислот), сукразит, сладекс, сахарин.

В диету больного диабетом может быть включена акарбоза - антагонист амилазы и сукразы, снижающий всасывание сложных углеводов.

Инсулинотерапия сахарного диабета 1-го типа

Поскольку СД 1-го типа характеризуется абсолютной инсулиновой недостаточностью, то заместительная терапия инсулином проводится на всех этапах заболевания. И по этой же причине лечение СД 1-го типа таблетированными сахароснижающими препаратами, в частности сульфаниламидами и, тем более, бигуанидами, абсолютно противопоказано даже в короткий период временной ремиссии СД 1-го типа в начале болезни.

Принцип лечения больного СД 1-го типа заключается в экзогенном введении инсулина, без которого развивается гипергликемическая, кетоацидотическая кома.

Цель лечения - достижение нормогликемии и обеспечение нормального роста и развития организма, поскольку основной контингент этих больных дети, подростки и молодые люди. При установлении диагноза СД 1-го типа следует немедленно приступить к пожизненной инсулинотерапии.

Своевременно начатая и хорошо спланированная инсулинотерапия позволяет в 75-90 % случаев добиться временной ремиссии (медовый месяц), а в дальнейшем стабилизировать течение болезни и отсрочить развитие осложнений.

Инсулинотерапию больным СД 1-го типа целесообразно проводить в режиме многократных инъекций. Существуют разные варианты режима многократных инъекций инсулина. Наиболее приемлемы два из них.

1. Инсулин короткого действия (Актрапид, Хумулин Р, Инсуман Рапид) перед основными приемами пищи, инсулин средней длительности действия (Монотард, Протафан, Хумулин НПХ, Инсуман Базал) перед завтраком и перед сном.

2. Инсулин короткого действия (Актрапид, Хумулин Р, Инсуман Рапид) перед основными приемами пищи, инсулин средней длительности действия (Монотард, Протафан, Хумулин НПХ, Инсуман Базал) только перед сном.

Суточную дозу инсулина короткого действия распределяют следующим образом: 40 % вводят перед завтраком, 30 % перед обедом и 30 % перед ужином. Под контролем гликемии натощак (6.00) следует корректировать дозу инсулина продленного действия (ИПД), введенного перед сном, по уровню гликемии перед обедом (13.00) корректируют дозу ИПД, введенного перед завтраком. Доза инсулина короткого действия (ИКД) корректируется под контролем постпрандиальной гликемии.

В настоящее время выпускаются препараты говяжьего, свиного и человеческого инсулинов, причем первый от человеческого отличается тремя аминокислотами, второй - одной, и поэтому интенсивность образования антител к первому выше, чем ко второму.

Очистка препарата инсулина путем повторной кристаллизации и хроматографии используется для производства так называемого «монопикового» инсулина, который хотя и лишен белковых примесей, но содержит примеси в виде химических модификаций молекулы инсулина - моно-дезамидо инсулина, моно-аргинин инсулина и др., а также имеет кислую среду, что способствует развитию побочных местных реакций на препараты инсулина.

Дополнительной очисткой такого препарата с помощью ион-обменной хроматографии устраняются и эти примеси и получают так называемый «монокомпонентный» инсулин, который содержит только инсулин и имеет, как правило, нейтральную рН.

Все препараты человеческого инсулина монокомпонентны.

В настоящее время говяжий, свиной и человеческий инсулины могут производиться с помощью генной инженерии и полусинтетически.

Препараты инсулина разделяют на 3 группы в зависимости от продолжительности их действия:

1. Короткого действия (простой, растворимый, нормальный, семиленте) - инсулин с длительностью действия 4-6 ч.

2. Средней продолжительности (промежуточного) действия (ленте, НИХ) - до 10-18 ч.

3. Длительного действия (ультраленте), с продолжительностью 24-36 ч.

Препараты инсулина для введения инсулиновым шприцем содержатся во флаконах в концентрации 40 ЕД в 1 мл раствора, а для введения инсулиновыми ручками - в так называемом картриджепенфилл в концентрации 100 ЕД в 1 мл (НовоРапид-Пенфилл).

Инъекции инсулина обычно производят специальными инсулиновыми шприцами в подкожно-жировую клетчатку.

Рекомендуемые места для самостоятельного введения инсулина - область живота, бедра, ягодицы и предплечья.

Средняя суточная доза инсулина при СД 1-го типа составляет 0,4-0,9 ЕД/кг массы тела. Когда доза выше, это обычно свидетельствует об инсулинорезистентности, но чаще о передозировке инсулина. Более низкая потребность наблюдается в период неполной ремиссии

СД.

В состоянии компенсации обмена 1 ЕД инсулина снижает гликемию на пике действия примерно на 1,5-2 ммоль/л, а одна хлебная единица (ХЕ) (12 г углеводов) повышает ее приблизительно на 3 ммоль/л.

В настоящее время в клинической практике используются 2 основные схемы инсулинотерапии:

1. «Традиционная» инсулинотерапия, когда дважды в сутки вместе с инсулином промежуточного действия вводится инсулин короткого действия.

2. Интенсивная инсулинотерапия:

• введение дважды в сутки инсулина промежуточного действия дополняется инсулином короткого действия, обычно вводимым перед 3 основными приемами пищи;

• концепция «базис-болюс» - частое введение («болюсное») простого инсулина перед приемами пищи производится на фоне вводимого в вечерние часы инсулина длительного дейст ви я («ба зисное»).

К интенсивной терапии относят и лечение дозатором инсулина (помпой) - аппаратом, автоматически непрерывно подающим инсулин в подкожно-жировую клетчатку.

При «традиционной» инсулинотерапии инсулин вводится за 0,5 ч до еды, перед завтраком и ужином (интервалы между этими приемами пищи должны составлять около 12 ч), причем 6070 % суточной дозы вводится утром, а 30-40 % - вечером. Эффективность лечения пролонгированными препаратами повышается, когда одновременно вводится простой инсулин, который предотвращает значительное повышение гликемии после завтрака и ужина.

У ряда больных наиболее эффективен режим трехкратного введения инсулина в течение суток: ИПД назначается с ИКД утром перед завтраком, а перед ужином (в 18-19 ч) вводится ИКД и лишь на ночь (в 22-23 ч), перед сном, вводится второй раз в сутки ИПД.

Смеси (миксты) препаратов инсулина удобны для проведения традиционной инсулинотерапии, поскольку состоят из готовой смеси инсулинов короткого действия и НПХ, которая вводится одним шприцем 2 раза в день перед завтраком и ужином.

Обычно производится 4 типа такого рода смесей, в которых содержится соответственно 10, 20, 30 или 40 % простого инсулина (например, Хумулины М1, М2, М3 или М4, соответственно) в смеси с ИПД (Изофан).

Фармакокинетические характеристики этих препаратов инсулина определяются, с одной стороны, простым инсулином - начинают действовать эти препараты через 30 мин после введения, а с другой, пролонгированным инсулином, что обеспечивает «уплощенный» пик действия, растянутый во времени от 2 до 8 ч после введения инсулина; продолжительность действия (12-16 ч) определяет только пролонгированный инсулин.

Основной недостаток традиционной инсулинотерапии состоит в необходимости строгого соблюдения стабильного режима питания и физической активности. Это обстоятельство - одна из главных причин, по которой в последние годы многие больные СД предпочли перейти на режим интенсивной инсулинотерапии, который делает жизнь больного менее регламентированной, что улучшает ее качество.

Интенсивная инсулинотерапия. С началом серийного производства специальных, удобных для частого введения инсулина, так называемых инсулиновых ручек с атравматичными инъекционными иглами, режим частого введения инсулина (интенсивная инсулинотерапия) стал более привлекательным для многих больных СД.

Принцип интенсивной инсулинотерапии заключается в том, что с помощью утренней и вечерней инъекций инсулина промежуточного действия создается определенный фоновый (базальный) уровень инсулинемии между приемами пищи и в ночные часы, а за 30 мин перед основными приемами пищи (3-4 раза в день) вводится адекватная пищевой нагрузке доза простого инсулина. На фоне режима интенсивной инсулинотерапии, в отличие от традиционного, суточная доза пролонгированного инсулина оказывается существенно меньше, а простого - больше.

Вместо 2 инъекций инсулина промежуточного действия можно в вечерние часы ввести однократно инсулин длительного действия, что обеспечит базальный уровень инсулинемии в ночное время и днем между приемами пищи; перед основными приемами пищи вводится простой инсулин (концепция «базисболюс»).

Показания к применению человеческого инсулина. Поскольку препараты человеческого инсулина обладают наименьшей иммуногенностью, их особенно целесообразно назначать при диабете беременных или для быстрой компенсации острых обменных нарушений, у детей, которые, как известно, очень активно реагируют на введение чужеродных белков. Назначение человеческого инсулина также показано больным с аллергией к другим видам инсулина, а также при инсулиновых липоатрофиях и липогипертрофиях.

Осложнения инсулинотерапии проявляются в виде гипогликемических реакций, инсулинорезистентности (с потребностью в инсулине более 200 ЕД/сут), аллергии, липоатрофии или липогипертрофии в местах инъекций инсулина. Липогипертрофию вызывает ежедневное введение инсулина в одно и то же место. Если инсулин вводится в один и тот же участок тела не чаще 1 раза в неделю липогипертрофия не развивается. Эффективного терапевтического метода лечения липогипертрофии не существует и если она представляет выраженный косметический дефект, то удаляется хирургически.

Инсулиновые помпы. Это альтернативное решение для людей с диабетом, которые используют интенсифицированную инсулинотерапию и регулярно проводят самоконтроль.

Инсулиновая помпа - единственное устройство, обеспечивающее постоянное круглосуточное подкожное введение инсулина малыми дозами в соответствии с заранее запрограммированными значениями.

Используется только один вид инсулина - ультракороткий. В базальном режиме помпа автоматически подает столько инсулина, сколько необходимо для поддержания нормального уровня глюкозы крови в течение 24 ч.

Во время еды, когда потребность в инсулине повышается, дополнительное введение инсулина осуществляется путем нажатия соответствующей кнопки, что вызывает болюсное введение инсулина. В отличие от инъекций шприцами или шприц-ручками, при применении помпы имеется возможность использовать различные варианты болюсного введения, например, «растянутый» или «многопериодный» болюсы, когда одна часть инсулина вводится одномоментно, а другая на протяжении определенного времени.

Еще одно преимущество помповой терапии в отсутствии многократных ежедневных инъекций - замена катетера проводится 1 раз в 2-3 дня, что самым положительным образом сказывается на психологическом состоянии пациентов и уменьшает травматизацию.

Инсулиновая помпа позволяет избежать ночных гипогликемий, феномена «утренней

зари», эффективно снизить уровень гликозилированного гемоглобина.

Компания «Рош» представляет две инсулиновые помпы на российском рынке: «Акку-Чек Спирит» и «Акку-Чек Д-Трон Плюс».

Инсулиновая помпа представляет собой компактное электронно-механическое устройство, в герметичном, противоударном корпусе которого располагается картридж с инсулином. Бесшумный микромотор под управлением двух процессоров каждые 3 мин двигает поршень внутри картриджа, обеспечивая подачу инсулина.

Основные характеристики инсулиновой помпы «Акку-Чек Спирит».

Варианты введения инсулина

1. 4 варианта болюсного введения инсулина;

2. Возможность программировать 5 базальных профилей.

3. Минимальная доза инсулина - 0,1 ЕД в час.

4. Временное повышение и понижение подачи инсулина с шагом 10 % (диапазон 0-25 %).

Безопасность

1. Система безопасности под управлением 2 микропроцессоров.

2. Более 9 млн проверок в сутки.

3. Интегрированная блокировка кнопок.

4. Акустические и вибросигналы, сопровождаемые текстом.

5. Защита от воды категории IPX8 (до 1 ч на глубине до 2,5 м).

Дополнительные функции

1. Специальные пустые картриджи для самостоятельного заполнения позволяют использовать привычный инсулин.

2. Память - 30 последних болюсов, 30 временных базальных доз, 30 предупреждений, 30 суммарных суточных доз.

3. ИК-порт и дополнительное программное обеспечение.

Управление

1. Простое управление с помощью 4-х тактильных кнопок.

2. Русифицированное меню.

3. Дисплей с подсветкой возможностью поворота на 180°.

Прогрессом в использовании помп стало применение быстродействующих аналогов инсулина (Лизпро и Аспарт), имеющих новые фармакокинетические характеристики, отличные от простого (короткого) инсулина.

Быстродействующие инсулины коммерчески доступны и обладают идеальными характеристиками для терапии с использованием помп. Быстрота действия этих препаратов позволяет достичь лучшей настройки инсулина на характер пищи без так называемого «хвостового эффекта», который бывает при введении обычного инсулина и проявляется поздней постпрандиальной гипогликемией. Было доказано, что Лизпро и Аспарт при применении в помпах уменьшают частоту гипогликемий, улучшают уровень гликированного гемоглобина, а через 3 мес. непрерывного применения помпы повышают возможности печени продуцировать глюкозу в ответ на глюкагон.

Принципы расчета дозы инсулина при переходе на инсулиновую помпу очень просты. За основу берется суточная доза инсулина, которая была на режиме болюс-базальной терапии. 75 % этой дозы используется в инсулиновой помпе, 50 % от нее идет на базисную дозу, 50 % - на болюсную. 50 % базисной дозы делится на 24 ч и устанавливается в помпе в режиме «базальный профиль». 50 % болюсной дозы распределяется равномерно между основными приемами пищи. При наличии у больного «феномена утренней зари» утром к базисной дозе добавляется 0,1 ЕД инсулина в час, при наличии гипогликемий в ночное время базисная доза уменьшается на 0,1 ЕД в час в ночное время. При гипергликемии в ночное время или более чем через 3 ч после приема пищи к базисной дозе добавляется 0,1 ЕД в час. При постпрандиальной гипо- или гипергликемии болюсная доза инсулина меняется аналогично тому, как менялась доза ИКД у данного больного на режиме множественных ежедневных инъекций (болюс-базал).

В случае отказа помпы по тем или иным причинам быстро, в течение нескольких часов, развивается декомпенсация диабета. Больному необходимо проверить поступление по инфузионной системе (отсоединив ее от катетера, установить 1-2 ЕД болюсной дозы инсулина

и визуально проверить ее прохождение). При закупорке инфузионной системы - поменять ее на новую.

Ведутся работы над комплексом оборудования, который получил название «искусственная панкреас». При интеграции инсулиновой помпы с аппаратом, постоянно измеряющим сахар в крови (типа глюкометра постоянного ношения), введение инсулина производится согласно данным об уровне сахара в крови, передаваемым глюкометром на помпу. Таким образом «искусственная панкреас» максимально точно имитирует работу настоящей поджелудочной железы, обеспечивая предельно физиологичную компенсацию диабета.

Лечение сахарного диабета 2-го типа

Несмотря на многочисленные публикации, посвященные лечению СД 2-го типа, у подавляющего большинства больных не достигается компенсация углеводного обмена, хотя общее самочувствие их может оставаться хорошим. Не всегда диабетик осознает значение самоконтроля и исследование гликемии осуществляет от случая к случаю. Иллюзия относительного благополучия, основывающаяся на удовлетворительном самочувствии, оттягивает начало медикаментозной терапии у многих больных СД 2-го типа. Кроме того, наличие утренней нормогликемии не исключает декомпенсацию СД у таких больных.

Залог успешности терапии больных СД 2-го типа - обучение в школе диабетика. Врачу следует чаще общаться с пациентами и поддерживать в них стремление бороться с болезнью.

У 90 % больных СД 2-го типа имеется та или иная степень ожирения, поэтому первостепенное значение придается снижению веса с помощью низкокалорийного питания и физических нагрузок. Необходимо мотивировать больного на похудание, ибо даже умеренное снижение веса (на 5-10 % от исходного) позволяет добиться существенного снижения гликемии, липидов в крови и АД. В ряде случаев состояние больных улучшается настолько, что отпадает необходимость в сахароснижающих средствах.

Чрезвычайно важно обучать больных лечению и контролю заболевания в домашних условиях; лечение обычно начинают с подбора диеты и, по возможности, расширяют объем физической активности. Если это лечение не нормализует нарушенный обмен веществ, назначаются таблетированные сахароснижающие средства, сульфаниламиды или бигуаниды, а в случае их неэффективности - комбинация сульфаниламидов с бигуанидами или сахароснижающие препараты с инсулином. Новые группы препаратов - секретагоги (НовоНорм, Старликс) и инсулинсенситайзеры, уменьшающие инсулинрезистентность (производное тиазолидиндионов - пиоглитазон, Актос). При полном истощении остаточной секреции инсулина переходят на монотерапию инсулином.

Диетотерапия - основа лечения СД 2-го типа. Строгое соблюдение диеты № 8 с разгрузочными днями (при ожирении) и повышение физической активности могут существенно снизить потребность в сахароснижающих препаратах.

Физические упражнения, уменьшая инсулинорезистентность, способствуют снижению гиперинсулинемии и улучшают толерантность к углеводам. Кроме того, липидный профиль становится менее атерогенным - снижаются общий холестерин плазмы и триглицериды и повышается холестерин липопротеидов высокой плотности.

Низкокалорийная диета может быть сбалансированной и несбалансированной. При сбалансированной низкокалорийной диете снижается общая калорийность пищи без изменения ее качественного состава, в отличие от несбалансированной диеты с низким содержанием углеводов и жиров. В рационе больных должны быть продукты с высоким содержанием клетчатки (зерновые, овощи, фрукты, хлеб из муки грубого помола). В диету рекомендуется включать волокнистую клетчатку, пектин или гуар-гуар в количестве 15 г/сут. При сложности ограничения жиров в пище необходимо принимать орлистат, который препятствует расщеплению и всасыванию 30 % принятого жира и, по некоторым данным, снижает инсулинорезистентность. Результата от монотерапии диетой можно ожидать лишь при снижении веса на 10 % и более от исходного. Этого можно достичь повышением физической активности наряду с низкокалорийным сбалансированным питанием.

Ежедневные физические упражнения обязательны. При этом повышается поглощение

глюкозы мышцами, чувствительность периферических тканей к инсулину, улучшается кровоснабжение органов и тканей, что приводит к снижению гипоксии, неминуемого спутника плохо компенсированного диабета в любом возрасте, особенно пожилом. Объем физических упражнений у пожилых, гипертоников и имеющих инфаркт миокарда в анамнезе должен определяться врачом. Если нет иных предписаний, можно ограничиться ежедневной 30-минутной ходьбой (3 раза по 10 мин). При декомпенсации СД физические упражнения малоэффективны. При больших физических нагрузках возможно развитие гипогликемии, поэтому дозы сахароснижающих препаратов (и особенно инсулина) должны быть снижены на 20 %. Если диетой и физическими упражнениями не удается достичь нормогликемии, следует прибегнуть к медикаментозному лечению СД 2-го типа.

Более 60 % больных СД 2-го типа лечатся пероральными сахароснижающими препаратами. Вот уже более 40 лет основой пероральной сахароснижающей терапии СД 2-го типа остается сульфонилмочевина. Основной механизм действия препаратов сульфонилмочевины - стимуляция секреции собственного инсулина.

Любой препарат сульфонилмочевины после приема внутрь связывается со специфическим белком на мембране Р-клетки поджелудочной железы и стимулирует секрецию инсулина. Кроме этого, некоторые препараты сульфонилмочевины восстанавливают (повышают) чувствительность Р-клеток к глюкозе.

Сульфонилмочевинным препаратам приписывается действие, заключающееся в повышении чувствительности клеток жировой, мышечной, печеночной и некоторых других тканей к действию инсулина, в усилении транспорта глюкозы в скелетных мышцах. Для больных СД 2-го типа с хорошо сохраненной функцией секреции инсулина эффективна комбинация сульфонилмочевинного препарата с бигуанидом.

Сульфаниламиды (препараты сульфонилмочевины) - производные молекулы мочевины, в которой атом азота замещается различными химическими группами, что определяет фармакокинетические и фармакодинамические различия этих препаратов. Но все они стимулируют секрецию инсулина.

Препараты сульфаниламидов быстро всасываются, даже когда принимаются вместе с едой, и поэтому их можно принимать во время еды.

Дадим краткую характеристику наиболее распространенным сульфаниламидам.

Толбутамид (Бутамид, Орабет), таблетки по 0,25 и 0,5 г - наименее активный среди сульфаниламидов, обладает самой короткой продолжительностью действия (6-10 ч), в связи с чем может назначаться 2-3 раза в день. Хотя это один из первых препаратов сульфанилмочевины, он применяется до сих пор, т. к. имеет мало побочных эффектов.

Хлорпропамид (Диабенез), таблетки по 0,1 и 0,25 г - имеет наибольшую продолжительность действия (более 24 ч), принимается 1 раз в день, утром. Вызывает много побочных эффектов, самый серьезный - длительная и трудно устраняемая гипогликемия.

Наблюдались также выраженная гипонатриемия и антабусоподобные реакции. В настоящее время хлорпропамид используется редко.

Глибенкламид (Манинил, Бетаназ, Даонил, Эуглюкон), таблетки по 5 мг - один из часто используемых в Европе сульфаниламидов. Назначается, как правило, 2 раза в день, утром и вечером. Современная фармацевтическая форма - микронизированный манинил по 1,75 и 3,5 мг, он лучше переносится и более мощно действует.

Глипизид (Диабенез, Минидиаб), таблетки по 5 мг/табл. Подобно глибенкламиду, этот препарат в 100 раз активнее толбутамида, длительность действия достигает 10 ч, обычно назначается 2 раза в день.

Гликлазид (Диабетон, Предиан, Глидиаб, Глизид), таблетки по 80 мг - его фармакокинетические параметры находятся где-то между параметрами глибенкламида и глипизида. Обычно назначается 2 раза в день, сейчас имеется диабетон модифицированного высвобождения, его принимают 1 раз в день.

Гликвидон (Глюренорм), таблетки по 30 и 60 мг. Препарат метаболизируется печенью полностью до неактивной формы, поэтому может применяться при хронической почечной недостаточности. Практически не вызывает тяжелой гипогликемии, поэтому особенно показан пожилым больным.

К современным сульфаниламидам 3-го поколения относится глимепирид (Амарил), таблетки по 1, 2, 3, 4 мг. Обладает мощным продленным гипогликемизирующим действием, близким к Манинилу. Применяется 1 раз в сутки, максимальная суточная доза 6 мг.

Тяжелые гипогликемии встречаются нечасто при лечении сульфаниламидами, главным образом, у больных, получающих хлорпропамид или глибенкламид. Особенно высок риск развития гипогликемии у пожилых больных с хронической почечной недостаточностью или на фоне острого интеркуррентного заболевания, когда сокращается прием пищи. У пожилых гипогликемия проявляется в основном психическими или неврологическими симптомами, затрудняющими ее распознавание. В связи с этим не рекомендуется назначать длительно действующие сульфаниламиды пожилым людям.

Очень редко в первые недели лечения сульфаниламидами развиваются диспепсия, кожная гиперчувствительность или реакция системы кроветворения.

Поскольку алкоголь подавляет глюконеогенез в печени, то его прием может вызвать гипогликемию у больного, получающего сульфаниламиды.

Резерпин, клонидин и неселективные Р-блокаторы также способствуют развитию гипогликемии, подавляя в организме контринсулиновые механизмы регуляции и, кроме того, могут маскировать ранние симптомы гипогликемии.

Снижают действие сульфаниламидов мочегонные, глюкокортикоиды, симпатомиметики и никотиновая кислота.

Бигуаниды, производные гуанидина, усиливают поглощение глюкозы скелетными мышцами.

Бигуаниды стимулируют продукцию лактата в мышцах и/или органах брюшной полости и поэтому у многих больных, получающих бигуаниды, повышен уровень лактата. Однако молочнокислый ацидоз развивается лишь у больных со сниженной элиминацией бигуанидов и лактата или при повышенной продукции лактата, в частности, у больных с пониженной функцией почек (они противопоказаны при повышенном уровне креатинина сыворотки), с болезнями печени, алкоголизмом и сердечно-легочной недостаточностью.

Молочно-кислый ацидоз особенно часто наблюдался на фоне приема фенформина и буформина, из-за чего они сняты с производства.

На сегодня только метформин (Глюкофаг, Сиофор, Диформин, Дианормет) используется в клинической практике. Поскольку метформин снижает аппетит и не стимулирует гиперинсулинемию, его применение наиболее оправдано при СД тучных, облегчая таким больным соблюдение диеты и способствуя снижению массы тел. Метформин также улучшает липидный обмен, снижая уровень липопротеидов низкой плотности.

Интерес к метформину в настоящее время резко возрос. Это связано с особенностями механизма действия этого препарата. Можно сказать, что в основном метформин повышает чувствительность тканей к инсулину, подавляет продукцию глюкозы печенью и, естественно, снижает гликемию натощак, замедляет всасывания глюкозы в ЖКТ. Существуют и дополнительные эффекты этого препарата, положительно влияющие на жировой обмен, свертываемость крови и АД.

Период полувыведения метформина, который полностью всасывается в кишечнике и метаболизируется в печени, составляет 1,5-3 ч, и потому он назначается 2-3 раза в день во время или после еды. Лечение начинают с минимальных доз (0,25-0,5 г утром), чтобы предотвратить побочные реакции в виде диспепсических явлений, которые наблюдаются у 10 % больных, но у большинства быстро проходят. В дальнейшем, при необходимости, дозу можно увеличить до 0,5-0,75 г на прием, назначая препарат 3 раза в день. Поддерживающая доза - 0,25-0,5 г 3 раза в день.

Лечение бигуанидами необходимо сразу отменить, когда у больного остро развивается заболевание почек, печени или проявляется сердечно-легочная недостаточность.

Поскольку сульфаниламиды в основном стимулируют секрецию инсулина, а метформин улучшает, главным образом, его действие, то они могут дополнять сахароснижающее действие друг друга. Комбинация этих препаратов не повышает риск побочных эффектов, не сопровождается неблагоприятным их взаимодействием и потому они с успехом комбинируются при лечении СД 2-го типа.

Целесообразность использования препаратов сульфонилмочевины не подлежит сомнению, ибо важнейшее звено патогенеза СД 2-го типа - секреторный дефект Р-клетки.

С другой стороны, инсулинорезистентность - почти постоянный признак СД 2-го типа, что обусловливает необходимость применения метформина.

Метформин в комбинации с препаратами сульфонилмочевины - компонент эффективной терапии, интенсивно используется много лет и позволяет добиться снижения дозы препаратов сульфонилмочевины.

По мнению исследователей, комбинированная терапия метформином и препаратами сульфонилмочевины так же эффективна, как и комбинированная терапия инсулином и препаратами сульфонилмочевины.

Подтверждение наблюдений того, что комбинированная терапия сульфонилмочевиной и метформином имеет существенные преимущества перед монотерапией, способствовало созданию официнальной формы препарата, содержащего оба компонента (Глибомет ).

Для достижения основных целей лечения СД необходимо изменить ранее установленный стереотип лечения больных и перейти к более агрессивной тактике терапии: раннему началу комбинированного лечения пероральными сахароснижающими препаратами, у некоторых пациентов - практически с момента постановки диагноза.

Простота, эффективность и относительная дешевизна объясняют тот факт, что секретогены удачно дополняют метформин. Комбинированный препарат Глюкованс , содержащий в одной таблетке метформин и микронизированную форму глибенкламида, наиболее перспективный представитель новой формы антидиабетических препаратов.

Оказалось, что создание Глюкованса явно улучшает не только комплаентность пациента, но и снижает общее число и интенсивность побочных эффектов при той же или лучшей эффективности.

Преимущества Глюкованса перед Глибометом (метформин 400 мг + глибенкламид 2,5 мг). Метформин образует растворимый матрикс, в котором равномерно распределены частицы микронизированного глибенкламида. Это позволяет глибенкламиду действовать быстрее немикронизированной формы. Быстрое достижение пика концентрации глибенкламида позволяет принимать Глюкованс во время еды, это, в свою очередь, снижает частоту гастроинтестинальных эффектов, возникающих при приеме Глибомета.

Несомненное преимущество Глюкованса - наличие 2 дозировок (метформин 500 + глибенкламид 2,5, метформин 500 + глибенкламид 5), что позволяет быстрее подобрать эффективное лечение.

Добавление базального инсулина (типа Монотард НМ) в средней дозе 0,2 ЕД на 1 кг массы тела к проводимой комбинированной терапии рекомендуют начать в виде однократной инъекции на ночь (22.00), обычно доза повышается на 2 ЕД каждые 3 дня до достижения целевых значений гликемии 3,9-7,2 ммоль/л. В случае высокого исходного уровня гликемии возможно увеличение дозы на 4 ЕД каждые 3 дня.

Вторичная резистентность к сульфаниламидным препаратам. Несмотря на то, что ведущим механизмом развития СД 2-го типа служит инсулинорезистентность тканей, секреция инсулина у этих больных с годами также снижается, и поэтому эффективность лечения сульфаниламидами со временем падает: у 5-10 % больных ежегодно и у большинства - через 12-15 лет терапии. Такая потеря чувствительности называется вторичной резистентностью к сульфаниламидам, в противоположность первичной, когда они оказываются неэффективными с самого начала лечения.

Резистентность к сульфаниламидам проявляется прогрессирующей потерей веса, развитием гипергликемии натощак, посталиментарной гипергликемии, нарастанием глюкозурии и повышением уровня HbA1c.

При вторичной резистентности к сульфаниламидам вначале назначается комбинация инсулина (ИПД) и сульфаниламидов. Вероятность положительного эффекта комбинированной терапии высока в том случае, когда она назначается на самых ранних этапах развития вторичной резистентности, т. е. при уровне тощаковой гликемии между 7,5-9 ммоль/л.

Возможно применение пиоглитазона (Актоса) - препарата, уменьшающего инсулинрезистентность, позволяющего снизить дозу ИПД и в ряде случаев его отменить.

Принимают актос по 30 мг 1 раз в сутки. Его можно сочетать как с метформином, так и с препаратами сульфонилмочевины.

Но наиболее распространенная схема комбинированного лечения состоит в том, что ранее назначенное лечение сульфаниламидами дополняется небольшими дозами (8-10 ЕД) препаратов средней продолжительности действия (например, НПХ или готовые «миксты» - смеси препаратов короткого и пролонгированного действия) 1-2 раза в сутки (8.00, 21.00). Доза повышается с шагом 2-4 ЕД каждые 2-4 дня. При этом доза сульфаниламида должна быть максимальной.

Такое лечение может сочетаться с гипокалорийной диетой (1000-1200 ккал/сут) при СД у тучных.

При неэффективности режима однократного введения инсулина он вводится 2 раза в сутки, с контролем гликемии в критических точках: натощак и в 17.00.

Обычно необходимая доза ИПД составляет 10-20 ЕД/сут. Когда потребность в инсулине выше, это свидетельствует о полной резистентности к сульфаниламидам, и тогда назначается монотерапия инсулином, т. е. сульфаниламидные препараты полностью отменяются.

Арсенал сахароснижающих препаратов, применяемых при лечении СД 2-го типа, достаточно большой и продолжает пополняться. Помимо производных сульфонилмочевины и бигуанидов, сюда входят секретогены, производные аминокислот, сенситайзеры инсулина (тиазолидиндионы), ингибиторы а-глюкозидазы (глюкобай) и инсулины.

Основываясь на важной роли аминокислот в процессе секреции инсулина Р-клетками непосредственно в процессе еды, ученые исследовали сахароснижающую активность аналогов фенилаланина, бензоевой кислоты, синтезировали натеглинид и репаглинид (НовоНорм).

Новонорм - пероральный быстродействующий гипогликемический препарат. Быстро снижает уровень глюкозы в крови, стимулируя высвобождение инсулина из функционирующих Р-клеток поджелудочной железы. Механизм действия связан со способностью препарата закрывать АТФ-зависимые каналы в мембранах Р-клеток за счет воздействия на специфические рецепторы, что приводит к деполяризации клеток и открытию кальциевых каналов. В результате повышенный приток кальция индуцирует секрецию инсулина Р-клетками.

После приема препарата инсулинотропный ответ на прием пищи наблюдается в течение 30 мин, что приводит к снижению уровня глюкозы в крови. В периоды между приемами пищи не отмечается повышения концентрации инсулина. У больных с инсулиннезависимым СД 2-го типа при приеме препарата в дозах от 0,5 до 4 мг отмечается дозозависимое снижение уровня глюкозы в крови.

Секреция инсулина, стимулируемая натеглинидом и репаглинидом, близка к физиологической ранней фазе секреции гормона у здоровых лиц после приема пищи, что приводит к эффективному снижению пиков концентрации глюкозы в постпрандиальном периоде. Они обладают быстрым и кратковременным эффектом на секрецию инсулина, благодаря чему предупреждают резкое повышение гликемии после еды. При пропуске приема пищи эти препараты не применяются.

Натеглинид (Старликс) - производное фенилаланина. Препарат восстанавливает раннюю секрецию инсулина, что приводит к уменьшению постпрандиальной концентрации глюкозы в крови и уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c).

Под влиянием натеглинида, принятого до еды, происходит восстановление ранней (или первой) фазы секреции инсулина. Механизм этого явления заключается в быстром и обратимом взаимодействии препарата с K+АТФ-зависимыми каналами Р-клеток поджелудочной железы. Селективность натеглинида в отношении K+АТФ-зависимых каналов Р-клеток поджелудочной железы в 300 раз превосходит таковую в отношении каналов сердца и сосудов.

Натеглинид, в отличие от других пероральных гипогликемических средств, вызывает выраженную секрецию инсулина в пределах первых 15 мин после приема пищи, благодаря чему сглаживаются постпрандиальные колебания («пики») концентрации глюкозы в крови. В последующие 3-4 ч уровень инсулина возвращается к исходным значениям. Таким образом удается избежать постпрандиальной гиперинсулинемии, которая может приводить к отсроченной гипогликемии.

Старликс следует принимать перед едой. Промежуток времени между приемом препарата

и приемом пищи не должен превышать 30 мин.

При применении Старликса в качестве монотерапии рекомендуемая доза составляет 120 мг 3 раза/сут (перед завтраком, обедом и ужином). Если при таком режиме дозирования не удается достичь желаемого эффекта, разовую дозу можно увеличить до 180 мг.

Другим прандиальным регулятором гликемии служит акарбоза (Глюкобай). Ее действие разворачивается в верхнем отделе тонкого кишечника, где она обратимо блокирует а-глюкозидазы (глюкоамилаза, сахараза, мальтаза) и препятствует ферментативному расщеплению поли- и олигосахаридов. Это предупреждает всасывание моносахаридов (глюкозы) и снижает резкий подъем сахара крови после еды.

Ингибирование а-глюкозидазы акарбозой происходит по принципу конкуренции за активный центр фермента, расположенного на поверхности микроворсинок тонкого кишечника.

Предотвращая подъем гликемии после приема пищи, акарбоза достоверно снижает уровень инсулина в крови, что способствует улучшению качества метаболической компенсации. Подтверждает это снижение уровня гликированного гемоглобина (HbAlc).

Применение акарбозы в качестве единственного перорального антидиабетического средства достаточно, чтобы существенно уменьшить метаболические нарушения у больных СД 2-го типа, которые не компенсируются одной диетой.

В тех случаях, когда подобная тактика не приводит к желаемым результатам, назначение акарбозы с препаратами сульфонилмочевины (Глюренорм) приводит к существенному улучшению метаболических показателей. Это особенно важно для пожилых больных, не всегда готовых к переходу на инсулинотерапию.

У больных СД 2-го типа, получавших инсулинотерапию, суточная доза инсулина снижалась в среднем на 10 ЕД, в то время как у больных, получавших плацебо, доза инсулина возросла на 0,7 ЕД.

Применение акарбозы значительно снижает дозу препаратов сульфонилмочевины. Преимущество акарбозы и в том, что при монотерапии она не вызывает гипогликемии.

Современные условия диктуют необходимость создания новых препаратов, позволяющих не только устранять метаболические нарушения, но и сохранять функциональную активность клеток поджелудочной железы, стимулируя и активируя физиологические механизмы регуляции секреции инсулина и содержания глюкозы в крови.

В последние годы показано, что регуляция уровня глюкозы в организме, помимо инсулина и глюкагона, участвуют также и гормоны инкретины , вырабатываемые в кишечнике в ответ на прием пищи. До 70 % постпрандиальной секреции инсулина у здоровых лиц обусловлено именно эффектом инкретинов.

Основными представителями инкретинов служат глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и глюкагоноподобный пептид-1 (Г 1111-1).

Поступление пищи в пищеварительный тракт быстро стимулирует выброс ГИП и ГИИ-1. Инкретины могут снижать уровень гликемии и за счет неинсулиновых механизмов путем замедления опорожнения желудка и снижения потребления пищи. При СД 2-го типа содержание инкретинов и их эффект снижены, а уровень глюкозы в крови повышен. Способность ГПП-1 вызывать улучшение показателей гликемического контроля представляет интерес в плане лечения СД 2-го типа (появление класса инкретиномиметиков ).

ГПП-1 обладает множественным влиянием на эндокринную часть поджелудочной железы, но его принципиальное действие в потенцировании глюкозозависимой секреции инсулина. Увеличенные уровни внутриклеточного цАМФ стимулируют рецепторы ГПП-1 (рГПП-1), что приводит к экзоцитозу инсулиновых гранул из Р-клеток. Повышение уровня цАМФ, таким образом, служит первичным медиатором ГПП-1 индуцированной секреции инсулина.

ГПП-1 усиливает транскрипцию гена инсулина, биосинтез инсулина и способствует Р-клеточной пролиферации через активацию рГПП-1. ГПП-1 также потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина при помощи внутриклеточных путей. В исследовании C. Orskov и соавт. было показано in vivo , что ГПП-1 при действии на а-клетки вызывает снижение секреции глюкагона.

Улучшение гликемических показателей после назначения ГПП-1 может быть результатом восстановления нормальной функции Р-клеток. Исследование in vitro свидетельствует о том,

что Р-клетки, резистентные к глюкозе, становятся глюкозокомпетентными после введения ГПП-1.

Термин «глюкозокомпетентность» используется для описания функционального состояния Р-клеток, чувствительных к глюкозе и секретирующих инсулин.

ГПП-1 обладает дополнительным сахароснижающим эффектом, не связанным с влиянием на поджелудочную железу и желудок. В печени ГПП-1 ингибирует продукцию глюкозы и способствует усвоению глюкозы жировой и мышечной тканью, но эти эффекты вторичны по отношению к регуляции секреции инсулина и глюкагона.

Увеличение массы Р-клеток и уменьшение их апоптоза - ценное качество ГПП-1 и представляет особый интерес для лечения СД 2-го типа, т. к. основным патофизиологическим механизмом данного заболевания служит именно прогрессирующая Р-клеточная дисфункция.

К инкретиномиметикам, используемым в терапии СД 2-го типа, относятся 2 класса препаратов: агонисты ГПП-1 (эксенатид, лираглутид) и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), разрушающей ГПП-1 (ситаглиптин, вилдаглиптин).

Эксенатид (Баета) выделен из слюны гигантской ящерицы Gila monster . Аминокислотная последовательность эксенатида на 50 % совпадает с человеческим ГПП-1. При подкожном введении эксенатида пик его концентрации в плазме наступает через 2-3 ч, а период полужизни равен 2-6 ч. Это позволяет проводить терапию эксенатидом в виде 2 подкожных инъекций в день перед завтраком и ужином. Создан, но пока не зарегистрирован в России эксенатид длительного действия - Эксенатид ЛАР, вводимый 1 раз в неделю.

Лираглутид - новый препарат, аналог человеческого ГПП-1, по структуре на 97 % схож с человеческой. Лираглутид поддерживает стабильную концентрацию ГПП-1 на протяжении 24 ч при введении 1 раз в сутки.

Разработанные на сегодняшний день препараты ГПП-1 не имеют пероральных форм и требуют обязательного подкожного введения.

Этого недостатка лишены препараты из группы ингибиторов ДПП-4. Подавляя действие этого фермента, ингибиторы ДПП-4 увеличивают уровень и продолжительность жизни эндогенных ГИП и ГПП-1, способствуя усилению их физиологического инсулинотропного действия. Препараты выпускаются в таблетированной форме, назначаются, как правило, 1 раз в день, что существенно повышает приверженность пациентов проводимой терапии.

ДПП-4 - это мембраносвязывающая сериновая протеаза из группы пролилолигопептидаз, основным субстратом для нее служат короткие пептиды, такие как ГИП и ГПП-1. Ферментативная активность ДПП-4 в отношении инкретинов, особенно ГПП-1, предполагает возможность использования ингибиторов ДПП-4 в лечении пациентов с СД 2-го типа.

Особенность данного подхода к лечению в увеличении длительности действия эндогенных инкретинов (ГПП-1), т. е. мобилизация собственных резервов организма для борьбы с гипергликемией.

К числу ингибиторов ДПП-4 относятся ситаглиптин (Янувия) и вилдаглиптин (Галвус), рекомендованные FDA (США) и Евросоюзом для лечения СД 2-го типа как в виде монотерапии, так и в комбинации с метформином или тиазолидиндионами.

Наиболее перспективной представляется комбинация ингибиторов ДПП-4 и метформина, что позволяет воздействовать на все основные патогенетические механизмы СД 2-го типа - инсулинорезистентность, секреторный ответ Р-клеток и гиперпродукцию глюкозы печенью. Создан препарат ГалвусМет (50 мг вилдаглиптина + метформин 500, 850 или 100 мг), который зарегистрирован в марте 2009 г.

Монотерапия инсулином при СД 2-го типа , т. е. не комбинируемая с сульфаниламидами, обязательно назначается при выраженной декомпенсации обмена, развившейся на фоне лечения сульфаниламидами, а также при болевой форме периферической нейропатии, амиотрофии или диабетической стопе, гангрене (терапия только ИКД или «болюс-базал»).

Инсулинотерапия при СД 2-го типа. Несмотря на определение СД 2-го типа как «инсулиннезависимого», у большого числа больных с этим типом диабета, в конце концов, развивается абсолютная инсулиновая недостаточность, что требует назначения инсулина (инсулинпотребный СД).

Лечение инсулином в виде монотерапии показано, прежде всего, при первичной резистентности к сульфаниламидам, когда лечение диетой и сульфаниламидами не приводит к оптимальным показателям гликемии в течение 4 нед., а также при вторичной резистентности к сульфаниламидам на фоне истощения резервов эндогенного инсулина, когда необходимая для компенсации обмена доза инсулина, назначаемая в комбинации с сульфаниламидами, оказывается высокой (более 20 ЕД/сут). Принципы лечение инсулином инсулинопотребного СД и СД 1-го типа практически совпадают.

По мнению Американской диабетической ассоциации, через 15 лет большей части больных СД 2-го типа требуется инсулин. Однако прямым показанием к моноинсулинотерапии при СД 2-го типа служит прогрессирующее снижение секреции инсулина Р-клетками поджелудочной железы. Опыт показывает, что приблизительно 40 % больных СД 2-го типа нуждаются в инсулинотерапии, но на самом деле этот процент значительно ниже, чаще из-за противодействия пациентов. У остальных 60 % больных, которым не показана моноинсулинотерапия, к сожалению, лечение препаратами сульфонилмочевины также не приводит к компенсации СД.

Если даже в течение светового дня удается снизить гликемию, то практически у всех сохраняется утренняя гипергликемия, которая обусловлена ночной продукцией глюкозы печенью. Использование инсулина у этой группы больных приводит к повышению массы тела, что усугубляет инсулинорезистентность и повышает потребность в экзогенном инсулине, кроме того, следует учитывать неудобства, причиняемые больному частым дозированием инсулина и несколькими инъекциями в день. Избыток инсулина в организме также вызывает беспокойство у эндокринологов, потому что с ним связывают развитие и прогрессирование атеросклероза, артериальную гипертензию.

По мнению экспертов ВОЗ, инсулинотерапию при СД 2-го типа следует начинать не слишком рано и не слишком поздно. Существует по меньшей мере 2 способа ограничения доз инсулина у больных, не компенсируемых препаратами сульфонилмочевины: комбинация препарата сульфонилмочевины с инсулином продленного действия (особенно на ночь) и комбинация препарата сульфонилмочевины с метформином.

Комбинированная терапия препаратами сульфонилмочевины и инсулина имеет значительные преимущества, и в ее основе лежат дополняющие друг друга механизмы действия. Высокий уровень глюкозы в крови обладает токсическим эффектом на Р-клетки, в связи с чем снижается секреция инсулина, а назначение инсулина путем снижения гликемии может восстановить ответ поджелудочной железы на сульфонилмочевину. Инсулин подавляет образование глюкозы в печени ночью, что приводит к снижению уровня гликемии натощак, а сульфонилмочевина вызывает повышение секреции инсулина после приема пищи, контролируя уровень гликемии днем.

В ряде исследований проводилось сравнение между 2 группами больных СД 2-го типа, из которых 1 группа получала лишь инсулинотерапию, а другая - комбинированную терапию инсулином на ночь с сульфонилмочевиной. Оказалось, что через 3 и 6 мес. показатели гликемии, гликированного гемоглобина значительно снизились в обеих группах, но средняя суточная доза инсулина в группе больных, получавших комбинированное лечение, составила 14 ЕД, а в группе моноинсулинотерапии - 57 ЕД в сутки.

По данным И. Ю. Демидовой, средняя суточная доза продленного инсулина перед сном для подавления ночной продукции глюкозы печенью обычно составляет 0,16 ЕД/кг/сут. На такой комбинации отмечалось улучшение показателей гликемии, значительное снижение суточной дозы инсулина и соответственно снижение инсулинемии. Больные отмечали удобство такой терапии и выражали желание более точно соблюдать предписанный режим.

<< | >>
Источник: Всеволод Владимирович Скворцов, Александр Владимирович Тумаренко. Клиническая эндокринология. Краткий курс: СпецЛит; Санкт-Петербург; 2015. 2015

Еще по теме Лечение собственно сахарного диабета:

  1. Лечение артериальном гипертензии при сахарном диабете
  2. Многофакторный подход к лечению сахарного диабета и его осложнений
  3. Лечение артериальном гипертензии при сахарном диабете
  4. Многофакторный подход к лечению сахарного диабета и его осложнений
  5. Сахарный диабет
  6. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  7. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  8. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ (E10-E14)
  9. Сахарный диабет: эпидемиология, классификация, диагностика.
  10. Артериальная гипертензия при сахарном диабете
  11. Глава б. Неотложные состояния при сахарном диабете
  12. Гипергликемия или транзиторный неонатальный сахарный диабет