ПРОИЗВОДНЫЕ АНТРАЦЕНА

Производными антрацена называют природные соединения, в основе структуры которых лежит ядро антрацена различной степени окисленности по кольцу В (среднему).

Классификация

В зависимости от строения углеродного скелета производные антрацена можно разделить на три основные группы:

• мономеры — молекулы содержат одно ядро антрацена;

• димеры — соединения с двумя ядрами антрацена;

•

конденсированные антраценпроизводные.

Нафтодиантрон

Мономеры по степени окисленности среднего кольца подразделяют на следующие формы:

• окисленные — производные 9, 10-антрахинона;

•

восстановленные — производные антранола, антрона, оксиантрона, ан- трагидрохинона.

Антранол

Восстановленные формы антраценпроизводных очень лабильны и легко окисляются кислородом воздуха до антрахинонов. В растениях могут присутствовать как восстановленные, так и окисленные формы.

В зависимости от характера и расположения заместителей (R1, R2, R3) окисленные формы антраценпроизводных подразделяют на производные:

• хризацина, или 1,8-дигидрооксиантрахинона — табл. 4;

• ализарина, или 1,2-дигидрооксиантрахинона — табл. 5.

Производные хризацина (эмодины, реин, хризофанол) широко представлены в растениях. Эмодины различаются положением заместителей: гидроксильных, метильных, карбоксильных групп. Название эмодина зависит от растения, в котором он находится: в крушине и жостере — франгула-эмодин, в ревене и щавеле — реум-эмодин, в алоэ — алоэ-эмодин. Указанные мономерные соединения хризацинового типа и их гликозиды содержатся в ряде ЛР и ЛРС, обусловливая их слабительное действие.

Производные ализарина содержатся в марене красильной и обладают спазмолитическим и мочегонным действием, а поэтому применяются для лечения почечно-каменной болезни.

Димерные антраценпроизводные — продукт соединения двух мономеров. Чаще встречаются димеры восстановленных форм, которые соединены по среднему кольцу в у-положении; окисленные формы могут соединяться в a-и Р-поло- жениях. При конденсации одинаковых мономеров образуется соединение, называемое диантроном (диантрахинон), при конденсации разных — гетеродиантро- ном (гетероантрахинон). Диантроном является сеннидин А или диреин. Молекулы могут быть симметричны и состоять из одинаковых стереоизомеров, например, у сеннозидов А и В, а могут состоять из разных, несимметричных остатков, например, бассианина.

Концентрированные антраценпроизводные состоят из двух мономеров 1,8-ди- гидроксиантрахинонов, соединенных в а- и у-положениях (два антрона связаны нафталином). Примером может служить производное нафтодиантрона гиперицин (агликон гиперизида), выделенный из различных видов зверобоя.

В ЛРС антраценпроизводные находятся как в форме агликонов, так и в форме гликозидов. Углеводный фрагмент антраценгликозидов может быть представлен глюкозой, рамнозой, ксилозой и арабинозой и присоединен к агликону через гидроксил в a-и Р-положениях. Чаще всего это О-гликозиды (например, производные ди- антронасеннозиды Аи В). Реже встречаются С-гликозиды, у которых сахара присоединяются через углерод в у-положении, например барбалоин из растений алоэ.

Антраценгликозиды в основном являются моно- или биозидами (гликозида- ми с одним или двумя сахарными остатками), реже число сахарных остатков составляет три и более. Места гликозилирования находятся, как правило, у С1, С6, С3 и С8, а у антронов и антранолов — у С9 и С10.

Физико-химические свойства

Антраценпроизводные — кристаллические вещества желтого, оранжево-красного и коричневого цвета, но встречаются и бесцветные антранолы (восстановленные формы). Антраценпроизводные имеют определенную температуру плавления, большинство из них флуоресцируют в УФ-свете, причем:

• антрахиноны — оранжевым, розовым, красным, огненно-красным и коричневым цветом;

• антроны и антранолы — желтым, голубым и фиолетовым цветом.

При нагревании до температуры 210 °С антраценпроизводные сублимируются. Это свойство часто используется для извлечения их из ЛРС.

Агликоны и гликозиды антраценпроизводных различаются по растворимости. Первые растворяются в органических неполярных растворителях: спиртах, диэтиловом эфире, бензоле, хлороформе, четыреххлористом углероде, но не растворимы в воде. Антраценгликозиды, наоборот, растворимы в воде, водно-спиртовых смесях (70, 80 %), этаноле, и не растворимы в диэтиловом эфире, бензоле, хлороформе, четыреххлористом углероде.

В растворах гидроксидов щелочных металлов агликоны и гликозиды антраценпроизводных растворяются, образуя с ионами металлов соли (феноляты) вишнево-красного цвета, с солями тяжелых металлов (Fe, Al, Cr, Sn) — очень устойчивые соли или комплексы (лаки).

Гликозиды антраценпроизводных имеют оптическую активность.

Гликозиды под действием ферментов и кислот гидролизуются на агликон и сахарную часть.

Всем антраценпроизводным характерна устойчивость их ядра.

Восстановленные формы антраценпроизводных окисляются кислородом воздуха, пергидролем (Н2О2), другими окислителями.

С гидроксидами, гидрокарбонатами и карбонатами Na и K окисленные производные антрацена реагируют в зависимости от своей структуры:

• имеющие в качестве заместителя карбоксильную группу растворяются в водных растворах карбонатов, гидрокарбонатов и гидроксидов натрия и калия, образуя соли, окрашенные в красный цвет;

• имеющие гидроксил в ^-положении образуют феноляты с водными растворами карбонатов и гидроксидов щелочных металлов;

• имеющие гидроксилы в a-положении образуют феноляты только с гидроксидами щелочных металлов, так как a-гидроксилы образуют внутримолекулярную водородную связь с соседней карбонильной группой, поэтому ОН-группа в a-положении менее способна к реакции, чем ОН-группа в ^-положении. Это свойство используют для уточнения химической структуры антраценпроизводных, извлеченных из ЛРС.

• Выделение антраценпроизводных из ЛРС

В связи с тем что большинство антраценпроизводных присутствует в растительных тканях в виде гликозидов, способы извлечения этих соединений из ЛРС основаны на использовании относительно полярных растворителей: метанола, этанола, их водных растворов (60—70 %) или горячей воды.

Для получения агликонов сначала проводят ферментативный или кислотный гидролиз суммы антраценгликозидов (с помощью HCl, CH3COOH), затем свободные антраценпроизводные экстрагируют органическими растворителями: этиловым эфиром, хлороформом, бензолом.

Разделение антраценпроизводных ведут на хроматографических колонках с полиамидным сорбентом. Элюирование отдельных веществ с колонки проводят органическими растворителями с возрастающей полярностью: петролейным эфиром, ацетоном, хлороформом, этанолом, водными растворами спирта (70—80 %). Первыми вымываются агликоны, последними — антраценпроизводные с гликозидными остатками.

Обнаружение антраценпроизводных на хроматограммах (бумаге, в тонком слое сорбента) проводят по величине Rf, окраске или характеру флуоресценции, а также по окраске после проявления на хроматограмме.

Методы обнаружения, определения содержания и анализа антраценпроизводных

При смачивании поверхности ЛРС, содержащего антраценпроизводные, раствором NaOH или Ca(OH)2 появляется красное окрашивание. Эта цветная реакция используется для быстрого визуального обнаружения антраценпроизводных. В УФ-свете ткани ЛР, содержащие антраценпроизводные, ярко флуоресцируют желто- или красно-оранжевым светом, что хорошо наблюдать на срезах этих растений под люминесцентным микроскопом.

При микровозгонке ЛРС, содержащего антраценгликозиды, на холодных стенках пробирок образуется желтый кристаллический налет, который после добавления 10 % спиртового раствора гидроксида натрия или калия дает вишнево-красное окрашивание, свидетельствующее о наличии производных антрацена.

Реакция Борнтрегера. Готовят извлечение из ЛРС в 10 % растворе NaOH при нагревании. При этом происходит:

• гидролиз антраценгликозидов с образованием свободных агликонов антраценпроизводных;

• окисление восстановленных форм до антрохинонов;

• образование фенолятов.

После подкисления гидролизата разбавленой HCl агликоны извлекают органическим расворителем (лучше диэтиловым эфиром): эфирный слой окрашивается в желтый цвет. При встряхивании эфирного слоя с добавленными 5 мл раствора аммиака образующиеся феноляты переходят в водно-аммиачный слой и могут окрашивать его в следующие цвета:

• вишнево-красный — если в растворе содержатся хризацины (1,8-дигид- роксиантрахиноны);

• пурпурный — если содержатся 1,4-дигидроксиантрахиноны;

• фиолетовый — если имеются ализарины (1,2-дигидроксиантрахиноны);

• желтый цвет — в случае наличия хризофанола.

Реакцию Борнтрегера используют для количественного колориметрического определения содержания антраценгликозидов в ЛРС. Метод основан на том, что окисленные формы антраценпроизводных при растворении в растворах гидроксидов щелочных металлов дают красное окрашивание, а восстановленные — желтое. Реакция является положительной для антрахинонов хризацинового ряда. Антроны, антранолы, диантроны и их гликозиды дают красное окрашивание после гидролиза и окисления.

Следует учитывать, что иногда антраценпроизводные образуют С-гликози- ды (как у алоэ и сенны) и углеводные части их не отщепляются ни при кислотном, ни при щелочном гидролизе. Отсюда следует, что данный метод не позволяет точно определить содержание антраценпроизводных в ЛРС.

Сегодня для количественного определения содержания антраценпроизводных используют и другие методы: спектрофотометрию, титрование в неводных растворителях, полярографию и др.

Значение, распространение и локализация антраценпроизводных в растениях

Образование производных хризацина в растении происходит на основе общего биосинтеза фенольных соединений из ацетатных производных. Биосинтез производных ализарина, вероятно, протекает по смешанному типу — ацетатному и шикиматному пути.

О роли антраценпроизводных в растениях единого мнения нет. Одни ученые считают, что некоторые антраценпроизводные выполняют защитную функцию (например, оксиметилантрахиноны защищают растения от паразитов — насекомых, нематод, грибов); другие исследователи утверждают, что антраценпроизводные стимулируют накопление в растениях полисахаридов; третьи — и это представляется весьма обоснованным — что антраценпроизводные играют важную роль в сопряженных процессах окисления-восстановления, протекающих в растениях.

Антраценпроизводные были впервые обнаружены в растениях швейцарским фитохимиком А. Чирхом в конце XIX в. Сейчас известно более 200 природных производных антрацена, которые найдены в высших растениях, лишайниках, грибах. Антраценпроизводные выявлены в растениях семейств Крушиновые (Rhamnaceae), Мареновые (Rubiaceae), Гречишные (Polygonaceae), Бобовые (Fabaceae), Лилейные (Liliaceae), Зверобойные (Hypericaceae) и др.

Антраценпроизводные накапливаются (до 4—5 %) в различных органах растений: коре (крушина), корневищах, корнях (ревень тангутский, щавель конский), листьях (алоэ древовидное, сенна остролистная), траве (зверобой). Антра- ценгликозиды в растворенном виде содержатся в клеточном соке (вакуоли), где их присутствие легко установить гистохимически. Агликоны могут образовывать кристаллические включения.

Динамика накопления антраценпроизводных связана с периодами онтогенеза растений. Как правило, с возрастом количество антраценпроизводных увеличивается, причем в старых растениях преобладают окисленные формы, а в молодых — восстановленные. В растениях весной содержится больше восстановленных форм антраценгликозидов, а к осени они переходят в окисленные формы. Это надо учитывать при заготовке ЛРС, так как фармакологически более ценными являются окисленные формы антраценпроизводных, а восстановленные часто вызывают тошноту, рвоту, колики.

В свежесобранном ЛРС антраценгликозиды преимущественно представлены мономерами. Однако в процессе естественной сушки ЛРС восстановленные антраценпроизводные окисляются, превращаясь в антрахиноны (окисленные формы), и одновременно происходит конденсация ядер антрацена в димеры и полимеры. Вследствие этих превращений изменяются и фармакологические свойства ЛРС.

Так, свежесобранная кора крушины имеет рвотный эффект (за счет восстановленных форм антраценпроизводных), но после высушивания в течение года при комнатной температуре оказывает слабительное действие (за счет антрахино- нов). Для более быстрого процесса окисления восстановленных форм антраценпроизводных собранную кору крушины выдерживают в течение часа в сушильном шкафу при температуре 100—105 °С.

Заготовку ЛРС ведут в фазу наибольшего содержания в нем антраценпроизводных, т. е. в сроки, установленные НД для конкретного ЛРС. Сушку ЛРС, содержащего антраценгликозиды, проводят при температуре около 50 °С.

Фармакологические свойства антраценпроизводных

Несмотря на схожесть химической структуры, антраценпроизводные отличаются друг от друга по медико-фармакологическому действию.

ЛР, содержащие производные хризацина (кассия остролистная, крушина ольховидная, жостер слабительный, ревень тангутский, щавель конский), применяются как источники слабительных средств. Эффект наступает через 8—10 ч после приема ЛС. Это связано с тем, что сами по себе антрагликозиды не активны. Они медленно гидролизуются в ЖКТ ферментами организма и бактериальной флоры в щелочной среде с высвобождением агликонов антраценпроизводных. Последние раздражают рецепторы нижнего отдела толстого кишечника, в результате чего усиливается перистальтика, расслабляется и сокращается кишечная мускулатура и проявляется слабительное действие. ЛС слабительного действия: Рамнил (из крушины), Кафиол, Регулакс, Глаксена, Сенаде, Пурсенид (из сенны) и др.

Мнение о безвредности слабительных ПРП необоснованно. ЛС на основе антрагликозидов не рекомендуется длительно применять во избежание нарушений водно-солевого обмена и питания организма. Кроме того, слабительные средства противопоказаны при воспалительных процессах в брюшной полости, острых лихорадочных состояниях, запорах неврогенного и эндокринного происхождения, нарушениях функций почек.

ЛРС, содержащее производные ализарина (марена красильная), оказывает спазмолитическое, мочегонное, нефролитолитическое действие (способствует растворению и выведению из организма фосфатов, уратов, оксалатов Mg и Са). ЛС Марелин, Цистенал, экстракт марены красильной, таблетки сухого экстракта и порошок корня применяются при почечно-каменной, желчно-каменной болезнях и подагре.

Следует также отметить, что восстановление хотя бы одной кетогруппы ан- трахинонов резко меняет свойства этих веществ. Так, появление ОН-групп в комплексном ЛС Хризаробин (включающем антрон, антранол, хризофановую кислоту, фисцин и эмодин) оказывает лечебный эффект при кожных заболеваниях, таких как витилиго, псориаз.

Конденсированные производные антрацена обусловливают антибактериальную активность ЛС. В частности, конденсированные антраценпроизводные, получаемые из зверобоя, — настойка Новоиманин (содержит гиперицин) — обусловливают антисептическую и противовоспалительную активность ЛС и соответственно применение при инфицированных ранах, язвах, ожогах, стоматитах, колитах. Масляный экстракт зверобоя используют при язвах желудка, а 0,025 % спиртовой раствор гиперицина оказывает успокаивающее антистрессовое действие и используется в психиатрии (например, ЛС Гелариум, Гиперикум, Психотонин).