<<
>>

СЕРДЕЧНЫЕ ГДИКОЗИДЫ

Сердечные (кардиотонические) гликозиды — вещества растительного, реже животного, происхождения, агликоны которых являются стероидами — производными циклопентанпергидрофенантрена, имеющими у С17 ненасыщенное 5- или 6-членное лактонное кольцо и оказывающими специфическое действие на сердечную мышцу: задержка ритма сердца в стадии систолы, а в больших дозах — и его остановка.

Свойство сердечных гликозидов действовать как сердечные яды использовали аборигены тропических лесов перед выходом на охоту: они смазывали наконечники стрел соком растений, содержащих эти вещества. Однако в малых дозах кардиотонические гликозиды улучшают деятельность сердца: делают сокращения сердечной мышцы более редкими и более сильными.

Образование сердечных гликозидов в растениях

Американские биохимики (У. А. Джэкобс, Р. Чэш и др., 1930) установили, что агликоны сердечных гликозидов относятся к стероидным соединениям, которые весьма близки к таким важным соединениям животного организма, как холестерин, желчные кислоты, половые гормоны коры надпочечников, витамин D. Это обстоятельство ускорило исследование образования сердечных гликозидов в растениях. Как оказалось, предшественниками фитостеринов являются молекулы непредельного алифатического углеводорода сквалена, циклизирующиеся в Р-сито- стерин, из которого затем путем изменения структуры боковой цепи в молекуле у С17 образуются два типа сердечных гликозидов — карденолиды и буфадиенолиды.

Таким образом, в химическом отношении кардиотонические гликозиды достаточно сходны, поскольку все они в агликоновой части имеют одну базовую структуру циклопентанпергидрофенантрена, в которой у атома С17 обнаруживается еще лактонное кольцо: 5-членное с одной ненасыщенной связью или

6- членное с двумя ненасыщенными связями.

В циклопентанпергидрофенантреновом остове молекул С-атомы нумеруют, начиная с верхнего в кольце А, далее против часовой стрелки, переходя на кольцо В (С5) до С10 в месте сочленения колец А и В, затем с С9 на С11 в кольце С и почасовой стрелке до С14, далее на кольцо D (С14-С15) до С17, где появляется радикал R8 — 5- или 6-членное лактонное кольцо.

Зависимость функциональной активности сердечных гликозидов от особенностей структуры их молекул

Своеобразие действия природных сердечных гликозидов обусловлено:

• природой лактонного кольца у С17;

• структурой стероидного «скелета» генина (агликона);

• природой радикала R3 у С10-атома генина;

• наличием других заместителей атома водорода у различных атомов углерода, находящихся в различных местах стероидного «скелета»;

• природой и числом мономеров сахарного компонента, присоединяемого к оксигруппе у С3-стероидного «скелета» агликона.

Циклопентанпергидрофенантрен


где R1 - OH; R2 - OH, -H; R3-CH3,-CH2OH, - C^ ;R4- OH, -H; R — CH3;

H

R - OH; R7 - OH, - H; R8 - лактонное кольцо.

Вначале расскажем о влиянии структурных особенностей агликона (генина), точнее, даже его циклопентанпергидрофенантреновой основы, на функциональную активность сердечных гликозидов. Циклопентанпергидрофенантрено- вый «скелет» генина - тетрациклическое образование, состоящее из колец, обозначаемых буквами А, В, С и D. Здесь важное значение имеет размещение колец: в транс- или в цис-положении. В цис-положении кольца сближены: А и В, С и D; в транс-положении они несколько дистанцированы и потому более подвижны в целой конструкции, например В и С. Кардиотонической активностью обладают только те гликозиды, у которых кольца А и В находятся в цис-сочленении. Это пространственное положение колец отличает сердечные гликозиды от других природных стероидов, где положение колец может быть иным.

У С17 имеется важная связь - ответвление на еще одно кольцо - лактонное: 5-членное бутенолидное или 6-членное кумалиновое. Поэтому в зависимости от типа лактонного кольца, которое будет стоять у С17, кардиотонические гликози- ды подразделяют на две группы:

• карденолиды (R1 - 5-членный лактон с одной енольной связью);

• буфадиенолиды (R1- 6-членный лактон с двумя енольными связями).


Карденолиды

CH3


Буфадиенолиды

Следует подчеркнуть, что специфическое кардиотоническое действие веществ данной группы на сердце обусловлено именно наличием в их молекуле 5- или 6-членного лактонного цикла. Изменения в структуре лактонного кольца (например, раскрытие его под действием натрия гидроксида) ведут к утрате этими веществами характерного сердечного действия. Карденолидам, в сравнении с буфалиено- лидами, свойственно более сильное и резкое влияние на сердечную мышцу, буфа- диенолидам — более слабое и мягкое действие.

Третьим важным фактором, влияющим на характер и степень кардиотонической активности сердечных гликозидов, является радикал R3 у С10-циклопен- танпергидрофенантрена: метильный, альдегидный или карбонильный (спиртовой). Подавляющее большинство природных агликонов в этом положении имеет метильную или альдегидную группу, на основании которых все кардиогликозиды подразделяют на две подгруппы:

• наперстянковые (R: —СН3);

• строфантовые (R: — C —O или —СН2ОН).

H

Отметим также, что изменение у строфантовых сердечных гликозидов альдегидной группы на карбонильную значительно ослабляет их кардиотонический эффект на сердечную мышцу.

Меньшее влияние на активность молекулы сердечных гликозидов оказывают другие заместители у атома углерода генина:

у С3 — R3 [—О-(сахар)1-5] или (—ОН); у С14 — R (—ОН) или Н;

у С12 — R4 (—ОН) или Н; у С16 — R7 (—ОН) или Н;

у С13 — R5 (—СН3) или Н; у С5 — R8 (—ОН) или Н.

Кроме того, гидроксильные группы могут быть у Cj, С2, Сп, С15; иногда гидроксил у С16 может также этерефицироваться муравьиной или уксусной кислотой.

Как правило, присоединение сахаристых остатков к агликону у С3 всегда происходит через кислород гидроксила, т. е. это О-гликозиды. Длина цепочки сахарных мономеров у разных гликозидов составляет от 1 до 5 и более остатков. При гидролизе отщепление звеньев от сахаристой цепочки происходит постепенно. В ЛРС содержатся сразу первичные и вторичные гликозиды кардиотонических генинов.


Сахара в цепочке относятся в основном к D-типу (это глюкоза, ксилоза, рамноза). Однако кроме обычных сахаров в молекулах сердечных гликозидов присутствуют и необычные, которые больше нигде не встречаются. Особенность их в том, что они бедны кислородом, т. е. представляют собой дезоксисахара, что связано с заменой ОН-групп водородом или метильной (-СН3)-группой, благодаря которым в целой молекуле изменяется соотношение гидрофильных (-ОН) и гидрофобных липофильных (-СН3)-групп. При гликозилировании к генину у С3 сначала присоединяются дезоксисахара, а конечным звеном в цепочке, как правило, является глюкоза.

Более неполярные (липофильные) сердечные гликозиды, основным представителем которых является наперстянковый дигитоксин, благодаря метиль- ным группам и небольшому числу гидроксильных групп хорошо растворимы в липидах и легко всасываются из ЖКТ — их рекомендуется принимать перорально. Наоборот, более полярные (гидрофильные) сердечные гликозиды, основным представителем которых является К-строфантин, благодаря преобладанию полярных групп (альдегидной, гидроксильных) над неполярными (метильными) плохо проникают через клеточную мебрану и всасываются из ЖКТ - их рекомендуется вводить парентерально (в кровь вены).

Агликоны не удерживаются в сердечной мышце, их эффект кратковременный. Кроме того, они токсичны (за исключением буфадиенолидов). На скорость и силу кардиотонического эффекта влияет также число сахарных мономеров в цепочке: наиболее сильное, но кратковременное действие оказывают монозиды; удлинение углеводной цепочки делает действие сердечных гликозидов более мягким и продолжительным.

Таким образом, сахарные компоненты сердечных гликозидов кардинально не меняют характер действия генинов, но гидроксильные и метильные группы сахаров могут усиливать или ослаблять действие аналогичных групп агликона. Углеводные части существенно влияют на растворимость, всасывание и фиксацию
(задержку) кардиогликозидов в клетках сердечной мышцы, т. е. на способность сердечных гликозидов проникать в мышцу сердца и аккумулироваться в ней, а также на силу и длительность кардиотонического действия, делая эффект этих веществ более или менее пролонгированным и резким.

Классификация, физико-химические свойства

Сердечные гликозиды по их молекулярной структуре делят на подгруппы:

1) карденолиды:

• наперстянковые,

• строфантовые,

• строфантидоловые;

2) буфадиенолиды.

В чистом виде выделенные из ЛРС сердечные гликозиды представляют собой бесцветные или бело-кремовые кристаллические вещества без запаха, горького вкуса. Для них характерна определенная точка плавления (около 200 °С) и оптическая активность (обусловленная присутствием в молекуле гликозильной части), многие кардиогликозиды флуоресцируют в УФ-свете.

Сердечные гликозиды плохо растворимы в органических растворителях (хлороформе, эфире), но хорошо — в воде, а еще лучше — в водных растворах этанола и метанола. Чем длиннее сахарная цепочка кардиогликозидов, тем их растворимость в воде лучше. Агликоны, наоборот, растворимы в неполярных растворителях и не растворимы в воде.

Молекулы сердечных гликозидов легко гидролизуются: как ферментами- гидролазами, так и неферментным путем в кислых значениях рН, в результате чего их гликозильная цепочка ступенчато или полностью отщепляется от генина. Как правило, при ферментном гидролизе углеводный фрагмент расщепляется постепенно и мягко, одно звено задругим, апри кислотном — более резко, часто с отрывом больших кусков или даже всей сахаристой цепочки от агликона. Многие сердечные гликозиды достаточно быстро окисляются кислородом воздуха. К разрушению сердечных гликозидов приводит и повышенная температура. В щелочной среде вследствие наступающего раскрытия лактонного кольца сердечные гликозиды теряют свою кардиотоничекую активность и превращаются в биологически малоактивные изосоединения. Таким образом, если кислая среда ведет к отделению сахаристой части от агликона, то щелочная — к утере сердечными гли- козидами своих специфических кардиотонических свойств. Лучше всего данные свойства у сердечных гликозидов сохраняются при нейтральных показаниях рН. Эти обстоятельства следует учитывать при заготовке и сушке ЛРС и при технологии выделения из него кардиогликозидов.

Выделение сердечных гликозидов из ЛРС

На практике обычно используют упрощенный способ выделения данных веществ. Для этого определенное количество измельченного ЛРС (например, листьев ландыша) в течение суток подвергают экстракции 50 или 70 % этанолом. Спирт одновременно препятствует ферментативному гидролизу сердечных гли- козидов, отделению сахаристой части от агликона. В этих концентрациях спирта растворятся и гликозиды, и агликоны сердечных гликозидов. Полученный экстракт выпаривают под вакуумом при температуре 50—60 °С (выпаривание при бо- лее высоких значениях ведет к инактивации сердечных гликозидов — потере ими качественных свойств). Густой экстракт разбавляют водой и многократно обрабатывают хлороформом или другим органическим растворителем. Очистку можно проводить методом фильтрации через колонку с оксидом алюминия, которая при этом поглощает хлорофилл, флавоноиды, смолистые и другие липофильные балластные вещества, делая раствор более прозрачным. Далее проводят разделение суммы сердечных гликозидов на хроматографических колонках с оксидом алюминия, силикагелем или другим сорбентом. Образующиеся на сорбенте нужные зоны берут и элюируют определенным растворителем.

Качественные реакции по обнаружению сердечных гликозидов

Сегодня еще не существует достоверных методов химического анализа сердечных гликозидов, нет и общепризнанных химических способов выявления молекул этих веществ. Поэтому используют качественные реакции на те или иные части молекулярной структуры кардиогликозидов.

Реакции на 5-членное лактонное кольцо

Реакция Балье. Желтая пикриновая кислота в щелочной среде (пикрат натрия) при взаимодействии с сердечными гликозидами дает оранжево-красное окрашивание. Теперь эта реакция положена также в основу фотоколориметрического количественного определения данных веществ. Следовательно, реакцию Балье можно считать одной из основных по выявлению сердечных гликозидов.

Реакция Легаля. Сердечные гликозиды при взаимодействии с нитропрусси- дом натрия окрашиваются в оранжево-красный цвет.

Реакция Кедде. Сердечные гликозиды с 3,5-динитробензойной кислотой в щелочной среде окрашиваются в красно-фиолетовый цвет.

Реакции на стероидный «скелет» молекулы

Реакция Либермана — Бурхардта. Упаренный сухой остаток извлечения из ЛРС растворяют в ледяной уксусной кислоте и добавляют смесь уксусного ангидрида и концентрированной серной кислоты (50 : 1). Через некоторое время (!) на краю пробирки появляется окраска, изменяющаяся от розовой до зеленой и синей.

Реакция Розенгейма. Сухой остаток извлечения растворяют в хлороформе и смешивают с 90 % водным раствором трихлоруксусной кислоты. Появляется окраска, изменяющаяся от розовой до лиловой и синей.

Реакции на дезоксисахара

Реакция Келлер-Килиани. Сухой остаток извлечения из ЛРС растворяют в ледяной уксусной кислоте (с каплей Fe2(SO4)3) и по стенке пробирки осторожно вливают 1—3 мл концентрированной H2SO4 (с каплей Fe2(SO4)3). На границе слоев образуется бурое кольцо, а верхний слой через некоторое время окрашивается в сине-зеленый цвет. Эта реакция положительна только в случае, если дезоксиса- хар в молекуле кардиогликозида находится в свободном состоянии или занимает крайнее (не прикрытое другими моносахарами) положение в гликозильной цепочке.

Реакция Пезеца. При нагревании раствора кардиогликозида с ксантгидролом (или иначе дибензо-у-пиранолом) в присутствии уксусной кислоты и при последующем добавлении нескольких капель H2SO4 (или H3PO4) происходит красное окрашивание.

Реакция с нитрофенилгидразином. Если известно, что дезоксисахара в кардио- гликозиде «закрыты», то проводят предварительный гидролиз их с помощью три- хлоруксусной кислоты. Появляющийся свободный дезоксисахар выявляют в реакции с нитрофенилгидразином и натрия гидроксидом. Раствор при этом дает голубую окраску.

Реакция на 6-членное лактонное кольцо

Реакция Татье. К спиртовому извлечению прибавляют 2—3 капли концентрированной хлористоводородной кислоты с ионами Fe3+ и нагревают. Аглико- ны буфадиенолидов дают красное окрашивание.

Определение активности сердечных гликозидов и стандартизация ЛРС

Активность сердечных гликозидов в ЛРС, в лекарственных формах и в ЛС определяют биометодом. Активность устанавливают, сравнивая опытный образец с препаратом-стандартом (кристаллическим сердечным гликозидом с известным количеством единиц действия), и выражают в особых единицах действия. Таковыми являются кошачьи единицы действия (КЕД), голубиные единицы действия (ГЕД) или лягушачьи единицы действия (ЛЕД) — все зависит от того, чьи сердца используют для испытания активности ЛРС. В результате этих испытаний устанавливают наименьшие дозы стандарта и испытуемого образца, которые вызывают систолическую остановку сердца. Цифровые значения активности выражают в пересчете на 1 г препарата.

Валор — это количество единиц действия в 1 г ЛРС. Поскольку КЕД > ГЕД > ЛЕД, то валор 1 г ЛРС будет зависеть от природы сердец, в частности он будет больше при выражении в ЛЕД и меньше при выражении в ГЕД или КЕД.

Биофармакологические принципы использования сердечных гликозидов

Установлено, что сердечные гликозиды в небольших дозах увеличивают силу и уменьшают частоту сердечных сокращений, улучшают метаболизм сердечной мышцы. Сердечные гликозиды в виде очищенных ЛС применяют при сердечной недостаточности и нарушениях ритма сердца (аритмиях). Различные ЛС отличаются скоростью наступления эффекта, продолжительностью действия, способностью к кумуляции, а также побочными явлениями.

Противопоказания. Сердечные гликозиды не применяют при атриовентрикулярной блокаде различной степени, брадикардии; при стенокардии и инфаркте миокарда необходима высокая осторожность в использовании ЛС, содержащих кардиогликозиды.

Значение ЛР, содержащих сердечные гликозиды, для производства соответствующих лекарственных средств

Мы уже говорили, что среди множества представленных на фармацевтическом рынке ЛС имеются такие, которые до настоящего времени не синтезируются химическим или микробиологическим путем. К ним относятся, например, кардиотонические гликозиды, получаемые из ЛРС. Роль фабрик, синтезирующих кардиогликозиды, выполняют ЛР.

Следует отметить, что получение ЛС, в частности сердечных гликозидов, из животных (жаб, насекомых), способных вырабатывать и накапливать эти вещест- ва, в Республике Беларусь пока не налажено. Более того, буфадиенолиды как ЛС в мире сегодня производятся в ограниченном количестве и используются мало.

Распространенность ЛР, содержащих сердечные гликозиды, и локализация этих веществ в органах, тканях, субклеточных структурах

Изучение ареалов произрастания ЛР — известных продуцентов сердечных гликозидов выявило, что в большинстве случаев это обитатели субтропиков и тропиков. Способность накапливать в тканях сердечные гликозиды карденолид- ной и буфадиенолидной природы обнаружена у 20 видов ЛР, принадлежащих к 10 семействам: Бобовые, Капустные, Кутровые, Ластовневые, Лилейные, Лютиковые, Норичниковые, Сапотовые, Стеркулиевые, Тутовые. Данные растения представлены различными жизненными формами: лианами, кустарниками, травами. Внутри рода близкие виды часто также обладают способностью вырабатывать в той или иной степени эти вещества (например, у родов наперстянка, строфант); в одном растении синтезируется несколько близких по строению гликозидов (например, у ландыша). Часто вместе с сердечными гликозидами образуются и выделяются другие стероиды, сапонины, которые изменяют растворимость кардиог- ликозидов, их коллоидные свойства.

Сердечные гликозиды обнаружены в различных органах растений: семенах (виды строфанта), цветках (ландыш), подземных частях (кендырь коноплевый), листьях (виды наперстянок, ландыш). Кардиогликозиды накапливаются, как правило, в клеточном соке (вакуолях).

Условия образования кардиогликозидов в растениях

Образованию и накоплению сердечных гликозидов в растениях способствуют свет, тепло и присутствие в почве Mn и Mo — коферментов их синтеза. Отмечено, что содержание сердечных гликозидов в растениях, произрастающих в горах, выше, чем у растущих в долинах.

Заготовка, сушка и хранение ЛРС, содержащего сердечные гликозиды

Сроки заготовки ЛРС, получаемого из различных ЛР, индивидуальны. Для большинства видов сырья проводят быструю сушку при температуре 50—70 °С, чтобы как можно скорее инактивировать ферменты, которые вызывают нежелательный гидролиз гликозидов. ЛРС, содержащее кардиотонические гликозиды, хранят в проветриваемых помещениях при температуре не выше 15 °С по списку Б, а семена строфанта — по списку А. Качество кардиотонического ЛРС проверяют ежегодно.

<< | >>
Источник: Карпук, В. В.. Фармакогнозия : учеб. пособие / В. В. Карпук. — Минск: БГУ, 2011. — 340 с. — (Классическое университетское издание). 2011
Помощь с написанием учебных работ

Еще по теме СЕРДЕЧНЫЕ ГДИКОЗИДЫ:

  1. ФЕНОЛЬНЫЕ ГДИКОЗИДЫ
  2. СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
  3. Сердечная недостаточность
  4. Сердечная недостаточность
  5. Аритмии и сердечная недостаточность
  6. Механизмы сердечных тахиаритмий
  7. Сердечная недостаточность
  8. Влияние на сердечные аритмии
  9. Внезапная сердечная смерть
  10. Передозировка сердечных гликозидов
  11. Глава 2. СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТMЬ
  12. Лечение сердечно-сосудистой патологии
  13. Сердечный потенциал действия
  14. Хроническая сердечная недостаточность
  15. Глава 1 Механизмы сердечных тахиаритмий
  16. Сердечная недостаточность
  17. НАРУШЕНИЯ СЕРДЕЧНОГО РИТМА
  18. Сердечно-сосудистые заболевания
  19. Глава 8. Сердечно-сосудистая система