<<
>>

18.Лекарственные средства, влияющие на свёртывание крови

Антиагреганты

Аспирин

,' ' Дипиридамал / Эпопростенол ' (ПП2)

В центре рисунка показана последняя стадия формирования тромба, который состоит из сгустка фибрина, пронизанного тромбоцитами и эритроцитами.

Одним из факторов способствующих тромбообразованию в венах является замедление скорости венозного кровотока. Для профилактики и лечения венозных тромбозов и эмболий (например, предупреждение послеоперационных тромбозов; лечение тромбозов глубоких вен конечностей, тромбозов при фибрилляции предсердий и у пациентов с искусственными клапанами сердца) широко используют антикоагулянты (в верхней части рисунка слева), особенно гепарин и варфарин. Основными побочными эффектами антикоагулянтной терапии являются кровотечения и кровоизлияния.

Гепарин — это антикоагулянт прямого действия. Препарат активен как in vivo (в организме), так и in vitro; его вводят инъ- екционно. Продолжительность действия гепарина составляет 2-6 часов. Антикоагулянтный эффект гепарина проявляется в присутствии антитромбина III (ингибитора сериновых протеаз), образующего в крови комплекс с тромбином в соотношении 1:1 (показано стрелкой *=> в центре рисунка). Гепарин, связываясь с антитромбином III, повышает скорость образования этого комплекса в среднем в 1000 раз, что приводит к быстрой (почти мгновенной) инактивации тромбина (фактора Па). Одновременно нейтрализуются фактор Ха и некоторые другие факторы свертывания крови (например, ХНа, IXa, Х1а). Следует отметить, что низкомолекулярные (фракционные) гепа- рины в комплексе с антитромбином III ингибируют только фактор Ха.

Варфарин — это антикоагулянт непрямого действия, он активен только при приёме внутрь.

Препарат является производным кумарина и по своей химической структуре сходен с витамином К. Варфарин ингибирует витамин К-зависимое у-кар- боксилирование глутаминовой кислоты, входящей в состав факторов свертывания крови (прямоугольник в верхней части рисунка), что приводит к образованию неактивных модифицированных факторов VII (проконвертин), IX (антигемофильный

глобулин В), X (тромботропин) и II (протромбин). Эти факторы не вызывают свёртывания крови, так как только у-карбок- силирование придаёт им Са2+-связывающие свойства, что необходимо для образования активного каталитического комплекса. Антикоагулянты непрямого действия эффективны только in vivo, их антикоагулянтный эффект начинает проявляться в среднем через 36—48 часов. Для достижения более быстрого противосвертывающего действия их комбинируют с гепарином.

Антикоагулянты мало активны в предупреждении артериальных тромбозов, так как в артериях в условиях быстрого кровотока формируются тромбы с малым содержанием фибрина и большим количеством тромбоцитов. Для предупреждения развития артериальных тромбозов используют антиагреганты — средства, угнетающие агрегацию тромбоцитов (показаны на рисунке справа). Активным антиагрегантом является аспирин. Препарат высоко эффективен при ишемической болезни сердца и особенно для предупреждения инсультов. Механизм анти- агрегантного действия аспирина связан с его способностью угнетать синтез тромбоксана А2 (ТХА2) (на рисунке справа) в тромбоцитах. ТХА2 является производным арахидоновой кислоты (эйкозаноидом), активирующим агрегацию тромбоцитов.

При тромбозах внутривенно вводят фибринолитические (тромболитические) средства (показаны в нижней части рисунка слева). Эти средства способны быстро лизировать тромбы, активируя превращение плазминогена (профибринолизина) в плаз- мин (фибринолизин) (показано стрелкой в нижней части рисунка) — протеолитический фермент, вызывающий растворение фибрина и тем самым разрушение тромбов. Фибринолитические средства, особенно стрептокиназу, активно используют в комбинации с аспирином при инфаркте миокарда, что приводит к снижению смертности пациентов.

Наиболее выраженный эффект отмечается при применении препаратов в первые 3 часа развития инфаркта миокарда и менее выраженный — после 24 часов. Раннее применение фибринолитиков при инфаркте миокарда является даже более важным, чем использование специфических антиишемических средств.

Тромбоз — это нежелательное свертывание крови в просвете сосуда. Тромбоз чаще всего возникает при замедленной скорости кровотока, что создаёт условия для генерации активных факторов свёртывания, которые не удаляются кровотоком из- за возникшего стаза. Иногда частицы тромбов отрываются (эмболы) и с током крови переносятся в различные органы и ткани, вызывая тромбоэмболию сосудов (например, тромбоэмболию лёгочной артерии). Наибольшую проблему в этом отношении создают послеоперационные тромбозы вен нижних конечностей. Образование тромбов в полости предсердий отмечается при мерцательной аритмии вследствие застоя крови, развивающегося из-за нарушения сократительной активности предсердий. В результате отрыва пристеночных тромбов предсердий может возникнуть тромбоэмболия сосудов головного мозга (инсульт).

Антикоагулянты

Гепарин — это эндогенное высокомолекулярное производное глюкозаминогликана, содержащее большое количество остатков серной кислоты. Молекулярный вес его колеблется от 5000 до 15000. Подкожное или длительное внутривенное введение гепарина существенно уменьшает частоту инфаркта миокарда и инсульта, а также послеоперационных тромбозов глубоких вен нижних конечностей.

Основным побочным эффектом гепарина является появление кровотечений и кровоизлияний. Продолжительность действия гепарина составляет всего 4-6 часов, поэтому обычно его нежелательные эффекты устраняются при отмене препарата. Для устранения чрезмерного эффекта гепарина используют внутривенное введение его антагониста — протамина сульфата. Протамина сульфат — это белок, обладающий основными свойствами, который способен взаимодействовать с гепарином (обладающим кислыми свойствами) с образованием нерастворимого комплекса.

Применение гепарина может привести к развитию аллергических реакций и тромбоцитопении.

Кроме высокомолекулярного (нефракционного или стандартного) гепарина достаточно часто используют низкомолекулярные (фракционные) гепарины (гепарины низкого молекулярного веса — ГНМВ), которые имеют более длительный период полу- элиминации. Их подкожное введение так же эффективно, как внутривенное применение стандартного гепарина в равных дозах.

Антикоагулянты непрямого действия (антагонисты витамина К)

Варфарин хорошо всасывается при пероральном применении, но антикоагулянтный эффект отмечается в среднем через

1— 3 дня. В течение этого периода неактивные факторы свёртывания крови постепенно замещают активные свёртывающие факторы. Варфарин имеет длительный период полуэлимина- ции (около 40 часов), поэтому антисвёртывающий эффект препарата сохраняется ещё в течение 5 дней после его отмены, пока не нормализуется протромбиновый индекс. Препарат превращается в печени в неактивный метаболит — 7-гидроксиварфарин. Лекарственные средства, активирующие микросомаль- ные ферменты печени (например, барбитураты, карбамазепин), ускоряют разрушение и уменьшают выраженность антикоагулянтного эффекта варфарина, а препараты, угнетающие активность ферментов печени (например, циметидин, этанол, мет- ронидазол), напротив, замедляют метаболизм варфарина и усиливают его действие. При комбинированном применении варфарина со средствами, вызывающими индукцию микросомаль- ных ферментов печени, отмена последних может привести к появлению кровотечений.

Для быстрого устранения эффектов передозировки антикоагулянтов непрямого действия применяют концентраты факторов свёртывания крови (или свежезамороженную плазму, которая их содержит). Можно также использовать внутривенное введение витамина К (викасола), однако его эффект проявится только через 6-12 ч.

Антиагреганты

Применение аспирина уменьшает риск инфаркта миокарда при нестабильной стенокардии и повышает выживаемость больных с инфарктом миокарда, а также снижает опасность инсульта при транзиторных нарушениях мозгового кровообращения. Благоприятное действие аспирина при заболеваниях, сопровождающихся повышенной свёртываемостью крови, связано с его способностью угнетать образование тромбоксана А2 (фактора усиливающего агрегацию тромбоцитов) в тромбоцитах. Тромбоксан А2 взаимодействует с рецепторами на мембране тромбоцитов и активирует фосфолипазу С, способствуя образованию из мембранных фосфоинозитидов вторичного мессенджера инозитол-1,4,5-трифосфата (ИРз), что приводит к увеличению внутриклеточной концентрации Са2+, который запускает агрегацию тромбоцитов. В эндотелиальных клетках сосудистой стенки вырабатываются простагландины группы 12 (ПГ12 или простациклины), которые являются функциональными антагонистами тромбоксана А2. Простагландини группы 12, стимулируя рецепторы на мембранах тромбоцитов, активируют аденилатциклазу, увеличивая содержание в клетках цАМФ, что приводит к снижению уровня внутриклеточного Са2+ и угнетению агрегации тромбоцитов. Аспирин уменьшает образование тромбоксана А2 в тромбоцитах, необратимо угнетая циклооксигеназу (см. главу 32). Тромбоциты не обладают способностью вновь синтезировать циклооксигеназу, тогда как в эндотелиальных клетках сосудов этот фермент образуется снова, приводя к образованию простациклина. Поэтому длительность снижения содержания тромбоксана больше, чем простацикли- на. Вследствие этого применение аспирина через день (в суточной дозе 320 мг) эффективно угнетает агрегацию тромбоцитов. Для предупреждения тромбообразования после протезирования клапанов сердца используют дипиридамол (курантил) в сочетании с варфарином. Однако механизм антиагрегантного действия дипиридамола не совсем ясен, а эффективность сомнительна.

Фибринолитические (тромболитические) средства

Фибринолитические средства (например, препараты стреп- токиназы и активатора тканевого плазминогена) применяют внутривенно при инфаркте миокарда для растворения тромбов в коронарных артериях. Применение фибринолитических средств в течение первых 3-х часов после возникновения тромбоза способствует восстановлению коронарного кровообращения у 50% пациентов. Хороший эффект при инфаркте миокарда оказывает введение фибринолитических средств в сочетании с аспирином. Основными побочными эффектами фибринолитиков являются: тошнота, рвота, аллергические реакции, кровотечения (обычно на месте инъекции препаратов) и кровоизлияния (очень редко инсульт). Применение препаратов активатора тканевого плазминогена (например, альтеплазы) кровотечений не вызывает. Стрептокиназа связывается с плазминогеном с образованием активного комплекса, который переводит плазминоген (про- фибринолизин) в плазм и н (фибринолизин). Следует отметить, что в крови циркулирует много ингибиторов плазмина, которые могут его нейтрализовать. Внутри тромба концентрация ингибиторов плазмина не высока, поэтому стрептокиназа оказывает преимущественное воздействие на тромб, практически не вызывая кровотечений.

Альтеплаза — это препарат человеческого активатора тканевого плазминогена, полученный методом генной инженерии. Применение альтеплазы не вызывает аллергических реакций. Этот препарат можно назначать пациентам, которым противопоказана стрептокиназа (например, пациентам, недавно перенесшим стрептококковую инфекцию). Благоприятный аддитивный эффект оказывает комбинированное применение альтеплазы с гепарином, однако при этом возникает опасность инсульта. Альте плазу широко используют в США. Препарат особенно эффективен при применении в ранние сроки тромбоза.

Анисгреплаза — это комбинированный препарат стрептоки- назы и человеческого плазминогена, содержащего анизольную группу, которая связывает неактивным каталитический центр стрептокиназы. В крови анизольная группа медленно отделяется от центра, что приводит к активации комплекса плазми- ноген-стрептокиназа и образованию плазмина. Препарат обычно вводят внутривенно однократно, он действует в среднем в течение 4—6 часов. Так как анистреплаза содержит стрептоки- назу, то при её применении возможны аллергические реакции.

<< | >>
Источник: Нил М. Дж.. Наглядная фармакология: Пер. с англ. / Под ред. М.А. Демидовой. - М.:ГЭОТАР МЕДИЦИНА,1999. - 104 с. - (Экзамен на отлично). 1999

Еще по теме 18.Лекарственные средства, влияющие на свёртывание крови:

  1. Лекция № 16.ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ
  2. 13.Лекарственные средства, специфически влияющие на почки: диуретики (мочегонные средства)
  3. 12.Лекарственные средства, действующие на желудочно-кишечный тракт. II. Средства, влияющие на моторику и секрецию
  4. Лекция № 2 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ
  5. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АППЕТИТ
  6. Лекция № 18. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ОРГАНЫ ПИЩЕВАРЕНИЯ
  7. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА КРОВЬ
  8. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА РЕПРОДУКТИВНУЮ СИСТЕМУ
  9. Лекция № 17. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ОРГАНЫ ДЫХАНИЯ
  10. Лекция № 20. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА РЕПРОДУКТИВНУЮ СИСТЕМУ
  11. Система свертывания крови
  12. ДИССЕМИНИРОВАННОЕ ВНУТРИСОСУДИСТОЕ СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ
  13. СИНДРОМ ДИССЕМИНИРОВАННОГО ВНУТРИСОСУДИСТОГО СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ
  14. ДИССЕМИНИРОВАННОЕ ВНУТРИСОСУДИСТОЕ СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ (ДВС-СИНДРОМ)
  15. Стандартизация лекарственных средств. Контрольно-разрешительная система обеспечения качества лекарственных средств
  16. ФИЛО- И ОНТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ МАССОПЕРЕНОСА ЖИДКОСТИ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПРОЦЕСС ВОССТАНОВЛЕНИЯ ОБЪЕМА ЦИРКУЛИРУЮЩЕЙ КРОВИ ПОСЛЕ МАССИВНОЙ КРОВОПОТЕРИ
  17. Факторы, влияющие на метаболизм лекарственных веществ в организме
  18. 11.Лекарственные средства, действующие на желудочно-кишечный тракт. I. Противоязвенные средства