<<
>>

20.Лекарственные средства, стимулирующие эритропоэз

«•Для нормального эритропоэза необходимы ионы железа, витамин В12 и фолиевая кислота, дефицит которых приводит к развитию анемии.

Эритропоэз регулируется эритропоэтином — гормоном, образующимся преимущественно в почках (в антенатальном периоде синтезируется также в печени). При хронических заболеваниях почек из-за сниженной продукции эритропоэтина часто наблюдается развитие анемии.

Железо необходимо для синтеза гемоглобина. Дефицит железа в организме приводит к образованию эритроцитов с малым содержанием гемоглобина (т.с. к развитию микроцитарной гипохромной анемии). При гипохромной анемии, связанной с хронической кровопотерей, беременностью (плод забирает железо у матери), различными заболеваниями кишечника (уменьшается всасывание железа из кишечника), у недоношенных детей (малые запасы железа в организме при рождении) применяют препараты железа (показаны в верхней части рисунка справа).

Основными побочными эффектами перорального применения препаратов железа являются частые желудочно-кишечные расстройства. Лечение железодефицитной анемии продолжают до нормализации уровня гемоглобина в крови, затем в течение нескольких месяцев применяют препараты железа в меньших дозах для восстановления его запасов в депо. Дети высоко чувствительны к токсическому действию железа, ребёнок может погибнуть даже при введении такой небольшой дозы, как 1 г железа сульфата. При передозировке препаратов железа перорально или парентерально вводят дефероксамии (дссферал), который образует с железом хелатные комплексы.

Витамин В|2 и фолиевая кислота необходимы для синтеза в организме ДНК. Дефицит любого из этих витаминов в организме может нарушать эритропоэз (приводить к развитию

мегалобластной анемии).

Дефицит витамина Вп в организме вызывает также дегенеративные изменения в центральной нервной системе. Развитие В12-дефицитной анемии связано с нарушением синтеза тетрагидрофолиевой кислоты (показано в нижней части рисунка), а дегенеративные изменения в центральной нервной системе при дефиците витамина В|2 возникают вследствие накопления в клетках головного мозга метилмало- нил-коэнзима А (показано в верхней части рисунка).

Дефицит витамина В|2 (В|2-дефииитная анемия, пернициозная анемия, анемия Аддисона-Бирмера) в организме наблюдается при нарушении его всасывания в желудочно-кишечном тракте вследствие пониженной (или при отсутствии) секреции внутреннего фактора Касла (например, после резекции желудка), а также при различных заболеваниях тонкого кишечника. При Ві2-дефицитной анемии нарушен синтез ДНК, угнетаются процессы деления клеток, но синтез РНК и белка продолжается, в результате образуются крупные хрупкие эритроциты. При пернициозной анемии витамин Bj2 применяют и качестве средства заместительной терапии пожизненно инъек- ционно (на рисунке слева). Пероральное применение препарата эффекта не дает. Препаратом выбора для проведения заместительной терапии является оксикобаламин, поскольку он дольше сохраняется в крови, так как более прочно связывается с белками плазмы и медленнее выделяется с мочой, чем циано- кобаламин.

Дефицит фолиевой кислоты, который может возникать при беременности (вследствие повышения потребности в фолатах), а также при синдроме малабсорбции (например, при стсатор- рее или спру), приводит к развитию макроцитарной анемии. При фолиеводефицитной анемии используют пероральное введение фолиевой кислоты.

Железо

Гем, содержащий в своём ядре железо, в комбинации с соответствующими глобиновыми цепями образует протеин — гемоглобин. В составе гемоглобина находится более 90% ^депонированного железа (около 2,3 г). Меньшее количество железа (около 1 г) в форме ферритина и гемосидерина депонируется в макрофагах, в селезёнке, печени и костном мозге.

Абсорбция. Железо всасывается в двенадцатиперстной кишке и в проксимальном отделе тощей кишки. В норме всасывается только 5-10% принятого с пищей железа (около 0,5—1 мг в день), но при снижении запасов железа в организме абсорбция его возрастает. Абсорбции подвергаются лишь ионы Fe2+ за счёт активного транспорта. В плазме крови железо находится в комплексе с трансферрином, являющимся Р-глобулином. Специального механизма экскреции железа из организма нет — его баланс регулируется только процессами абсорбции.

Препараты железа

Перорально применяют только препараты двухвалентного железа (Fe5+), поскольку соединения трёхвалентного железа (Fe3+) из кишечника практически не всасываются. При железодефицитных состояниях для синтеза гемоглобина требуется 50—100 мг железа ежедневно. Поскольку при пероральном применении препаратов железа абсорбироваться может только около 25% принятой дозы, то для быстрой коррекции недостатка железа в организме его необходимо применять в дозе 200-400 мг вдень. При появлении желудочно-кишечных расстройств (тошнота, боли в животе, понос или запор) возможно снижение дозы железа, однако в этом случае дефицит железа в организме устраняется медленнее.

При невозможности перорального применения препаратов железа их назначают парентерально, однако это обычно не ускоряет повышение уровня гемоглобина в крови.

Фербитол (железа сорбитол) — это комплекс сорбитола, железа и лимонной кислоты. Препарат вводят глубоко внутримышечно, чтобы не вызвать окрашивания кожи (внутривенно фербитол не используют). Парентеральное применение препаратов железа может привести к развитию анафилактической реакции.

Токсичность железа. Острое отравление железом может наблюдаться у детей при приёме большого количества таблеток, содержащих железо. Отравление препаратами железа характеризуется некротическим гастроэнтеритом с болью, рвотой, кровянистым поносом, позднее возможно развитие коматозного состояния. Даже после видимого улучшения состояния при отравлении железом может развиться ацидоз, кома и возможен летальный исход.

Витамин В12

Витамин Ви (внешний фактор Касла) всасывается из кишечника только в комплексе с внутренним фактором Касла (гликопротеином, секретируемым париетальными клетками слизистой оболочки желудка). Всасывание витамина В|2 происходит в дистальном отделе подвздошной кишки при участии высоко специфичной транспортной системы; в крови витамин В12 транспортируется в связи с транскобаламином II (гликопротеином плазмы крови). При пернициозной анемии дефицит внутреннего фактора Касла возникает вследствие продукции аутоантител к самому гликопротеину или к париетальным клеткам желудка (развивается атрофический гастрит). В центре молекулы витамина В!2 находится атом кобальта, который ковалентно связывается с различными лигандами, образуя кобаламины. Активными формами витамина В12 являются метилкобаламин и дезоксиаденозилкобаламин.

Метилмалоннл-КоА-мугаза. Этот фермент при участии де- зоксиаденозилкобаламина способствует превращению метил- малонил-коэнзим А в сукцинил-коэнзим А. При отсутствии витамина BJ2 эта реакция не идет, поэтому накапливается ме- тилмалонил-коэнзим А. В результате происходит синтез аномальных жирных кислот, которые встраиваются в мембраны нервных клеток и вызывают нарушения их функции, что ярко проявляется при дефиците витамина В12.

5-метил-тетрагидрофолат-гомоцнстеин метилтрансфераза превращает 5-метил-тетрагидрофсшат и гомоцистеин соответственно в тетрагидрофолат и метионин. Одновременно в этой реакции происходит превращение кобаламина в метилкобаламин. При дефиците витамина В12эта реакция угнетается, в результате не происходит превращение 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты (основного пищевого и эндогенного фолата) в тетрагидрофол иевую кислоту, необходимую для синтеза ДНК. Эта реакция связывает метаболизм фолиевой кислоты и витамина В}2 и объясняет тот факт, что применение фолиевой кислоты в больших дозах при дефиците витамина Вї2 может уменьшить выраженность анемии, но не влияет на дегенеративные изменения в нервной системе.

Фолиевая кислота

Запасы фолатов в организме относительно невелики (5—20 мг), тогда как суточная потребность в них высока, поэтому при нарушении поступления в организм фолиевой кислоты анемия развивается достаточно быстро (в течение 1—6 месяцев). Фолиевая кислота полностью абсорбируется в проксимальном отделе тощей кишки. Фолаты пищи представлены в основном полиглутаматами 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты. Полиглутаматы перед всасыванием подвергаются гидролизу с образованием моноглутаматов 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты.

Дефицит фолиевой кислоты в организме наиболее часто связан с недостаточным поступлением фолатов с пищей (в отличие от дефицита витамина В!2, связанного с нарушением его абсорбции). Приём контрацептивов, фенитоина, изониазида и других препаратов может снижать всасывание фолиевой кислоты из кишечника и вызывать её недостаточность в организме.

Фолиевая кислота и витамин Bj2 не оказывают токсического действия. Следует отметить, что при В|2-дефицитной анемии нельзя применять только фолиевую кислоту, так как при этом выраженность анемии уменьшается, но усиливаются неврологические нарушения (могут приобрести необратимый характер).

Эритропоэтин

Синтез гемоглобина и выход эритроцитов в кровеносное русло стимулируют гипоксия или кровопотеря. Эти процессы приводят к повышению содержания в крови эритропоэтина (гликопротеина, содержащего 166 аминокислотных остатков). Эритропоэтин связывается с рецепторами на мембранах стволовых клеток-предшественников эритропоэза в красном костном мозге и повышает транскрипцию фермента, участвующего в синтезе гема. Рекомбинантный эритропоэтин (эпоэтин) используют внутривенно или подкожно при анемии, связанной с нарушением выработки эритропоэтина при хронической почечной недостаточности.

<< | >>
Источник: Нил М. Дж.. Наглядная фармакология: Пер. с англ. / Под ред. М.А. Демидовой. - М.:ГЭОТАР МЕДИЦИНА,1999. - 104 с. - (Экзамен на отлично). 1999

Еще по теме 20.Лекарственные средства, стимулирующие эритропоэз:

  1. Стандартизация лекарственных средств. Контрольно-разрешительная система обеспечения качества лекарственных средств
  2. 11.Лекарственные средства, действующие на желудочно-кишечный тракт. I. Противоязвенные средства
  3. 12.Лекарственные средства, действующие на желудочно-кишечный тракт. II. Средства, влияющие на моторику и секрецию
  4. 13.Лекарственные средства, специфически влияющие на почки: диуретики (мочегонные средства)
  5. Эритропоэз
  6. Эритропоэз. Морфология, кинетика, функции эритроцитов
  7. Классификация лекарственных средств
  8. Лекарственные средства
  9. Критерии качества лекарственных средств
  10. Глава 3 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА s-ЭЛЕМЕНТОВ
  11. Глава 4 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА р-ЭЛЕМЕНТОВ
  12. Глава 6 РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  13. Глава 7ГОМЕОПАТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  14. Глава 9 АЦИКЛИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  15. Глава 10 КАРБОЦИКЛИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  16. Лекарственные средства, применяемые в неонатологии
  17. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АППЕТИТ