<<
>>

23.Транквилизаторы и снотворные средства

Снотворные средства

БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ Темазепам* (6) Лормвтазвпам (10) Нитразепам (24)

ДРУГИЕ

Зопиклон

Хлоралгидрат

Хлормвтиазол

(барбитураты)

( )= Период пояуэли- минации (часы)

* Метаболиты не активны

Бензодиазепины способствуют открытию СГ-канала

Для лечения бессонницы и устранения чувства страха и тревоги используют преимущественно бензодиазепины (БД).

При применении этих препаратов на ночь (в высоких дозах) отмечается снотворный эффект, а при приёме в малых дозах в дневное время они оказывают успокаивающее действие, а также уменьшают страх, тревогу и внутреннее напряжение.

Бензодиазепины обладают анксиолитическим (транквилизирующим), снотворным, противосудорожным и миорелаксирую- щим действием (см. главу 25). Механизм действия бензодиазе- пинов связан с усилением ГАМК-ергического торможения в центральной нервной системе. ГАМК высвобождается из нервных окончаний (показано в верхней части рисунка в центре) и связывается с ГАМКл-рецепторамн, активация которых увеличивает проницаемость мембран нейронов для ионов С Г (показано в нижней части рисунка справа). Комплекс ГЛМКА-рецеп- тор/СГ-канал содержит также модулирующий бензодиаэепи- новый рецепторный участок (бензодиазепиновый рецептор), стимуляция которого бензодиазепинами вызывает конформа- ционные изменения в ГАМК-рецепторах. Это повышает аффинитет ГАМК к рецепторам и усиливает её влияние на проницаемость мембран нейронов для СГ (показано в нижней части рисунка слева). Барбитураты связываются с другими участками комплекса (барбитуратовыми рецепторами) и аналогично бен- зодиазепинам усиливают действие ГАМК. В отсутствие ГАМК бензодиазепины и барбитураты в малых дозах не влияют на проницаемость мембран для ионов СГ.

Популярность применения бензодиазепинов связана с их относительно низкой токсичностью, однако в настоящее время выявлено, что длительное использование препаратов этой группы может привести к развитию толерантности, а также вызвать

когнитивные расстройства и лекарственную зависимость. Поэтому бензодиазепины следует использовать не более 3-4 недель при бессоннице, неврозах или состояниях тревоги и страха.

Многие антидепрессанты (например, амитриптилин) также обладают анксиолитической активностью, но не вызывают лекарственной зависимости. Буспнроп является анксиолитиком без седативной активности, он действует на 5-НТ-синапсы (се- ротонинергические).

Бензодиазепины используют в качестве снотворных средств (показаны в верхней части рисунка слева) или как транквилизаторы (показаны в верхней части рисунка справа). В основном выбор препарата зависит от продолжительности его действия. Многие бензодиазепины метаболизируются в печени до активных метаболитов, которые имеют большую продолжительность действия, чем само лекарство. Так, например, диазепам (t|/2 - 20—80 часов) превращается в активный N-десметилдиа- зепам, период полуэлиминации которого составляет около 200 часов.

Бензодиазепины, используемые в качестве снотворных средств, подразделяются на препараты короткого и продолжительного действия. Предпочтение обычно отдают веществам с быстрой элиминацией из организма (например, темазенам), так как это позволяет избежать дневной сонливости. Препараты продолжительного действия (например, нитразепам), как правило, назначают пациентам, которые ночью нуждаются в снотворном, а днём — в транквилизирующем эффекте. Зопиклон также действует на бензодиаэепиновые рецепторы, но по своей химической структуре является циклопирролоном. Это средство, недавно введённое в клиническую практику, обладает короткой продолжительностью действия.

ГАМК-рецепторы (см. главу 22). Снотворное и транквилизирующее действие препаратов опосредуется через ГАМКЛ-ре- цепторы. ГАМКд-рецепторы принадлежат к семейству рецепторов, связанных с ионными каналами (другие примеры подобных рецепторов: н-холинорецепторы, глициновые и 5-НТ3- рецепторы).

Г AM Кд-рецепторы состоят из нескольких субъединиц (а, р, у и о), каждая из которых имеет несколько подтипов (шесть а-, четыре р-, четыре у-, две о-субъединицы). Состав субъединиц ГАМКА-рецепторов в головном мозге неизвестен. Если ГАМКд-рецепторы являются пентамерными (подобно н- холинорецепторам), то их основной подтип, вероятно, состоит из 2аь 2Рг и у2 субъединиц, так как в клетках головного мозга в значительных количествах находятся иРНК, декодирующие эти субъединицы. Электрофизиологические исследования, проведённые на яйцеклетках жабы, содержащих различные комбинации ГАМКд-субьединиц (образуются в результате введения иРНК в яйцеклетки), показали, что ГАМКА-рецепторы состоят из а- и р-субъединиц, стимуляция которых ГАМК приводит к усилению проницаемости СГ-каналов. Но для того чтобы эти рецепторы полностью реагировали на бензодиазепины, необходимо наличие уг-субъединицы. Данные последних экспериментов свидетельствуют о том, что бензодиазепин- и ГАМК - связывающие участки обычно расположены на а-субъедини- цах (показаны в нижней части рисунка).

Недавно были открыты вещества, являющиеся антагонистами и частичными агонистами бензодиаэепиновых рецепторов. Известны соединения, которые усиливают тревогу и являются агонистами бензодиазепиновых рецепторов необратимого действия. Возможно, дальнейшие исследования в этом направлении позволят получить анксиолитические средства без седативного эффекта.

Флумазенил является конкурентным антагонистом бензоди- азепинов, обладает короткой продолжительностью действия. Препарат применяют внутривенно для устранения седативного эффекта бензодиазепинов, в анестезиологии, интенсивной терапии, при проведении диагностических процедур и при передозировке средств бензодиазепи нового ряда.

Барбитуратовые рецепторы. Барбитураты усиливают ГАМК- зависимое торможение в ЦНС, увеличивая продолжительность открытия СГ-каналов, связанного с активацией ГАМКА-рецепторов (тогда как бензодиазепины увеличивают число открытых СГ-каналов). Барбитураты являются более сильными угнетающими ЦНС средствами, чем бензодиазепины, так как в высоких дозах они непосредственно увеличивают проницаемость Q-каналов и уменьшают чувствительность постсинаптических мембран нейронов к возбуждающим нейромедиаторам.

Раньше барбитураты использовали достаточно широко, но в настоящее время в качестве снотворных и успокаивающих средств их практически не применяют, так как их использование может сопровождаться развитием психической и физической зависимости. Барбитураты вызывают индукцию микросо- мальных ферментов печени. Они токсичны, их передозировка (даже относительно небольшая) может привести к летальному исходу, тогда как передозировка бензодиазепинов к серьёзным последствиям, как правило, не приводит. Барбитураты (например, тиопентал-натрий; см. главу 23) используют в качестве средств для наркоза и как противосудорожные средства (например, фенобарбитал; см. главу 25).

Бензодиазепины

Бензодиазепины эффективны при пероральном применении. Они не вызывают индукции микросомальных ферментов, хотя метаболизируют в печени путём окисления. Бензодиазепины угнетают ЦНС, но в отличие от других анксиолитических и снотворных средств их пероральное применение не вызывает выраженного угнетения дыхания и гибели пациентов. Угнетение дыхания может наблюдаться при внутривенном введении препаратов, а также у пациентов с бронхо-лёгочными заболеваниями.

Побочные эффекты. Бензодиазепины вызывают сонливость, нарушение внимания и координации движений, особенно у пожилых людей.

Лекарственная зависимость. Синдром отмены может отмечаться даже у пациентов, принимавших бензодиазепины в течение короткого периода времени. Тревога, депрессия, бессонница, тошнота, расстройство восприятия могут отмечаться на протяжении нескольких недель и даже месяцев после отмены бензодиазепинов.

Взаимодействие бензодиазепинов с другими средствами. Бензодиазепины усиливают действие средств, угнетающих ЦНС — таких, как алкоголь, барбитураты и антигистаминные средства.

Внутривенное введение барбитуратов (например, диазепама, клоназепама) используют при эпилептическом статусе (см. главу 25), иногда при состоянии панического возбуждения (однако в этом случае более эффективным и безопасным является пероральное применение алпразолама). Мцдазолам применяют внутривенно как успокаивающее средство при эндоскопических и стоматологических манипуляциях. При внутривенном введении бензодиазепинов отмечается выраженный амнестический эффект, поэтому пациенты могут ничего не помнить о неприятных процедурах.

Антидепрессанты

Анксиолитической активностью обладают трициклические антидепрессанты (например, амитриптилин). Их используют при депрессивных и тревожных состояниях, а также у пациентов, которым необходимо назначение транквилизаторов, но существует опасность развития лекарственной зависимости к бен- зодиазепинам. Ингибиторы МАО особенно эффективны при фобиях (см. главу 28).

Средства, действующие на серотониновые (5-НТ) рецепторы

Серотонинергические нейроны локализуются в ядре шва среднего мозга и проецируются во многие области головного мозга, включая области, отвечающие за формирование тревоги (гиппокамп, миндалевидное тело, кора лобных долей). У крыс повреждение ядра шва вызывает транквилизирующий эффект, в то время как стимуляция 5-НТ-рсцепторов специфическими агонистами вызывает эффект тревоги. Экспериментально было показано, что микроинъекции бензодиазепинов в дорсальные ядра шва уменьшают частоту нейрональных разрядов и вызывают транквилизирующий эффект. Результаты этих экспериментов подтверждают участие 5-НТ-рецепторов в формировании тревоги и показывают, что антагонисты 5-НТ-рецепторов могут использоваться в качестве анксиолитиков. Антагонисты 5-НТз-рецепторов (например, оццансетрон) и 5-НТ2-рецепторов (например, ритаизерпн) имеют слабую анксиолитическую активность (или вообще ей не обладают). Однако буспирон — частичный агонист 5-НТ1А-рецепторов проявляет анксиолитическую активность, возможно, действуя как антагонист постсинаптических 5-НТіл-рецепторов, расположенных в гиппокампе. Буспирон не обладает седативным действием и не вызывает лекарственной зависимости. К сожалению, транквилизирующий эффект препарата проявляется только после его 2-недельного применения, а показания для его использования не определены.

p-адреноблокаторы (например, пропранолол) могут эффективно устранять вегетативные проявления тревоги — такие, как тремор, сердцебиение, потоотделение и диарею.

Хлоралгидрат в организме превращается в трихлорэтанол, который обладает снотворным действием. Недостатком препарата является его раздражающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Дихлоралфеиаэон является производным хлоралгидрата, но в отличие от него не обладает раздражающим действием. Эти препараты удобны для применения у детей и престарелых людей. Однако они вызывают лекарственную зависимость, к ним может возникать толерантность.

Хлорметназол не имеет существенных отличий от других бензодиазепинов короткого действия, за исключением того, что у престарелых людей он может вызвать чувство небольшого опьянения. Препарат вводят внутривенно при алкогольной абстиненции и при эпилептическом статусе. Хлорметназол вызывает лекарственную зависимость, поэтому его применяют в течение ограниченного периода времени.

S5

<< | >>
Источник: Нил М. Дж.. Наглядная фармакология: Пер. с англ. / Под ред. М.А. Демидовой. - М.:ГЭОТАР МЕДИЦИНА,1999. - 104 с. - (Экзамен на отлично). 1999

Еще по теме 23.Транквилизаторы и снотворные средства:

  1. Лекция № 5. СЕДАТИВНЫЕ, СНОТВОРНЫЕ, И АНТИПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  2. Лекция № 6. НЕЙРОЛЕПТИКИ, ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ, ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  3. Глава 1.5. Транквилизаторы (анксиолитики). Принципы лечения транквилизаторами. Анксиолитики
  4. Транквилизаторы(анксиолитики)
  5. 12.Лекарственные средства, действующие на желудочно-кишечный тракт. II. Средства, влияющие на моторику и секрецию
  6. 11.Лекарственные средства, действующие на желудочно-кишечный тракт. I. Противоязвенные средства
  7. 13.Лекарственные средства, специфически влияющие на почки: диуретики (мочегонные средства)
  8. 34.Средства, применяемые при сахарном диабете (антидиабетические средства)
  9. Стандартизация лекарственных средств. Контрольно-разрешительная система обеспечения качества лекарственных средств
  10. Медико-биологические средства оптимизации процессов восстановления и повышения спортивной работоспособности Объем и интенсивность применения восстановительных средств в зависимости от структуры учебнотренировочного процесса (С.Н. Португалов, 2002) (Рис. 15.1)
  11. Классификация лекарственных средств
  12. Таблица 3. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПСИХОТРОПНЫХ СРЕДСТВ