<<
>>

24.Противоэпилептические средства

Очаг эпилептической активности

Эпилепсия — это хроническое заболевание, характеризующееся появлением припадков, обусловленных патологическим возбуждением церебральных нейронов.

Припадки классифицируются эмпирически.

Парциальные (фокальные) припадки генерируются в специфическом эпилептогенном очаге головного мозга (в верхней части рисунка справа) и могут ограничиваться подёргиваниями конечностей. Однако судорожный разряд может распространяться (на рисунке показано стрелкой Ф) и становиться генерализованным (вторичный генерализованный припадок). При генерализованных припадках нет признаков локализованного очага возбуждения; возбуждение охватывает оба полушария головного мозга. Они включают тонико-клонические припадки (большие эпилептические припадки — grand таї, — периоды тонической ригидности, следующие за массивными конвульсиями тела) и абсансы (малые эпилептические припадки — petit таї, — потери сознания, обычно продолжающиеся менее 10 секунд).

При тонико-клонических и парциальных припадках перорально применяют карбамазепин, дифении (фенитоил) или валь- проаты. Эти средства обладают сходной эффективностью проти воэпилептического действия, они способны предупреждать тонико-клонические припадки у 70-80% пациентов, а парциальные припадки — только у 30—40%. При их недостаточной эффективности применяют ламотриджин, вигабатрин или габа- пентин, которые уменьшают частоту припадков, но только у 7% пациентов полностью их предупреждают. Альтернативными

средствами при тонико-клонических и парциальных припадках являются фенобарбитал, гексамццин (примндои) и нлоназе- пам, но у них значительно выражены седативные свойства.

Для предупреждения абсансов используют этосуксимцд или вальпроаты (в нижней части рисунка справа). Малые эпилептические припадки у детей редко сохраняются во взрослой жизни, в 30% случаев позднее развиваются большие эпилептические припадки.

Эпилептический статус — это тяжелое состояние, при котором припадки следуют один за другим с одновременной потерей сознания. При эпилептическом статусе, который может вызвать истощение и тяжёлые повреждения головного мозга, проводится неотложная терапия с внутривенным введением препаратов (в нижней части рисунка слева). Для купирования судорог применяют клонаэепам или диазепам, но лучший эффект дает продолжительное внутривенное введение хлорметиа- зола.

Механизм действия противоэпилептических средств окончательно не выяснен, но в основном он связан либо с усилением ГАМК-зависимого торможения в ЦНС (бензодиазепины, вигабатрин, фенобарбитал, вальпроаты) (показано на рисунке слева), или с уменьшением проницаемости мембран нейронов для Na+ (дифенин, карбамазепин, вальпроаты, ламотриджин) (показано на рисунке справа). Этосуксимцд и вальпроаты могут угнетать входящий ток Са2+ в таламических нейронах, что препятствует генерации потенциала действия (показано в нижней части рисунка справа).

Причины эпилепсии

В 70% случаев этиология эпилепсии неизвестна, но среди причин заболевания важную роль играет наследственность. Провоцировать развитие эпилепсии могут повреждения головного мозга, например, опухоли, асфиксия, инфекции, травмы. Судороги у больных эпилепсией могут вызывать некоторые лекарственные вещества, например, фенотиазины, трициклические антидепрессанты и многие антигистаминные средства.

Механизм действия противосудорожных средств

Наиболее изученным противоэпилептическим средством является дифепип (фенитоин), который в терапевтических концентрациях не влияет ни на высвобождение медиаторов, ни на глутамат- или ГАМК-зависимый нейрональный ответ. Механизм его противоэпилептического действия, вероятно, связан с его способностью предупреждать высокочастотную активность эпилептогенного очага.

Каким образом это достигается, до сих пор неясно. Экспериментально показано, что при эпилепсии отмечается относительное увеличение числа неактивных №+-каналов. Предположительно, дифенин связывается с неактивными (закрытыми) №+-каналами, стабилизируя их в неактивном состоянии, и не позволяет им выйти из состояния покоя, чтобы они могли вновь открыться (см. главу 5). Повторная высокочастотная деполяризация мембран увеличивает пропорцию неактивных №+-каналов, и так как этот подтип №+-каналов блокируется дифенином, то ток Na+ прогрессивно уменьшается до тех пор, пока станет недостаточным, чтобы вызвать потенциал действия. Дифенин не влияет на нейрональную передачу нормальной частоты, потому что в норме пропорция неактивных №+-каналов значительно меньше, чем при эпилепсии. Карбамазепин, ламотриджин и вальпроаты влияют на Ыа+-каналы нейронов подобно дифенину. Вальпроаты одновременно усиливают центральное ГАМК-ергическое торможение, активируя глутаматдекарбоксилазу (ГДК) и/или ингибируя ГАМК-трансферазу (ГАМК-Т). Вигабатрин необратимо ингибирует ГАМК-Т, в результате чего увеличивается содержание ГАМК в тканях мозга и усиливается её синаптическое высвобождение. Бензодиазепины (например, клоназепам) и фепобарбитал также усиливают действие синаптически высвободившейся ГАМК на комплекс ГАМКА-рецептор/СГ-канал (см. главу 24). Фенобарбитал также может уменьшать активность глутамата в возбуждающих синапсах.

Приступы абсанс-эпилепсии сопровождаются осциллятор- ной нейрональной активностью между таламусом и корой головного мозга. Эти осцилляции связаны с увеличением проницаемости Са2+-каналов Т-типа в нейронах таламуса, что приводит к снижению порога потенциала действия и способствует возбуждению нервных клеток. Последнее подтверждается тем, что противоэпилептические средства (этосуксимид и вальпроаты), применяемые при абсансах, уменьшают ток Са2+ и ликвидируют таламо-кортикальные осцилляции, которые являются критическими и вызывают приступы эпилепсии.

Средства, применяемые при парциальных и больших эпилептических припадках

Монотерапия эпилепсии более предпочтительна, так как при этом уменьшается риск развития побочных эффектов.

Кроме того, большинство больных не чувствуют себя лучше при использовании комбинации нескольких веществ. Препаратами первого ряда при этих видах эпилепсии являются карбамазепин и вальпроаты, так как у них мало побочных эффектов и при их применении не нарушаются познавательная функция и поведение. Некоторые противоэпилептические средства, особенно дифенин (фенитоин), фенобарбитал и карбамазепин вызывают индукцию микросомальных ферментов печени и ускоряют разрушение многих лекарственных средств (например, пероральных контрацептивов, неодикумарина и теофиллина).

Карбамазепин метаболизируется в печени до карбамазепин- 10,11-эпоксида, его активного метаболита, обладающего противосудорожной активностью и выраженной нейротоксичностью. Между содержанием карбамазепина в сыворотке крови и введённой дозой препарата существует линейная зависимость (в отличие от дифенина). Даже слабые нейротоксические эффекты карбамазепина (тошнота, головная боль, сонливость, диплопия и атаксия) часто заставляют снижать дозу препарата. Иногда наблюдается идиосинкразия на карбамазепин, выражающаяся в развитии агранулоцитоза.

Дифенин (фенитоин) гидролизуется ферментными системами печени. Скорость метаболизма препарата значительно варьирует у различных пациентов, иногда может потребоваться до 20 дней для стабилизации уровня препарата в сыворотке крови после изменения его дозы. Поэтому дозу дифенина следует увеличивать постепенно до прекращения приступов или до момента появления первых признаков церебральных нарушений (нистагм, атаксия, дизартрия). При длительном применении дифенина необходимо определять уровень препарата в крови, так как даже небольшое увеличение дозы дифенина может вызвать подъём его уровня в крови до токсического из- за насыщения ферментов, гидроксилирующих дифенин.

Побочные эффекты дифенина включают головную боль, тремор, тошноту, головокружение. При длительном применении препарата может развиться гипертрофия дёсен, повышение секреции сальных желёз, огрубение черт лица и гирсутизм.

При тонико-клонических и больших эпилептических припадках эффективен также фенобарбитал, но по сравнению с карбамазепином и дифенином у него более выражен седативный эффект. При длительном применении к препарату развивается толерантность, а внезапная отмена фенобарбитала может спровоцировать развитие эпилептического статуса. Побочные эффекты включают церебральные симптомы (вялость, сонливость, атаксию, нистагм) и развитие гиперкинезии у детей. Гексамидин (примидон) метаболизируется в активные метаболиты, обладающие противосудорожной активностью. Одним из них является фенобарбитал.

Вигабатрин, габапентип и ламотриджин — новые противоэпилептические препараты, добавляемые к основной терапии при недостаточной эффективности других противоэпилепти- ческих средств. Ламотриджин может использоваться для монотерапии эпилепсии. Этот препарат по противоэпилептической активности сходен с дифенином, но обладает менее выраженными побочными эффектами.

Средства, применяемые при малых эпилептических припадках

Единственным эффективным средством при малых эпилептических припадках и миоклонических судорогах (кратковременных судорожных подёргиваниях без потери сознания) является этосуксимцд.

Средства, применяемые при больших и малых эпилептических припадках

Вальпроаты. Преимуществами этих средств являются широкий спектр противоэпилептического действия и слабый седативный эффект. При их применении могут отмечаться слабо выраженные побочные эффекты (тошнота, повышение веса тела, транзиторное выпадение волос и нарушение свёртываемости крови). Основным недостатком препарата является опасность появления идиосинкразии, при которой развивается токсическое поражение печени, иногда носящее фатальный характер.

Бензодиазепины. Клоназепам — активный противоэпилепти- ческий препарат, эффективен при абсансах, тонико-клонических и миоклонических судорогах. Он обладает выраженным седативным действием. При продолжительном пероральном применении к нему возникает толерантность.

<< | >>
Источник: Нил М. Дж.. Наглядная фармакология: Пер. с англ. / Под ред. М.А. Демидовой. - М.:ГЭОТАР МЕДИЦИНА,1999. - 104 с. - (Экзамен на отлично). 1999

Еще по теме 24.Противоэпилептические средства:

  1. Лекция № 6. НЕЙРОЛЕПТИКИ, ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ, ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  2. 12.Лекарственные средства, действующие на желудочно-кишечный тракт. II. Средства, влияющие на моторику и секрецию
  3. 11.Лекарственные средства, действующие на желудочно-кишечный тракт. I. Противоязвенные средства
  4. 13.Лекарственные средства, специфически влияющие на почки: диуретики (мочегонные средства)
  5. 34.Средства, применяемые при сахарном диабете (антидиабетические средства)
  6. Стандартизация лекарственных средств. Контрольно-разрешительная система обеспечения качества лекарственных средств
  7. Медико-биологические средства оптимизации процессов восстановления и повышения спортивной работоспособности Объем и интенсивность применения восстановительных средств в зависимости от структуры учебнотренировочного процесса (С.Н. Португалов, 2002) (Рис. 15.1)
  8. Чудодейственных средств нет
  9. АДСОРБИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
  10. Классификация адренергических средств
  11. ХОЛЕЛИТОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
  12. Алкилирующие средства
  13. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА
  14. ОБВОЛАКИВАЮЩИЕ СРЕДСТВА
  15. 7.Холинергические средства
  16. 41.Противоопухолевые средства