<<
>>

25.Препараты, применяемые при паркинсонизме

Ингибиторы МАО-В
Селвгилин (депренил)
Дофаминергические

оредстша

ПРЕДШЕСТВЕННИКИ ДОФАМИНА Лвводопа (+ карбидопа или бенсеразид) УВЕЛИЧИВАЮЩИЕ ВЫСВОБОЖДЕНИЕ ДОФАМИНА Мидантан

АГОНИСТЫ ДОФАМИНА Бромокриптин Лизурид Апоморфин

Паркинсонизм — это заболевание, связанное с поражением базальных ганглиев и характеризующееся скованностью движений, ригидностью и тремором.

Болезнь прогрессирует и при отсутствии адекватного лечения приводит к инвалидности.

В начале 60-х голов исследования мозга пациентов, умерших от болезни Паркинсона, выявили снижение уровня дофамина в базальных ганглиях (nucleus caudatus, putamen, globus pallidus). Паркинсонизм, таким образом, стал первой болезнью, которая ассоциировалась с нарушением медиаторного обмена в головном мозге. Основной патологией при паркинсонизме являются интенсивные дегенеративные изменения на уровне дофаминергического пигрострйатного тракта, хотя причины их возникновения до сих пор неизвестны. Клетки различных образований этого тракта расположены в черной субстанции (substantia nigra) в среднем мозге. Выраженные проявления паркинсонизма отмечаются при дегенерации более 80% нейронов этой субстанции. У 1/3 всех больных паркинсонизмом развивается деменция.

Сам.дофамин при паркинсонизме не применяют, так как он не проникает через гематоэнцефалический барьер. Однако его предшественник, леводопа (L-ДОФА), проникает в головной мозг, где подвергается де карбоксил ированию и превращается в дофамин. Леводопа при пероральном применении метаболи- зируется в основном в периферических тканях, поэтому её комбинируют с ингибиторами периферической ДОФА-декарбоксила- зы (с карбид опой и бснсеразидом). При этом за счёт подавления периферического метаболизма уменьшается выраженность

периферических побочных эффектов (тошнота, ортостатическая гипотензия) и снижается эффективная доза леводопы. Леводопа в сочетании с ингибиторами периферической ДОФА- декарбоксилазы является основным средством для лечения паркинсонизма. К другим дофаминергическим средствам, использующимся при паркинсонизме, относятся агонисты дофаминовых рецепторов и мцдантан (амантадин), увеличивающий высвобождение дофамина в синаптическую щель. Выраженность некоторых периферических побочных эффектов дофаминерги- ческих средств уменьшается при использовании домперцдона — антагониста дофаминовых рецепторов, не проникающего через гематоэнцефалический барьер. Действие леводопы усиливает депренил (селегилин) — ингибитор моноаминоксидазы В (МАО- В). Монотерапия депренилом незначительно уменьшает выраженность симптомов паркинсонизма, что может отсрочить на несколько месяцев необходимость применения леводопы.

В результате прогрессивной дегенерации нигростриатных нейронов при паркинсонизме снижается высвобождение дофамина и повышается активность холинергических нейронов в полосатом теле (corpus striatum) (на рисунке слева), что обосновывает рациональность применения при паркинсонизме антихолинергических средств (показаны в нижней части рисунка слева). Эти средства эффективно уменьшают характерный для паркинсонизма тремор. Отмена антихолинергических средств может обострить симптоматику паркинсонизма. Внутривенное введение бензотропниа используют при острой дистонии, вызванной нейролептическими средствами (см. главу 27).

Этиология

Этиология паркинсонизма неизвестна; экзогенные и эндогенные нейротоксины, способные вызвать паркинсонизм, пока не обнаружены. Однако о возможности токсического поражения дофаминергических нейронов свидетельствует недавний случай в Калифорнии, когда дегенерация нигростриатного тракта и паркинсонизм развились у наркомана с лекарственной зависимостью к петидину. Петиции (1 -метил-4-фенил-1,2,3,6-тет- рагидропиридин, МФТП) проявляет действие через свой активный метаболит (1-метил-4-фенилпиридин, МФП+), образующийся под действием фермента МАО-В. Каким образом это вещество вызывает дегенерацию дофаминергических нейронов, не совсем понятно: возможно, повреждение митохондрий и мембран нервных клеток вызывают свободные радикалы, образующиеся при МАО-В-зависимом превращении петидина.

Нейролешпики блокируют дофаминовые рецепторы и часто вызывают проявления паркинсонизма.

Дофаминергические средства

Наиболее эффективным средством при паркинсонизме является леводопа в сочетании с ингибиторами периферической ДОФА-декарбоксилазы.

Механизм. Леводопа — это непосредственный предшественник дофамина. Леводопа проникает через гематоэнцефалический барьер в головной мозг, где превращается в дофамин. В каких участках головного мозга больных паркинсонизмом происходит её декарбоксилирование, точно не определено. Возможно, это осуществляется в неповреждённых дофаминергических нейронах, так как содержание ДОФА-декарбоксилазы в ЦНС строго не ограничено. С другой стороны, эта реакция может протекать в норадренергических и серотонинергических нейронах, так как декарбоксилазная активность не является строго специфичной. При применении леводопы улучшение состояния отмечается у большинства пациентов.

Побочные эффекты при использовании леводопы отмечаются часто и в основном связаны с активацией дофаминовых рецепторов различной локализации. Вследствие возбуждения хе- морецепторной триггерной зоны возникают тошнота и рвота. Эти побочные эффекты могут быть ослаблены применением домперидона (антагониста дофаминовых рецепторов периферического действия). Основными побочными эффектами, ограничивающими применение леводопы, являются нарушения психики, включающие галлюцинации, психозы, яркие сновидения, помешательство. Эти эффекты, вероятно, вызваны активацией дофаминовых рецепторов мезолимбических и мезо- кортикальных путей. Распространённым, но часто бессимптомным осложнением леводопы является ортостатическая гипотензия. На ранних стадиях паркинсонизма возможно появление дискинезии, что связано либо с передозировкой леводопы, либо со снижением её дозы или изменением режима введения.

Проблемы длмтельпого лечения. После 5 лет лечения у 50% больных не остаётся шансов на улучшение состояния. У некоторых пациентов снова появляется акинезия, происходит укорочение действия каждой последующей дозы леводопы. Со временем могут появиться нарушения двигательной активности и различные дискинезии, что связано с изменениями уровня леводопы в плазме крови.

Прогрессирующая дегенерация нейронов понижает возможность стриатума уменьшать колебания уровня леводопы в плазме крови, поэтому продолжение дофа- минергической стимуляции осуществляется внутривенным введением леводопы и подкожным — апоморфина, что может уменьшить дискинезию. К сожалению, для длительного применения эта схема лечения не подходит, но сочетание перорального введения леводопы с инъекциями апоморфина во время приступов помогает улучшить самочувствие больных.

Агонисты дофаминовых рецепторов

Бромокриптин (парлодел) — селективный агонист D2-pcuen- торов. Препарат часто используют в сочетании с леводопой на поздних стадиях паркинсонизма для уменьшения побочных эффектов леводопы. Побочные эффекты у него такие же, как и у леводопы (тошнота, психические расстройства, ортостатическая гипотензия), но только более частые и серьёзные. Бромокриптин применяют при гиперпролактинемии (галактореи), так как он тормозит высвобождение пролактина из гипофиза. Препарат также используют при акромегалии, бромокриптин угнетает выделение соматотропного гормона при акромегалии, хотя у здоровых людей действует наоборот. Это связано с тем, что у больных акромегалией имеются дофаминовые рецепторы, которых нет в норме.

Лизурцц является агонистом Ог-рецепторов. Он действует подобно бромокриптину, но при его использовании ярче проявляются побочные эффекты, связанные с нарушением психики.

Апоморфин стимулирует Dr и D2-дофаминовые рецепторы. Препарат используют подкожно при запущенном паркинсонизме.

Средства, усиливающие высвобождение дофамина в синаптическую щель

Мидантан (амантадин) обладает м-холиноблокирующей активностью и, вероятно, увеличивает высвобождение дофамина в синаптическую щель. Препарат оказывает умеренное проти- вопаркинсоническое действие, к нему быстро развивается толерантность.

Ингибиторы МАО-В

Депреннл (селегилии) избирательно угнетает МАО-В в тканях мозга. Этот фермент избирательно разрушает дофамин, не действуя на норадреналин или серотонин. Депренил, угнетая МАО-В, уменьшает разрушение дофамина в головном мозге и потенцирует действие леводопы, что позволяет уменьшить дозу леводопы в среднем на 1/3. Поскольку депренил защищает животных от эффекта МФТП, предполагалось, что он способен замедлить прогрессирование паркинсонизма. К сожалению, эти предположения не оправдались.

Антихолинергические средства

М-халиноблокаторы оказывают умеренное противопаркин- соническое действие в начальной стадии заболевания, но слабо действуют на акинезию. Общими побочными эффектами препаратов этой группы являются сухость во рту, задержка мочи и запоры. Они могут вызывать и более серьёзные побочные эффекты — такие, как нарушение памяти и концентрации внимания, а также спутанность сознания со зрительными галлюцинациями, особенно у престарелых пациентов и у больных с деменцией.

<< | >>
Источник: Нил М. Дж.. Наглядная фармакология: Пер. с англ. / Под ред. М.А. Демидовой. - М.:ГЭОТАР МЕДИЦИНА,1999. - 104 с. - (Экзамен на отлично). 1999

Еще по теме 25.Препараты, применяемые при паркинсонизме:

  1. Как применять вспомогательные препараты, а также гормон роста и инсулин
  2. Список лекарственных препаратов, наиболее часто применяемых для лечения в спортивной практике и содержащих запрещенные средства
  3. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЛЕЙШМАНИОЗОВ
  4. А05В. ПРЕПАРАТИ, ЯКІ ВЖИВАЮТЬСЯ ПРИ ЗАХВОРЮВАННЯХ ПЕЧІНКИ,ЛІПОТРОПНІ РЕЧОВИНИ. А05ВА. Гепатотропні препарати
  5. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ТРИХОМАНОДОЗА
  6. Лекарственные средства, применяемые при патологии беременности
  7. Лекарственные средства, применяемые при привычном невынашивании
  8. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ОТЕКЕ ЛЕГКИХ
  9. Средства, применяемые при лечении ринита
  10. 14.Лекарственные средства, применяемые при артериальной гипертензии
  11. Свойства препаратов и меры предосторожности при назначении антидепрессантов имипраминовой группы (би-, три- и четырехциклические препараты)
  12. 27.Средства, применяемые при аффективных состояниях. Антидепрессанты
  13. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ВНЕКИШЕЧНЫХ ГЕЛЬМИНТОЗОВ
  14. 17.Лекарственные средства, применяемые при сердечной недостаточности
  15. Лекарственные средства, применяемые при экстрагенитальных заболеваниях у беременных
  16. Лекарственные средства, применяемые при анестезиологическом пособии в акушерстве
  17. Лекарственные средства, применяемые при патологии беременности
  18. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА