<<
>>

27.Средства, применяемые при аффективных состояниях. Антидепрессанты

і (ИМАО)
ОБРАТИМОГО ИЗБИРАТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ (ИМАО-А)

Моклобемид НЕОБРАТИМОГО И НЕИЗБИРАТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ Фенелзин Изокарбоксазид

ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ Амитриптилин 1 Имипрвпин J " - Доксепин* Лофвпрамин г ' ДРУГИЕ J

Венлафаксин

Высвобождение
(не влиающме на обратный захват
Нарушение

зрения

Сухость во рту Запор

Затруднение

мочеиспускания

Миансерин* Тразодон*
* Седативные свойства

Аффективные состояния (лат.

afifectus — душевное волнение, страсть) — это эмоциональные нарушения, сопровождающиеся изменением поведения и соматовегетативными расстройствами (нарушение аппетита, сна, изменение массы тела и др.). Наиболее ярким проявлением эмоциональных расстройств являются маниакально-депрессивные психозы, характеризующиеся чередованием маниакальных и депрессивных фаз. Депрессия отмечается чаще, чем маниакальное состояние (повышенное настроение, психомоторное, интеллектуальное и речевое возбуждение). Депрессия характеризуется подавленным настроением, чувством страха, неуверенности и безнадежности, в этом состоянии очень высока вероятность самоубийства, хотя в основном прогноз бывает благоприятным.

Большинство антидепрессантов (лекарственных средств, применяемых при депрессии) угнетают обратный нейрональный захват норадреналина (НА) и/или серотонина (5-НТ) (в верхней части рисунка слева). Трициклические антидепрессанты являются препаратами 1-го поколения, они обладают, с одной стороны, высокой антидепрессивнои активностью, а с другой — выраженным седативным и вегетотропным действием (побочные эффекты препаратов, связанные с блокадой м-холиноре- цепторов и а-адренорецепторов, показаны в нижней части рисунка), что ограничивает их применение в клинике.

При передозировке трициклических антидепрессантов возможны проявления кардиотоксического действия и появление судорог. К новому поколению антидепрессантов относятся избирательные ингибиторы нейронального захвата серотонина, более безопасные при использовании и имеющие другие побочные эффекты (в основном вызывают желудочно-кишечные расстройства). Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) (в верхней части рисунка справа) применяют редко, так как при их использовании может отмечаться появление «тираминового» синдрома (возникает при приёме лекарств и продуктов питания, содержащих тираминоподобные вещества, например, сыра, копчёностей). Частота использования ингибиторов моноаминоксидазы увеличилась после введения в клиническую практику ингибиторов МАО-А обратимого действия (в верхней части рисунка справа).

Некоторые «атипичные» антидепрессанты не являются ингибиторами МАО и не угнетают захват моноаминов (в нижней части рисунка слева). Антидепрессанты противопоказаны при эпилепсии, так как они могут спровоцировать появление судорожных припадков. Терапевтический эффект антидепрессантов проявляется через 2-3 недели. Возможно, это связано с постепенным изменением чувствительности центральных 5-НТ- рецепторов и/или адренорецепторов. Антидепрессанты эффективны при депрессии в среднем у 70% пациентов. При отсутствии эффекта от медикаментозной терапии в случаях выраженной депрессии иногда используют электрошоковую терапию. В тяжёлых случаях (отсутствие эффекта от монотерапии антидепрессантами и электрошоковой терапии) некоторые психиатры рекомендуют комбинировать трициклические антидепрессанты с препаратами лития или ингибиторами моноаминоксидазы, однако вследствие их взаимодействия возможны опасные побочные эффекты. Для предупреждения рецидивов депрессии антидепрессанты применяют в течение 4—6 месяцев. Внезапная отмена антидепрессантов, особенно ингибиторов МАО, может вызвать тошноту, рвоту, паническое состояние, тревогу и двигательное возбуждение.

Причины развития депрессии и механизм действия антидепрессантов неизвестны. Согласно моноаминовой теории, депрессия является результатом понижения активности центральных норадренергических и/или серотонергических систем, однако у этой теории есть много противоречий. В настоящее время широко изучают влияние антидепрессантов на активность рецепторов в головном мозге.

При мании и биполярных эмоциональных расстройствах (чередование маниакального и депрессивного состояний) эффективны препараты лития. Соли лития токсичны, имеют малую широту терапевтического действия и часто вызывают побочные эффекты. Способностью корригировать настроение обладает карбамазепии — препарат можно использовать при маниях в случаях неэффективности или при наличии противопоказа ний к применению солей лития.

Моноаминовая теория депрессии. Резерпин, часто вызывающий развитие депрессии, истощает запасы норадреналина и серотонина в головном мозге, тогда как антидепрессанты напротив увеличивают концентрацию моноаминов в головном мозге, блокируя их обратный нейрональный захват (трициклические соединения и родственные им соединения) или уменьшая их разрушение (ингибиторы МАО). Оба этих механизма приводят к увеличению количества норадреналина и/или серотонина в синаптической щели, что свидетельствует о связи развития депрессии со снижением активности норадреналина и/ или серотонина в головном мозге. Однако выраженных изменений в норадренергической и серотонергической системах головного мозга при депрессии не обнаружено. Моноаминовая теория депрессии имеет много противоречий.

Так, например, антидепрессивный эффект трициклических соединений развивается в течение нескольких недель, несмотря на то, что они, блокируя обратный нейрональный захват моноаминов, быстро увеличивают концентрацию норадреналина и серотонина в головном мозге. С другой стороны, некоторые «атипичные» антидепрессанты не влияют на нейрональный захват моноаминов (например, миансерин, тразодон), а кокаин, угнетающий обратный нейрональный захват норадреналина, не является антидепрессантом.

Активность рецепторов. Длительное применение антидепрессантов (у грызунов) постепенно понижает чувствительность центральных З-НТг-рецепторов, Pi- и аг-адренорецепторов к моноаминам. Подобные изменения чувствительности рецепторов при применении антидепрессантов у людей не изучены. Однако имеются сведения, что при длительном использовании антидепрессантов уменьшается чувствительность организма к клофелину (а2-адреномиметику центрального действия).

Ингибиторы нейронального захвата моноаминов

Трициклические антидепрессанты, полученные на основе ди- бензоазепина (например, имипрамин) и дибензоцикпогептена (например, амитрипгилин), имеют в своей основе циклическую структуру. Подобные им антидепрессанты 2-го поколения имеют в своей химической структуре одно, два или четыре кольца.

Трициклические соединения обладают сходной антидепрес- сивной активностью, поэтому выбор препарата определяется специфичностью терапевтического действия или выраженностью побочных эффектов. Антидепрессанты с седативным действием (тимолептики) — такие, как амитриптимнн и доксепин, в большей степени показаны возбуждённым пациентам, при назначении на ночь они действуют как снотворные средства. Трициклические соединения имеют структурное сходство с фсно- тиазинами. Подобно фенотиазинам они оказывают м-холиноблокирующее, а-адреноблокирующее и антигистаминное действие, что может вызвать сухость во рту, нарушение зрения, запор, задержку мочи, тахикардию и ортостатическую гипотензию. При передозировке трициклических антидепрессантов могут появляться сердечные аритмии (вследствие антихолинергического и хинидиноподобного действия препаратов) и даже внезапная смерть. Препараты противопоказаны при заболеваниях сердца.

Ингибиторы нейронального захвата серотонина не стимулируют аппетит и не оказывают нежелательных вегетотропных эффектов, характерных для трициклических соединений, но при их применении возможно появление тошноты, рвоты, диареи или запора. В настоящее время ингибиторы нейронального захвата серотонина являются препаратами 1-го ряда при депрессии, особенно при сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваниях, а также при нежелательности седативного или м-холиноблокирующего действия трициклических антидепрессантов. Венлафаксин — новый антидепрессант, угнетающий нейрональный захват серотонина и норадреналина, но не обладающий способностью трициклических соединений блокировать рецепторы (гистамино-, м-холино- и а-адренорецепторы). Его нежелательные эффекты характерны для всей группы ингибиторов нейронального захвата серотонина.

Атипичные антидепрессанты

Атипичные антидепрессанты практически не влияют на обратный нейрональный захват моноаминов, оказывают незначительное вегетотропное действие. Передозировка этих средств менее опасна, чем трициклических антидепрессантов, так как они обладают слабой кардиотоксичностью. Миансерин и тразодон — это атипичные антидепрессанты, обладающие седативной активностью. Миансерин блокирует пресинаптические (а2- адренорецепторы в ЦНС, повышая уровень норадреналина в синаптической шели. Применение препарата может вызвать развитие агранулоцитоза и апластической анемии (особенно у пожилых пациентов).

Ингибиторы МАО

Старые представители этой группы (например, ниаламкд) являются необратимыми и неселективными ингибиторами МАО, их применяют при атипичной депрессии и фобиях. При использовании этих препаратов часто отмечаются нежелательные эффекты (ортостатическая гипотензия, головокружение, анти- холинергические эффекты и поражение печени). При комбинированном применении с симпатомиметиками (например, с эфедрином, который может входить в состав противокашлевых микстур и противоспалительных средств) или с продуктами, содержащими тирамин (сыр, мясо, алкогольные напитки), ингибиторы МАО могут вызывать развитие стойкой артериальной гипертензии («тираминовый* синдром). Обычно принятый с пищей тирамин метаболизируется моноаминоксидазой в стенках кишечника и в печени, но при угнетении этого фермента, тирамин всасывается в кровь и вызывает высвобождение норадреналина из симпатических нервных окончаний (оказывая непрямое симпатомиметическое действие). Ингибиторы МАО угнетают также метаболизм барбитуратов, опиоидных анальгетиков и алкоголя. Применение петидина на фоне ингибиторов МАО может привести к развитию гиперпирсксии, артериальной гипотензии и комы. Моклобемид — это обратимый ингибитор моноаминоксидазы А (тогда как избирательным ингибитором МАО-В является депренил (селегилин; см. главу 26). Препарат хорошо переносится, его основными побочными эффектами являются бессонница и тошнота. Моклобемид может взаимодействовать с другими ингибиторами МАО, но так как он является препаратом обратимого действия, эффекты этого взаимодействия быстро уменьшаются после его выведения из организма. Моклобемид является препаратом 2-го ряда для лечения депрессии после трициклических антидепрессантов и ингибиторов нейронального захвата серотонина.

Для профилактики и лечения маний при маниакально-депрессивном психозе используют препараты лития. Эффект лития развивается в течение нескольких дней, поэтому при острых маниакальных состояниях предпочтение обычно отдают применению других антипсихотических средств. В комбинации с трициклическими антидепрессантами соли лития используют при депрессии (в случаях резистентности к монотерапии антидепрессантами).

Литий быстро всасывается из кишечника. При лечении препаратами лития необходимо проводить определение концентрации лития в крови, так как широта терапевтического действия лития очень мала (широта терапевтической концентрации в крови 0,4—1,0 тМ). Побочные эффекты препаратов лития включают тошноту, рвоту, анорексию (потерю аппетита), диарею, мышечную слабость, тремор, полидипсию (жажду) и полиурию (у некоторых пациентов развиваются нарушения выделительной функции почек), гипотиреоидизм и увеличение массы тела. Острое тяжелое отравление литием проявляется атаксией, сонливостью, помрачением сознания, а при уровне лития в сыворотке крове выше 2-3 тМ могут возникать угрожающие жизни судороги и кома.

Механизм действия препаратов лития неизвестен. Предполагается, что он связан с влиянием лития на фосфоинозитид- ную систему вторичных мессенджеров. Так, например, было показано, что литий в концентрациях менее 1 тМ уменьшает образование мембранных фосфатид ил и нозитол дифосфатов (ФИДФ), влияя на процессы гидролиза инозитол-1 -фосфата в инозитол (блокирует инозитол-1-фосфатазу). Снижение уровня фосфатидилинозитолдифосфатов в мембранах приводит к уменьшению образования вторичных мессенджеров инозитол- 1,4,5,-трифосфата и диацилглицерола (ИРз и ДГ) и снижению ответа клеток при активации рецепторов, связанных с фосфо- инозитидной системой вторичных мессенджеров (см. главу 1).

<< | >>
Источник: Нил М. Дж.. Наглядная фармакология: Пер. с англ. / Под ред. М.А. Демидовой. - М.:ГЭОТАР МЕДИЦИНА,1999. - 104 с. - (Экзамен на отлично). 1999

Еще по теме 27.Средства, применяемые при аффективных состояниях. Антидепрессанты:

  1. 34.Средства, применяемые при сахарном диабете (антидиабетические средства)
  2. Лекарственные средства, применяемые при патологии беременности
  3. Лекарственные средства, применяемые при привычном невынашивании
  4. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА
  5. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЛЕЙШМАНИОЗОВ
  6. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ТРИХОМАНОДОЗА
  7. Лекарственные средства, применяемые при экстрагенитальных заболеваниях у беременных
  8. Лекарственные средства, применяемые при анестезиологическом пособии в акушерстве
  9. Средства, применяемые при лечении ринита
  10. 17.Лекарственные средства, применяемые при сердечной недостаточности
  11. 14.Лекарственные средства, применяемые при артериальной гипертензии
  12. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ОТЕКЕ ЛЕГКИХ
  13. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ВНЕКИШЕЧНЫХ ГЕЛЬМИНТОЗОВ
  14. Диагностика и лечение маниакальных состояний у больных с аффективными психозами (Обзор) Г. Сыропятов, Н. А.Дзеружинская
  15. Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях и осложнениях в гинекологической эндокринологии
  16. Лекарственные средства, применяемые при патологии беременности