<<
>>

35.Противомикробные средства, нарушающие синтез нуклеиновых кислот: сульфаниламиды, триметоприм, хинолоны и нитроимидазол

Тетрагидрофол иевая кислота

▼ -

днк-

гираза

Свободная ДНК Спиралевидная ДНК

Первыми эффективными средствами для лечения системных инфекций были сульфаниламиды.

Однако в настоящее время их значение для клиники снизилось, так как были получены более эффективные и менее токсичные антимикробные средства. Вместе с тем многие микроорганизмы приобрели устойчивость (резистентность) к сульфаниламидам. Препараты этой группы в основном применяют при инфекциях мочевыводящих рутей, вызванных чувствительными к сульфаниламидам грамположительными и неотрицательными бактериями.

Известно большое количество препаратов из группы сульфаниламидов (некоторые из них показаны в верхней части рисунка справа). Эти средства являются структурными аналогами парааминобензойной кислоты (в верхней части рисунка слева), которая необходима для синтеза бактериями фолиевой кислоты. Избирательность антимикробного действия сульфаниламидов связана с тем, что микроорганизмы (в отличие от млекопитающих) не обладают способностью использовать готовые фолаты, а должны синтезировать их сами. Сульфаниламиды, конкурентно ингибируя дигидроптероатсинтетазу, угнетают образование фолатов, необходимых для синтеза нуклеиновых кислот. Сульфаниламиды оказывают бактериостатическое действие. Наиболее частыми побочными эффектами препаратов этой группы являются: кожные сыпи, образование кристаллов в почках и различные нарушения системы крови.

Триметоприм (в нижней части рисунка слева), также как и сульфаниламиды, влияет на обмен фолатов в микробной клетке, но он ингибирует дигидрофолатредуктазу, нарушая образование тетрагидрофолиевой кислоты из д и гидрофолиевой. Три

метоприм оказывает избирательное антимикробное действие, так как его сродство к дигидрофолатредуктазе бактерий в 50 000 раз сильнее, чем к аналогичному ферменту человека. Триметоприм широко используют при инфекциях мочевыводящих путей. Более выраженной антимикробной активностью обладает комбинированный препарат триметоприма с сульфаметок- сазолом (бисептол, бактрим, ко-трнмоксазол), так как его компоненты усиливают действие друг друга (препарат показан в левой части рисунка). Ко-тримоксазол применяют в основном при инфекционных заболеваниях дыхательных путей.

Производные 4-хииолоиа (показаны в правой части рисунка) угнетают ДНК-гиразу (фермент, способствующий скручиванию бактериальной ДНК в спираль). Считается, что угнетение ДНК- гиразы приводит к раскручиванию бактериальной ДНК и в конечном итоге к гибели бактериальной клетки. Антибактериальным средством широкого спектра действия является ципрофлоксацин (цифран, ципробай). Важными особенностями действия производных хинолона являются: хорошее проникновение в различные ткани и клетки организма, эффективность при пероральном применении и относительно низкая токсичность.

5-нитронмвдазолы. Метронидазол (в верхней части рисунка справа) обладает широким спектром антимикробного действия, препарат активен в отношении неспорообразующих анаэробов и некоторых патогенных простейших (см. главу 42). Метронидазол проникает внутрь микробных клеток, где в результате редукции нитрогрупп под действием редуктаз происходит образование активных метаболитов, ингибирующих синтез и/или нарушающих структуру ДНК микроорганизмов.

Избирательность действия химиотерапевтических средств» Использование химиотерапевтических средств с целью уничтожения в организме человека различных бактерий, паразитов, вирусов, а также опухолевых клеток называется «химиотерапией».

Химиотерапевтические средства должны оказывать избирательное действие на возбудителей заболевания и не влиять на организм человека. Многие антибактериальные средства обладают относительно низкой токсичностью, так как биохимические процессы в бактериальных клетках существенно отличаются от процессов, протекающих в клетках организма человека. С другой стороны, опухолевые клетки незначительно отличаются от нормальных клеток организма, поэтому противоопухолевые средства обладают слабой избирательностью действия на опухолевые клетки и, как правило, являются высоко токсичными препаратами (см. главу 43).

Бактериостатические средства задерживают рост и размножение бактерий, а бактерицидные — уничтожают микроорганизмы. Характер действия антимикробных средств не имеет особого значения для клиники, так как в конечном итоге при их применении происходит элиминация бактерий из организма пациентов. Однако при иммунодефицитах (например, при СПИДе), при применении глюкокортикоидов, иммунодепрессантов, противоопухолевых препаратов должны использоваться антимикробные средства только бактерицидного действия.

Резистентность микроорганизмов к противомикробным средствам может быть первичной и вторичной (приобретённой). Первичная резистентность бактериальных штаммов отмечается ещё до применения антибактериальных средств. Например, бактерии Pseudomonas aeruginosa всегда резистентны к флук- локсациллину. Наибольшее значение для клиники имеет вто- I ричная резистентность микроорганизмов к антибиотикам, которая возникает при проведении антимикробной терапии. Известны следующие механизмы формирования резистентности микроорганизмов к антибиотикам:

1) выработка микроорганизмами ферментов, разрушающих антибактериальные средства. Например, стафилококки продуцируют р-лактамазы, инактивирующие многие препараты из группы пенициллинов и цефалоспоринов;

2) уменьшение накопления антибактериальных средств в микробной клетке. Например, резистентность микроорганизмов к тетрациклинам развивается при уменьшении проницаемости клеточной стенки бактерий для этих препаратов или при ускорении их выведения из бактериальной клетки;

3) нарушение процессов связывания антибактериальных средств с микробной клеткой. Так, например, аминогликозиды и эритромицин нарушают синтез белка внутри микробных клеток, связываясь с рибосомами бактерий. При резистентности микроорганизмов к этим антибиотикам нарушается связь препаратов с рибосомами, что приводит к снижению их антимикробной активности;

4) формирование альтернативных путей метаболизма в микробных клетках. Например, резистентность микроорганизмов к сульфаниламидам и триметоприму формируется при выработке ими измененных дигидроптероатсинтетазы и дигидро- фолатредуктазы, которые практически не чувствительны к действию этих средств.

Резистентность бактериальных популяций к антибиотикам может развиваться несколькими путями:

1) путём естественного отбора (селекции). В бактериальной популяции появляются отдельные микроорганизмы, которые приобретают резистентность к антибактериальным средствам. При проведении химиотерапии чувствительные к антимикробным средствам микроорганизмы уничтожаются, а нечувствительные (резистентные) напротив быстро размножаются;

2) путём передачи резистентности микроорганизмами. В микробных клетках имеются гены лекарственной устойчивости, которые могут передаваться от одного микроорганизма к другому в составе плазмид. Плазмиды — это внехромосомные молекулы ДНК в цитоплазме микробных клеток, способные автономно реплицироваться. Плазмиды могут передаваться от одного мик-

I роорганизма к другому при конъюгации бактерий. Способнос- тыо к конъюгации обладают многие грамотрицательные и грам- I положительные бактерии. В процессе трансдукции участки ДНК плазмид передаются от одних микроорганизмов к другим микробам этого же вида. Этот способ передачи лекарственной устойчивости является недостаточно эффективным, но он имеет клиническое значение в формировании антибиотикорезистентных штаммов стафилококков и стрептококков.

<< | >>
Источник: Нил М. Дж.. Наглядная фармакология: Пер. с англ. / Под ред. М.А. Демидовой. - М.:ГЭОТАР МЕДИЦИНА,1999. - 104 с. - (Экзамен на отлично). 1999

Еще по теме 35.Противомикробные средства, нарушающие синтез нуклеиновых кислот: сульфаниламиды, триметоприм, хинолоны и нитроимидазол:

  1. Лекция № 24. СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА: СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИНА, ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛОНА, ФТОРХИНОЛОНЫ, ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА, ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОКСАЛИНА, ОКСАЗОЛИДИНОНЫ
  2. 36.Противомикробные средства, угнетающие синтез белков клеточной стенки бактерий: пенициллины, цефалоспорины и ванкомици
  3. Лекарственные средства группы сульфаниламидов
  4. Препарати, що інгібують синтез сечової кислоти
  5. 37.Протишомикробны# средства, угнетающие синтез белка внутри микробной клетки: аминогликозиды, тетрациклины, макролиды и левомицетин ы
  6. ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛОНА
  7. Сульфаниламиды
  8. 5’нитроимидазолы
  9. Хинолоны
  10. Карбоновые кислоты. Аминокарбоновые кислоты и их производные
  11. Блюдо оказывает общеукрепляющее, противомикробное, желчегонное, мочегонным и иммуностимулирующее действие.
  12. КОМПЬЮТЕРНЫЙ СИНТЕЗ
  13. ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА БЕЛКА
  14. Индукторы синтеза интерферонов