<<
>>

37.Протишомикробны# средства, угнетающие синтез белка внутри микробной клетки: аминогликозиды, тетрациклины, макролиды и левомицетин ы

Р-участок
Угнетение связывания тРНК с А-участками
Тетрациклины

Тетрациклин Миноциклин Доксициклин

участок

^ Угнетение пептидилтрансферазы

Доставка аминоацил-тРНК
Нарушение считывания кода мРНК
Левомицетин
Аминогликозиды
Т ранспептидация
Гэнтамицин

Нетилмицин

Тобрамицин

Амикацин

Стрептомицин

Неомицин

Макролиды
Транслокация
Свободный А-участок

Аминогликозиды, тетрациклины, макролиды и левом и истины угнетают синтез белка внутри микробных клеток.

Избирательность антимикробного действия этих антибиотиков связана с тем, что рибосомы бактерий (на них происходит синтез белка) состоят из SOS- и ЗОЗ-субъединиц, тогда как рибосомы млекопитающих — из 60S- и 408-субъединиц.

Белки синтезируются из аминокислот на рибосомах (в центре рисунка), которые движутся (1-2-3) вдоль матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК,) таким образом, что инициирующие кодоны мРНК (на рисунке показаны в виде LU) проходят через акцептор (аминоацильный участок, A-участок рибосом), к которому присоединяется соответствующая тРНК, несущая следующую аминокислоту (■), необходимую для удлинения пептидной цепи. Тетрациклины (в левой части рисунка сверху) и аминогликозиды (в левой части рисунка внизу) присоединяются к 30S-субъединицам бактериальных рибосом и ингибируют связывание аминоацил-тРНК с A-участками. Аминогликозиды также нарушают процессы считывания кода мРНК, что приводит к синтезу функционально неактивных белков. Следующим этапом синтеза белка является транспептидация (2), когда растущие аминокислотные цепи (на рисунке показано в виде ЧИНИ-)» присоединенные к P-участкам (пептидильным участкам) рибосом, переносятся в A-участки к аминокислотам (■), соединенным с т-РНК (аминоацил—тРНК). Левомицетин

(хлорамфеникол) (в правой части рисунка) нарушает этот процесс, ингибируя пептидилтрансферазу в 508-субъединице рибосом. На следующем этапе происходит транслокация аминокислотной цепи из A-участка рибосом в Р-участок (3), а с освободившимся A-участком связывается новая аминоацил- тРНК. Макролцды (в правой части рисунка) связываются с 508- субъединицей бактериальных рибосом и ингибируют процесс транслокации.

Аминогликозиды (например, гентамицин) вводят парентерально. Эти антибиотики особенно эффективны при тяжёлых инфекциях, однако они оказывают нефротоксическое и ототок- сическое действие. Тетрациклины применяют в основном перорально, они обладают широким спектром антимикробного действия, однако к тетрациклинам резистентно большое количество микроорганизмов, что существенно снижает их эффективность. Спектр антимикробного действия макролццов (например, эритромицина) напоминает спектр действия бензилпени- циллина. К эритромицину наиболее чувствительны грамполо- жительные бактерии, так как в них накапливается в 100 раз больше антибиотика, чем в грамотрицатсльных микроорганизмах.

Левомицетин обладает широким спектром антимикробного действия, однако его использование ограничивают серьёзные побочные эффекты (например, апластическая анемия).

АМИНОГЛИКОЗИДЫ

Амивоглнкозцды при пероральном применении из кишечника не всасываются, поэтому их вводят инъекционно. Эти антибиотики оказывают бактерицидное действие, но являются высоко токсичными препаратами, так как имеют низкий химиотерапевтический индекс.

Аминогликозиды выводятся из организма через почки, поэтому при почечной недостаточности возрастает риск развития их токсического действия. Основными побочными эффектами аминогликозидов являются повреждение VIII пары черепномозговых нервов (отоггоксическое действие) и поражение почек (нефротоксическое действие). Выраженность нежелательных эффектов аминогликозидов зависит от их дозы, поэтому при длительном применении этих антибиотиков необходимо определять их уровень в крови. Аминогликозиды могут нарушать нервно-мышечную проводимость, поэтому они противопоказаны при миастении.

Существует несколько механизмов развития резистентности микроорганизмов к аминогликозидам. Основным механизмом развития устойчивости бактерий к аминогликозидам является продукция ферментов (способность продуцировать эти ферменты передается от одних микроорганизмов к другим с помощью плазмид), инактивирующих эти антибиотики путём ацетилирования, фосфорилирования или аденилирования. К другим механизмам микробной резистентности к аминогликозидам относятся: нарушение проницаемости клеточной стенки бактерий для аминогликозидов и изменения акцепторов на ЗОБ-субъе- динице рибосом, что приводит к нарушению связывания антибиотиков с рибосомами (характерно только для стрептомицина).

Основным препаратом из группы аминогликозидов является гентамицин. Этот антибиотик применяют в основном при тяжёлых внутрибольничных инфекциях, вызванных грамотрицатель- ными микроорганизмами (например, Pseudomonas aeruginosa). Гентамицин в комбинации с пенициллинами или ванкомици- ном применяют при стрептококковом эндокардите, так как он является синергистом этих антибиотиков.

При тяжёлых инфекциях, вызванных грамотрицательной микрофлорой, не чувствительной к гентамицину, используют амикацин, который в меньшей степени, чем гентамицин, разрушается ферментами бактерий. Нетилмицин является менее токсичным антибиотиком, чем гентамицин. Стрептомицин активен в отношении Micobacterium tuberculosis (возбудителя туберкулёза). Однако в настоящее время при туберкулёзе чаще используют рифампицин в комбинации с другими противотуберкулёзными средствами (например, с изониазидом, пиразинамидом, этамбутолом). Стрептомицин оказывает дозозависимое ототоксическое действие (вызывает глухоту). Неомицин используют местно при кожных инфекциях и перорально для подавления кишечной микрофлоры перед операциями на кишечнике, для парентерального введения препарат не используют, так как он слишком токсичен.

Макролиды

Макролиды применяют в основном перорально, при необходимости эритромицин и кларнтромнцин (клацид) можно вводить внутривенно. По спектру антимикробного действия макролиды напоминают бензил пенициллин (спектр их антимикробного действия ограничен, препараты активны в основном в отношении грамположительных микроорганизмов). Макролиды используют в качестве антибиотиков резерва при непереносимости пенициллинов, особенно при инфекциях, вызванных стрептококками, пневмококками и клостридиями. Макролиды не эффективны при менингите, так как плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. В отличие от пенициллинов макролиды активны в отношении хламидий и риккетсий. Эти антибиотики особенно показаны при микоплазменной пневмонии и болезни легионеров. Развитие резистентности микроорганизмов к макролидам связано с изменениями структуры рецепторов на SOS-субъединицах бактериальных рибосом, что нарушает связывание антибиотика с рибосомами бактериальных клеток (передача вторичной резистентности к макролидам осуществляется с помощью плазмид).

Эритромицин метаболизируется в печени. При почечной недостаточности дозы эритромицина необходимо снижать в целях предупреждения развития осложнений. Макролиды достаточно безопасные антимикробные средства. Применение эрит- римицина в высоких дозах может привести к появлению тошноты и рвоты, тогда как при использовании азитромицина и кларитромицина эти побочные эффекты отмечаются гораздо реже. Азитромицин имеет длительный период полуэлимина- ции (t|/2«40—60 часов). Однократное введение этого антибиотика эффективно при уретрите, вызванном хламидиями, тогда как продолжительность применения тетрациклинов при хла- мидиозе составляет 7 дней. Макролиды ингибируют цитохром Р-450, поэтому замедляют разрушение и вызывают повышение уровня варфарина, терфенадина и астемизола в плазме крови.

Тетрациклины

Тетрациклины используют в основном перорально, но их можно вводить также инъекционно. Интенсивность всасывания тетрациклинов из желудочно-кишечного тракта широко варьирует. Так, например, всасывание этих антибиотиков из кишечника уменьшается в присутствии ионов Са2+ (содержатся в молоке), магния, железа и пищи. Тетрациклины являются антибиотиками широкого спектра действия, однако в настоящее время при большинстве инфекций используют более эффективные противомикробные средства. Тетрациклины применяют в основном при инфекциях, вызванных внутриклеточными микроорганизмами, например, при хламидиозе (неспецифический уретрит, трахома) и риккетсиозе (лихорадка Ку). Тетрациклины проникают внутрь микробных клеток, чувствительных к этим антибиотикам, путём пассивной диффузии и частично за счёт активного транспорта. В клетки резистентных микроорганизмов тетрациклины не проникают. Широкое применение тетрациклинов привело к появлению (путём селекции) большого количества резистентных к этим антибиотикам штаммов стрептококков, стафилококков, пневмококков и ко- либактерий. Гены устойчивости к тетрациклинам передаются от одних микроорганизмов к другим с помощью плазмид. К тетрациклинам часто резистентны микроорганизмы, устойчивые и к другим антибактериальным средствам (например, сульфаниламидам, аминогликозидам, левомицетину). Длительное применение тетрациклинов может привести к изменению цвета зубной эмали у молодых людей. Тетрациклины не следует назначать детям до 8 лет, беременным женщинам и кормящим матерям. При использовании тетрациклинов могут отмечаться тошнота и диарея. Иногда применение тетрациклинов приводит к развитию кандидамикоза (в том числе кандидамикозного стоматита).

Аевомицетины

Левомицетин (хлорамфеникол) обычно применяют перорально, иногда — внутривенно. Это антибиотик широкого спектра действия. Левомицетин может вызывать серьёзные побочные эффекты, включая аплазию костного мозга (I на 40 000, обычно со смертельным исходом), обратимое (дозозависимое) угнетение эритро- и лейкопоэза, энцефалопатию, неврит зрительного нерва, что ограничивает его клиническое применение. Препарат используют при системном сальмонеллезе (тифоидной лихорадке) и менингите, вызванном Haemophilus influenzae. Левомицетин хорошо проникает в различные ткани организма, в том числе проходит через гематоэнцефалический барьер, метаболизируется в печени. Левомицетин угнетает метаболизм некоторых лекарственных средств, усиливая действие дифени- на, варфарина и производных сульфонилмочевины. При длительном применении левомицетина в высоких дозах необходимо периодически проводить подсчёт числа клеток крови (особенно у новорожденных и пациентов с почечной недостаточностью). В организме новорожденных левомицетин не метаболизируется, вследствие чего возможна его кумуляция с развитием синдрома «серого ребёнка», характеризующегося бледностью кожных покровов, вздутием живота, рвотой и падением артериального давления.

<< | >>
Источник: Нил М. Дж.. Наглядная фармакология: Пер. с англ. / Под ред. М.А. Демидовой. - М.:ГЭОТАР МЕДИЦИНА,1999. - 104 с. - (Экзамен на отлично). 1999

Еще по теме 37.Протишомикробны# средства, угнетающие синтез белка внутри микробной клетки: аминогликозиды, тетрациклины, макролиды и левомицетин ы:

  1. 36.Противомикробные средства, угнетающие синтез белков клеточной стенки бактерий: пенициллины, цефалоспорины и ванкомици
  2. ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА БЕЛКА
  3. Средства, угнетающие ЦНС
  4. Лекарственные средства, угнетающие активность системы РААС
  5. Лекарственные средства, угнетающие активность симпатической нервной системы
  6. Препараты центрального действия (средства, угнетающие сосудодвигательный центр)
  7. Обеспечение витаминами процессов синтеза в клетке. Показания и противопоказания к назначению витамина С
  8. 35.Противомикробные средства, нарушающие синтез нуклеиновых кислот: сульфаниламиды, триметоприм, хинолоны и нитроимидазол
  9. Средства, направленные на стимуляцию пластических реакций клетки
  10. Средства, устраняющие продукты метаболизма клетки
  11. Тетрациклины
  12. Аминогликозиды