<<
>>

38.Противогрибковые и противовирусные средства

colspan=9>
Противовирусные

средстве

Противогрибковые

средстве

ПОЛИЕНОВЫ^----------------

АНТИБИОТИКИ ,

Амфотерицин

Нистатин____________

ПРОИЗВОДНЫЕ

ИМИДАЗОЛА

Миконазол

Кетоконазол

Клотримазол

ПРОИЗВОДНЫЕ

ТРИАЗОЛА

Флуконазол

Интраконазол

Гризеофульвин

УГНЕТАЮЩИЕ ПРОНИКНОВЕНИЕ ВИРУСА В КЛЕТКУ Амантадин у-глобулин
УГНЕТАЮЩИЕ СИНТЕЗ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ Ацикловир Ганцикловир Идоксуридин Трибавирин Фоскарнет Зидовудин
Синтез структурных белков
ИНГИБИТОРЫ

ВИЧ-ПРОТЕАЗЫ

Сахинавир

Ритонавир

Флуцитозин
Скопление вирусных частиц и их высвобождение

Грибковые инфекции (микозы) могут быть поверхностными или системными.

Системные микозы обычно развиваются при различных приобретенных иммунодефицитах (например, при СПИДе, при проведении противоопухолевой и глюкокортикоидной терапии).
В настоящее время существует небольшое количество эффективных противогрибковых средств (показаны в левой части рисунка). Препаратом выбора при тяжелых формах системных микозов (опасных для жизни) является высоко токсичный полиеновый антибиотик амфотерицин. Амфотерицин взаимодействует (на рисунке показано в виде ■■) с эргостеролом (Е), входящим в состав мембран грибковых клеток, в результате чего в них образуются поры, через которые происходит потеря содержимого грибковых клеток (/"V*.). Амфотерицин оказывает избирательное противогрибковое действие, так как в клетках человека основным стероидом является холестерин, а не эргостерол, как в грибковых клетках. Флуцитозин — это менее токсичное, чем амфотерицин, противогрибковое средство. Однако этот препарат обладает ограниченным спектром противогрибковой активности, и к нему быстро развивается резистентность грибков. Флуцитозин в грибковых клетках (но не в клетках человека) превращается во фторура- цил (Э), который угнетает синтез грибковой ДНК (см. главу 43). Производные имидазола (на рисунке слева) обладают широким спектром противогрибкового действия, их используют в основном местно. Механизм противогрибкового действия имидазолов связан с угнетением синтеза эргостерола в мембранах грибковых клеток. Производные триазола — это новые противогрибковые средства, имеющие структурное сходство с имидазолами, но обладающие более широким спектром противогрибкового действия. Триазолы оказывают меньше побочных эффектов, так как избирательно угнетают ланостерол- а-деметилазу, что приводит к нарушению синтеза эргостерола. При некоторых формах грибковых заболеваний кожи и особенно ногтей в течение нескольких месяцев перорально применяют гризеофульвин. Механизм противогрибкового действия гризеофульвина связан с его взаимодействием с микротубуляр- ной системой грибковых клеток.

Вирусы — это внутриклеточные паразиты, которые не имеют независимого метаболизма и могут размножаться только в живых клетках хозяина. Так как процессы репликации вирусов

тесно связаны с метаболизмом клеток хозяина, то очень сложно создать лекарственные средства, оказывающие избирательное противовирусное действие.

Поэтому основой борьбы с вирусными инфекциями (например, с полиомиелитом, оспой, жёлтой лихорадкой, корью, паротитом, коревой краснухой) является вакцинация. Вместе с тем в настоящее время синтезировано небольшое количество эффективных противовирусных средств (в правой части рисунка), но их использование в клинике весьма ограничено. Некоторые из них применяют при тяжёлых вирусных заболеваниях (например, при герпетической инфекции). Репликация вирусов осуществляется в несколько этапов (показано в правой части рисунка). Проникновение вирусов в клетки угнетают амантадин (мидантан) и у-глобулин, большинство противовирусных средств (в правой части рисунка в центре) нарушают синтез нуклеиновых кислот вирусов (и достаточно часто нуклеиновых кислот человека), так как являются аналогами нуклеозидов. Новые противовирусные средства, особенно ацикловир (один из наиболее часто используемых препаратов), оказывают относительно избирательное противовирусное действие, так как становятся активными только после их фосфорилирования преимущественно вирусными ферментами. Зцдовудин, диданозин и залыцггабии являются высоко токсичными противовирусными средствами для лечения СПИДа. Однако к этим средствам быстро развивается резистентность вирусов иммунодефицита, поэтому необходима срочная разработка новых эффективных противовирусных препаратов. При репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) под влиянием протеазы происходит превращение полипептидных предшественников в зрелые вирусоспецифические белки (одним из таких белков-ферментов является обратная транскриптаза). Ингибиторы «ВИЧ протеазы» (показаны в правой части рисунка снизу) угнетают репликацию вируса иммунодефицита человека in vitro, в комбинации с другими противовирусными средствами (например, азидотимидином) дают весьма обнадеживающие результаты при СПИДе. Противовирусным действием обладает лейкоцитарный а-интерферон, который в настоящее время может быть получен рекомбинантным путем. Его применяют внутримышечно при хроническом персистирующсм гепатите В и С.

Грибковые инфекции

Известно три группы грибков, патогенных для человека.

1. Плесени (филаментные грибы) растут как длинные фила- менты и образуют мицелий. Примерами этих грибков являются дерматофиты и Aspergillus fumigatus. Дерматофиты получили своё название за способность переваривать кератин. Они вызывают поражение кожи, ногкчі. волос. Aspergillus fumigatus вызывают лёгочный и диссеминированный аспергиллёз.

2. Истинные дрожжевые грибки — это грибки круглой и овальной формы. К ним относятся, например, Cryptococcus neoformans, которые могут вызывать развитие менингита и пневмонии (обычно при иммунодефицитах).

3. Дрожжеподобные грибки похожи на дрожжевые, но могут образовывать длинные, не ветвящиеся филаменты. Наибольшее значение имеют Candida albicans, которые являются естественными комменсалами и находятся в кишечнике, ротовой полости, влагалище. Эти грибки вызывают стоматиты, вагиниты, эндокардиты и септицемию (часто с фатальным исходом).

По диеновые антибиотики

Амфотернцин обладает широким спектром противогрибковой активности, его используют при потенциально опасных (часто фатальных) системных инфекциях, вызванных Aspergillus, Candida ablicans, Cryptococcus neoformans. Препарат плохо всасывается при пероральном применении, поэтому его вводят внутривенно или эндолюмбально (при грибковом поражении центральной нервной системы). При применении препарата часто отмечаются побочные зфїфектьі: повышение температуры тела, озноб и тошнота. При длительном использовании ам- фотерицина развивается поражение почек, которое обратимо, если замечено в ранней стадии. Нистатин высоко токсичен при парентеральном введении. Препарат используют при кандидо- микозе кожи (в виде крема и мази) и слизистых (леденцы, вагинальные суппозитории). Кандидоз слизистой полости рта и глотки является одним из наиболее частых симптомов СПИДа, а также проявлением дисбактериоза при применении антибиотиков широкого спектра действия, противоопухолевой и глюкокортикоидной терапии.

Фдуцитоэин

Флуцитозин применяют перорально и внутривенно. Препарат активен только в отношении дрожжевых грибков, его используют при системном кандидозе и криптококковых инфекциях. К флуцитозину часто развивается толерантность грибков, поэтому его комбинируют с амфотерицином. Флуцитозин и амфотерицин являются синергистами; их комбинация эффективна при криптококковом менингите.

Производные имидазола

Производные имидазола являются противогрибковыми средствами широкого спектра действия. Резистентность грибков к препаратам этой группы развивается очень редко. Производные имидазола плохо всасываются из кишечника при пероральном применении (исключение — кетоконазол). Клотрнма- зол, эконазол, миконазол используют местно при дерматомикозах и кандидозе кожи и слизистых оболочек. Миконазол вводят внутривенно при системных микозах при непереносимости пациентами амфотерицина. Применение миконазола может привести к развитию тошноты, рвоты, обморока и анафилаксии. Кетоконазол хорошо всасывается при пероральном применении, его используют при местных и системных микозах. Популярность препарата снизилась, так как было обнаружено, что он может вызывать некроз печени и угнетение функции надпочечников.

Производные триаэода

Флуконазол применяют перорально и внутривенно при различных формах поверхностных и системных микозов (но не при аспергиллёзе). В отличие от кетоконазола флуконазол не обладает гепатотоксичностью и не угнетает синтез стероидов в надпочечниках. Итраконазол хорошо всасывается при пероральном применении, эффективен при аспергиллёзе (в отличие от имидазолов и флуконазола).

Противовирусные средства

Средства, угнетающие проникновение вируса в клетки

Амантадин (мидантан) иногда применяют для профилактики гриппа А. Основным недостатком препарата является узкий спектр его противовирусного действия. Для профилактики гриппа более эффективным является использование противогриппозной вакцины.

у-глобулии. Среди человеческих иммуноглобулинов имеются специфические антитела против поверхностных антигенов вирусов, которые препятствуют проникновению вируса в клетки хозяина. Инъекционное введение у-глобулина используют для профилактики гепатита А.

Средства, угнетающие синтез нуклеиновых кислот вируса

Ацикловир (ациклогуанозин, зови раке). Вирусы герпеса (например, Herpes simplex и Varicella zoster) содержат тимидиики- назу, которая метаболизирует ацикловир в аииклогуанозинмо- нофосфат, который затем последовательно фосфорилируется ферментами клеток хозяина в ациклогуанозинтрифосфат. Ацик- логуанозинтрифосфат в свою очередь угнетает вирусную ДНК- полимеразу и нарушает синтез вирусной ДНК. Избирательность противовирусного действия ацикловира связана с тем, что вирусная тимидинкиназа быстрее клеточной связывается с ацикловиром, а сродство ацикловира к вирусной ДНК-полимеразе гораздо выше, чем к аналогичному ферменту человека. Ацикловир активен в отношении вируса герпеса, но он не вызывает полного удаления его из организма. Препарат вводят внутрь, парентерально и местно, что зависит от локализации и тяжести вирусной инфекции. Ацикловир широко используют при генитальном герпесе (вызванном Herpes simplex), а в высоких дозах — при опоясывающем лишае (вызванном Varicella zoster). Эффективным препаратом для лечения герпетической инфекции является также идоксурндин (керецид). Препарат применяют только местно при герпетическом поражении кожи, глаз и гениталий. Идоксуридин является высоко токсичным препаратом, поэтому чаще используют другие противовирусные средства.

Ганцикловир применяют внутривенно. Из-за высокой токсичности (вызывает нейтропению) препарат используют только при тяжелой цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции. Ацикловир при цитомегаловирусной инфекции нс эффективен, так как ЦМВ не продуцирует ти мидии киназу, активирующую ацикловир.

Трибавирин (рибавирин) эффективен при лихорадке Ласса, тяжёлой аденовирусной инфекции.

Зіщовудин (З-азидо-З-диокситимидин, азидотимидин) активен в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), поэтому его применяют (перорально) при СПИДе. В клетках организма зидовудин активируется последовательным фосфорилированием до моно-, ди- и трифосфатов. Активная форма препарата ингибирует обратную транскриптазу, нарушая синтез вирусной ДНК. Сродство зидовудина к обратной транскриптазе вируса в 100 раз выше, чем к ДНК-полимеразе человека. Зидовудин встраивается в молекулу вирусной ДНК, прерывая дальнейший её рост, так как не содержит в своей структуре 3- гидроксильную группу и не может образовывать 3’-5’-фосфо- диэстеразную связь с нуклеотидами. В среднем через 12-18 месяцев от начала применения препарата к зидовудину развиваемся резистентность ВИЧ. Некоторые пациенты тяжело переносит серьёзные побочные эффекты препарата — такие, как анемию, нейтропению, тошноту, головную боль.

Дкданозин (ДДЛ) и залыцггабни (ДДЦ) — это новые средства для лечения СПИДа, являющиеся ингибиторами обратной транскриптазы.

<< | >>
Источник: Нил М. Дж.. Наглядная фармакология: Пер. с англ. / Под ред. М.А. Демидовой. - М.:ГЭОТАР МЕДИЦИНА,1999. - 104 с. - (Экзамен на отлично). 1999

Еще по теме 38.Противогрибковые и противовирусные средства:

  1. РАЗНЫЕ ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА
  2. ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА
  3. Лекция № 25. ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  4. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА
  5. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА
  6. Лекция № 26. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  7. Противовирусные средства для этиотропной комбинированной терапии хронических вирусных гепатитов у детей
  8. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ХИМИОПРЕПАРАТЫ
  9. Противовирусная активность
  10. Описание основных противовирусных химиопрепаратов. Противогриппозные
  11. Приложение 1 ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
  12. Противовирусная терапия хронических вирусных гепатитов у ВИЧ-инфицированных (общие положения)
  13. Критерии эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных пациентов
  14. Оценка безопасности комбинированной противовирусной терапии
  15. Противовирусная терапия, рекомендуемая для лечения ВИЧ-инфекции на фоне вирусных гепатитов В и С21
  16. Клинико-лабораторные критерии назначения комбинированной противовирусной терапии
  17. 12.Лекарственные средства, действующие на желудочно-кишечный тракт. II. Средства, влияющие на моторику и секрецию