<<
>>

Бифазные зависимости «доза-эффект»


Бифазные зависимости «доза-эффект» описаны в работе НауавЫ Т. и соавт. (1994), в которой показано, что в концентрации 10_10-10-7 М эстрогены стимулируют, а в концентрации 10"6-10 5 М угнетают актив­ность синтазы оксида азота в клетках нейронального происхождения.
Данный эффект опосредуется через Са++-зависимый кальмодулин, активность которого изменяется так же, как и активность синтазы оксида азота. р-Эстрадиол в концентрации 10”11 М стимулировал рост культуры gh-клeтoк опухоли гипофиза, а в концентрации 10"9 М угне­тал его (Ашага «отрицательный» клеточный ответ, (2)
где £ — эстроген; Я — эстрогенные рецепторы первого типа; — эстрогенные рецепторы второго типа; Ы1, ЬК — лиганд-рецепторные комплексы с рецепторами первого и второго типа.
Механизм, описываемый схемой (2) имеет место при регуляции активности синтазы оксида азота в аорте крыс (Вшко J. еЬ а1., 1998); стимулирующий эффект опосредовался через а-тип эстрогенных ре­цепторов, угнетающий — через р-тип. Аналогичный характер дозо- вой зависимости наблюдался при экспрессии белка рБ2 в гормоноза­висимых опухолях молочной железы (Магаё^аЩе еЬ а1., 1999) и др., но идентификация типов эстрогенных рецепторов не проводилась.
Известно, что существует тканевая и индивидуальная вариабель­ность распределения эстрогенных рецепторов типа аир (Сергеев П.В. и соавт., 1999). Так как эффекты, опосредуемые этими типами рецеп­торов различны (Бад Б. е! а1., 2000), то следует ожидать, что одни и те же дозы эстрогенов у разных людей, в разных состояниях, в разных орга­нах и тканях могут оказывать диаметрально противоположные эффек­ты: стимулирующие или угнетающие. Частично такая вариабельность эффектов может быть связана со вторым механизмом формирования бифазных зависимостей «доза-эффект»: ск^п-регуляцией, наблюда­ющейся при длительном нахождении эстрогенов в высоких концентра­циях в микроокружении рецепторов (Сергеев П.В. и соавт., 1999).
2. Down-peгyляция. Формально процесс описывается схемой:
Ь + Я Ы1 -> клеточный ответ;
Ы1 -» уменьшение числа «активных». (3)
Данный процесс рассматривать как приспособительный, предотвращающий поступление в клетку избытка афферентной ин­формации. Следует считать, что механизм (3) лежит в основе фено­мена привыкания и развития толерантности (нечувствительности, не-восприимчивости) к действию многих лекарственных веществ. В частности, для эстрогенных рецепторов этот процесс был подроб­но изучен при стимуляции клеток уретры ягненка 17-р-эстрадиолом. Было показано, что до назначения 17-р-эстрадиола концентрация эстрогенных рецепторов и экспрессия их мРНК в клетках была су­щественно выше, чем после 12-дневной терапии (Ме1к1е еЬ а1., 2000).
Бимодальные зависимости «доза-эффект»
В последние годы появились данные о том, что могут быть более сложные зависимости «доза-эффект», чем бифазные. К ним относятся бимодальные зависимости «доза-эффект» (рис.
1.3).
Эффект

Рис. 1.3. Бимодальная зависимость «доза-эффект»

Для них характерна начальная стимуляция малыми дозами, угнетение эффекта при их возрастании, повторная стимуляция эффекта при дальнейшем увеличении дозы и, наконец, супрессия биологического ответа на чрезмерно большие дозы. Таким обра­зом, на зависимости «доза-эффект» наблюдаются два максимума (моды), из-за чего эти зависимости и получили свое название. Для эстрогенов бимодальные зависимости «доза-эффект» описаны в работе (Watson et al., 1999). Было показано, что 17-р-эстрадиол обладает бимодальным стимулирующим действием на высво­бождение пролактина GHg/Вб-клетками (опухоль гипоталаму­са) с максимумами эффекта при пикомолярных и наномолярных концентрациях.
С нашей точки зрения, наиболее вероятно в случае эстрогенов следующее предположение о механизме формирования бимодальной зависимости «доза-эффект». Известно, эстрогены имеют как геном­ные, так и негеномные эффекты. При этом негеномные эффекты, как правило, связаны с регуляцией концентрации свободных внутрикле­точных ионов Са2+ и наблюдаются в области более низких концентра­ций эстрогенов, чем геномные (Сергеев и соавт., 1999). Кроме того, из­вестно, что внутриклеточное накопление Са2+ может стимулировать выделение ранее синтезированных гормонов из секреторных гранул клеток (Альберте и соавт., 1994). Можно предположить, что в малых дозах 17-р-эстрадиол влияет на концентрацию внутриклеточного Са2+, вначале через а-тип эстрогенных рецепторов, увеличивая ее, а затем через р-тип, — уменьшая. В тот момент, когда концентрация Са2+ внутри клеток окажется максимальной, будет наблюдаться первый максимум цктивации высвобождения пролактина. Дальнейшее уве­личение концентрации 17-р-эстрадиола может привести к влиянию на геномные процессы регуляции синтеза белков, ответственных за биосинтез пролактина. Можно предположить, что это влияние также окажется бифазным, при этом второму максимуму активации выде­ления пролактина под влиянием 17-р-эстрадиола будет соответство­вать максимум биосинтеза предшественника пролактина.
Временные зависимости эффектов эстрогенов
Многоэтапность действия эстрогенов может изменять направлен­ность их действия на разных промежутках времени после их введе­ния. При исследовании влияния эстрадиола (подкожно, 10 мг/кг) на интенсивность перекисного окисления липидов (ПОЛ) в дерме и эпидермисе кожи крыс в зависимости от времени (5, 30 мин, 1, 2, 3, 6,12 и 24 ч) после его введения оказалось, что влияние эстрадиола на интенсивность ПОЛ (оценивали по величине амплитуды «медленной вспышки» железоиндуцированной хемилюминесценции и содержа­нию конечных продуктов липопероксидации, реагирующих с тиобар- битуровой кислотой) характеризуется статистически достоверным двухфазным действием. Через 1 ч после введения эстрадиола наблю­далось максимальное снижение уровня окисления липидов (наиболее выражено оно было в эпидермисе — около 45% от контроля), а через 3 ч после его введения имело место максимальное увеличение ПОЛ (в наибольшей степени оно было выражено в дерме — около 39% от контроля). Возможно это связано с тем, что сразу после введения эстрадиола как «истинный» антиоксидант уменьшает количество в ткани перекисных радикалов, а через 2 ч могут начинать прояв­ляться его другие механизмы, в частности, стимуляция фосфоинози- тольного цикла, сопровождающаяся активацией НАДФ-оксидазы с последующим ростом образования активных форм кислорода, а так­же «включение» арахидонового каскада, сопряженного с накопле­нием кислородных и липидных радикалов.
Таким образом, рассмотрение различных вариантов форми­рования интегрального клеточного ответа при действии физио­логически активных веществ свидетельствует о возможности существования нескольких типов зависимостей «доза-эффект»: монофазных, бифазных, бимодальных (не исключено в ряде слу­чаев существование полимодальных). Чем сложнее механизм действия физиологически активного вещества, тем сложнее бу­дет форма таких зависимостей. В особенности это относится к веществам, имеющим рецепторы на плазматической мембране и внутри клеток, в частности к стероидным гормонам. На примере эстрогенов показано, что зависимости «доза-эффект» имеют более сложный характер, чем простая стимуляция (угнетение) — выход на плато: для отдельных эффектов 17-р-эстрадиола описаны моно- фазные, бифазные и бимодальные зависимости. Следовательно, для получения полной информации о характере действия того или иного физиологически активного вещества необходимо определе­ние зависимостей «доза-эффект» в максимально возможно широ­ком диапазоне концентраций и времен.
<< | >>
Источник: Коллектив авторов. Биохимическая фармакология: Учебное пособие / Под ред. П.В. Сергеева, Н.Л. Шимановского. — М.: ООО «Медицинское информационное агент­ство»,2010. -624 с.: ил.. 2010
Помощь с написанием учебных работ

Еще по теме Бифазные зависимости «доза-эффект»:

  1. Активность НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов у больных раком легкого в зависимости от полиморфизма гена GSTM1
  2. Особенности уровней активности НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ в зависимости от полиморфизма гена р53 у больных раком легкого
  3. Возникновение зависимости
  4. Анализ зависимостей
  5. Глава 8 Анализ зависимостей
  6. Оценка зависимости пациента от кардиостимулятора
  7. 30.Лекарственная зависимость и злоупотребление лекарствами
  8. ЦИТОХРОМ Р450-ЗАВИСИМЫЕ МОНООКСИГЕНАЗЫ
  9. РЕФЕРАТ. К ВОПРОСУ О ЗАВИСИМОСТИ К БЕНЗОДИАЗЕПИНАМ2018, 2018
  10. Глава 5 .ЗАВИСИМОСТЬ МЕЖДУ СТРУКТУРОЙ И БИОЛОГИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ АНТИБИОТИКОВ
  11. Особенности иммунологической реактивности у детей в зависимости от возраста
  12. 6.4. ОСОБЕННОСТИ ВСАСЫВАНИЯ ЛЕКАРСТВ, ЗАВИСИМЫЕ ОТ ПУТИ ИХ ВВЕДЕНИЯ
  13. Таблица 4. Выбор антипсихотического средства в зависимости от типа мании