<<
>>

Глава 15. Биохимическая фармакология лекарственных средств, применяемых для лечения рассеянного склероза


Рассеянный склероз (РС) относится к демиелинизирующим забо­леваниям, быстро приводящим к инвалидизации. Рассеянный скле­роз чаще всего имеет ремитирующую форму (до 80-85%) — когда обострение сменяется ремиссией.
Реже имеет место прогредиентное течение РС, когда ухудшение состояния больного идет с момента про­явления заболевания. Наибольшую тревогу больных РС и их леча­щих врачей вызывает нарастание инвалидизации, когда болезнь пе­реходит в стадию вторично-прогрессирующего рассеянного склероза (ВПРС). При ВПРС инвалидизация становится основным фактором, определяющим необходимую помощь и соответствующие расходы. Ведущим механизмом развития демиелинизующего процесса при РС является иммунопатологический. В 1970-х гг. доминировала гипоте­за о вирусной природе РС. Предполагалось, что вирус стимулирует продукцию Т-лимфоцитами интерферона-гамма, который вызывает экзацербацию — обострение болезни, а интерферон-бета тормозит репликацию вируса и поэтому тормозит этот процесс.
Для подтверждения гипотезы о возможном использовании ин- терферонов для лечения РС около 30 лет тому назад начались иссле­дования, направленные на выявление терапевтической активности различных типов интерферонов. Результаты испытаний природно­го, или рекомбинантного, интерферона-альфа показали отсутствие у него способности оказывать лечебный эффект при РС. Аналогичные испытания интерферона гамма свидетельствовали даже об ухудше­нии состояния больных PC склерозом после его введения. И только в 1981 г. была опубликована первая работа (Jacobs L.D. et al.), соглас­но которой интратекальное введение дважды в неделю интерферона- бета, выделенного из фибробластов человека (1 х 106 ЕД/м2), приве­ло к уменьшению частоты обострений по сравнению с контрольной группой. Эти результаты стимулировали проведение многочисленных исследований в области интерферонов, представляющих собой одну из групп межклеточных мессенджеров, называемых цитокинами. Они обладают антивирусной, антипролиферативной, противоопухо­левой и иммуномодуляторной активностью. Система интерферонов является эволюционным приобретением позвоночных, начиная от рыб и кончая приматами, что предполагает очень древнее филоге­нетическое происхождение и существенное значение этой системы. Интерфероны были открыты при изучении механизма вирусной ин­терференции — феномена, при котором животные или клеточные культуры, зараженные одним вирусом, становились резистентны­ми к инфекции другим вирусом. К настоящему времени установле­но, что интерфероны можно отнести к гомеостатическим агентам. Обладая полифункциональными свойствами и участвуя в диффе- ренцировке клеток, интерфероны играют существенную роль в па­тогенезе инфекционных, онкологических, аутоиммунных и других заболеваний. Имеется 2 типа интерферонов. К первому типу отно­сятся интерфероны-альфа и -бета, ко второму — интерферон-гамма. Интерферон-альфа, обычно называемый лейкоцитарным, состоит из белков с молекулярной массой 19-24 кД, что соответствует 165- 166 аминокислотам, продуцируется В-клетками и макрофагами по­сле индукции вирусами, чужеродными нуклеиновыми кислотами, компонентами бактерий, гетерологическими клетками и некоторыми синтетическими индукторами.
Интерферон-бета — гликопротеин (166 аминокислот), продуцируемый клетками фиброэпителиального типа после индукции вирусами и чужеродными нуклеиновыми кис­лотами. Интерферон-гамма — гликопротеин (45 кД), состоит из двух мономеров. В отличие от интерферонов-альфа и -бета, он не стабилен при pH ниже 4,0. Интерферон-гамма продуцируется Т-лимфоцитами при стимуляции антигенами и митогенами. Гены, кодирующие интерфероны-альфа и -бета, расположены у человека в 9-й хромосоме, сами интерфероны имеют 40-50% гомологии. Ген для интерферона- гамма расположен в 12-й хромосоме, и интерферон-гамма не имеет структурной гомологии с интерферонами-альфа и -бета. Интерферон- гамма и интерферон-бета связываются с различными плазмамем- бранными рецепторами и вызывают фосфорилирование различных цитоплазматических белков — активаторов транскрипции. Иными словами специфичность в действии различных интерферонов и других цитокинов (колониестимулирующий фактор, факторы роста, интер­лейкины) определяется специфичностью активируемых ими киназ. Фармакологическая активность интерферона-бета-1б опосредована его связыванием с клеточными рецепторами 1-го типа. Эти рецепторы расположены на клеточной поверхности большинства клеток человека и состоят из двух субъединиц. Связывание интерферона-бета с рецеп­торами запускает цепь внутриклеточных биохимических реакций: активацию киназ Janus (названы так благодаря присутствию в одной молекуле 2 киназных доменов; они ассоциированы срецепторами ци­токинов, но неактивны, пока рецепторы не агрегируют под действием цитокинов). После агрегации происходит их активация за счет транс­фосфорилирования. Активированные киназы фосфорилируют мно­жество тирозинов в цитоплазматической части рецепторов. К этим фосфотирозинам присоединяются молекулы белков, известных под общим названием белки STAT (signal transducers and activators of transcription), которые, димеризуясь, проникают в ядро. Там они сами или с участием других белковых факторов индуцируют транскрип­цию тех генов, которые должны индуцироваться цитокином. В ре­зультате начинают функционировать механизмы противовирусной защиты, а также изменяется регуляция аутоиммунных процессов. В частности, интерферон-бета быстро активирует кальцийнезависи- мую протеинкиназу С посредством вторичного посредника — диа- цилглицерина. Эта протеинкиназа принимает участие в регуляции образования мРНК, ответственной за противовирусную активность клеток. Интерферон-бета, но не интерферон-альфа, ингибирует рост клеток гладких мышц сосудов. В результате реализации рецепторо- посредуемой активности интерферона-бета имеет место индукция олигоаденилатсинтетазы, гликозилтрансферазы, рибонуклеазы L, протеинкиназы pi, опухольспецифических антигенов, подавление онкогенов и рецепторов факторов роста.
Терапевтическое действие интерферона-бета при PC заключает­ся в ингибировании или модуляции активностей таких цитокинов, как интерферон-гамма и фактор некроза опухолей (ФНО)-а, a так­же в усилении супрессорной функции Т-лимфоцитов. Доказано, что интерферон-бета ингибирует синтез интерферона гамма, который играет важную роль в патогенезе PC, индуцируя синтез ФНО-а — ци­тотоксина олигодендроцитов. Кроме того, интерферон-бета увеличи­вает уровень интерлейкина 10, стимулирует образование антагониста рецептора интерлейкина 1 и ингибирует пролиферацию лейкоцитов, уменьшает презентацию антигенов микроглии, снижает миграции. Т-лимфоцитов в головной мозг, ингибируя активность матриксной металлопротеиназы, вызывает даун-регуляцию молекул адгезии.
Интерферон-бета уменьшает экспрессию HLA молекул антиген- представляющими клетками, соответственно снижая представи­тельство этих детерминант Т-лимфоцитами и макрофагами, что огра­ничивает не только пролиферацию последних, но и проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Вследствие специфического взаимодействия с рецепторами Т-лимфоцитов и макрофагов интерфе­рон- бета тормозит продукцию ими провоспалительных цитокинов: интерферона-гамма, лимфотоксина, факторов некроза опухолей а и р. В то же время интерферон-бета стимулирует синтез и реализацию функции противовоспалительного цитокина — трансформирующего фактора роста р, который подавляет экспериментальный аллерги­ческий энцефаломиелит и снижает частоту экзацербаций при PC. Интерферон-бета стимулирует супрессирующую функцию CD8- лимфоцитов.
При изучении иммунных механизмов эффектов интерферона- бета выявлено, что он ингибирует активацию Т-клеток, вызываемую интерфероном-гамма. Кроме того, описана способность интерферона- бета увеличивать апоптоз Т-клеток. Было обнаружено, что интерферон- бета увеличивает содержание молекул В7-Н1 в моноцитах и дендрит­ных клетках, что может приводить к ингибированию активации аутологичных Т-клеток. Интерферон-бета также снижает экспрес­сию молекул, необходимых для презентации антигенов. Имеются экспериментальные доказательства того, что интерферон-бета может переключить иммунный ответ от Т-хелперов (Th)l на противовоспа­лительный ТЬ2-ответ.
Описана способность интерферона-бета увеличивать трансэндо­телиальное электрическое сопротивление и снижать межклеточную проницаемость для различных молекул, в том числе и для иммунных клеток, а также уменьшать экспрессию адгезивных молекул и экс­прессию хемокинов и матриксной металлопротеиназы. После нача­ла терапии интерфероном-бета происходит быстрая нормализация проницаемости ГЭБ, о чем указывают данные магнитно-резонансной визуализации с контрастированием гадолинийсодержащими кон­трастными препаратами.
Помимо иммунологических механизмов действия интерферона-бета при PC имеют место и другие его эффекты, которые также могут влиять на пути формирования демиелинизирующего процесса. К ним относят­ся противовирусные и повышающие уровень кортикостероидов.
Установлено, что результатом лечения интерфероном-бета может быть повышение кортикостероидной активности, что также может играть роль в снижении частоты обострений PC.
Таким образом, положительное действие интерферона-бета как иммунотерапевтического средства на течение ремитирующей формы и прогрессирование PC реализуется путем влияния на ряд ключевых механизмов иммунопатологического процесса при этом заболевании; определенное значение имеют также его эффекты неиммунологиче­ского характера.
Первым интерфероном-бета, который прошел все необходимые доклинические и клинические испытания, стал его подтип бета-1б. У больных PC установлена выраженная дозовая зависимость силы фармакологического действия интерферона-бета-1б, что доказывает наличие у него специфической фармакотерапевтической активности в отношении PC.
В виде готовой к применению лекарственной формы интерферон- бета-1б (Бетаферон) появился в 1993 г. как препарат для лечения PC, что стало главным достижением в борьбе с данной болезнью. Его кли­ническая эффективность доказана с помощью объективных современ­ных методик, таких как магнитно-резонансная томография (МРТ) с контрастным усилением.
Бетаферон — генноинженерная форма интерферона-бета-1б. Он состоит из 165 аминокислот, его молекулярная масса 18500 Д.
Бетаферон отличается от природного интерферона-бета по следу­ющим позициям:
• в позиции 17 имеет вместо цистеинового аминокислоотного остатка сериновый;
• не гликозилирован;
• характеризуется отсутствием N-концевого метионинового остатка.
Бетаферон представляет собой очищенный, стерильный, лиофили- зированный белковый продукт, получаемый методом рекомбинации ДНК из штамма Е. coli.
При проведении плацебо-контролируемого исследования, в кото­ром приняли участие 372 пациента с ремитирующим PC, получавших интерферон-бета-1б в дозе 8 млн ЕД подкожно через день в течение 2 лет, выявлено достоверное снижение частоты обострений на 34% (р < 0,009). Бетаферон увеличил время до наступления первого обо­стрения от начала исследования на 86% по сравнению с группой пла­цебо, а также количество пациентов, у которых не наблюдалось ни одного обострения в течение 2 лет наблюдения, — на 95%. Данные магнитно-резонансной томографии подтвердили клиническую эффек­тивность Бетаферона: образования новых очагов после 2 лет терапии уменьшилось на 83% (р < 0,009). При этом доказано наличие дозовой зависимости. Оказалось, что Бетаферон наиболее эффективен при ран­нем начале лечения у пациентов с активным течением заболевания и небольшой степенью инвалидизации.
В результате проведения многоцентрового плацебо-контролируе- мого исследования с участием пациентов с вторично-прогрессиру­ющим РС с суммой баллов неврологического дефицита по шкале ЕБББ от 3,0 до 6,5 были получены результаты, убедительно доказав­шие клиническую эффективность интерферона-бета-1б. Замедление процесса ухудшения неврологического статуса было статистически достоверным (р = 0,0008). Интерферон-бета-1б задерживал дальней­шее развитие инвалидизации на 9-12 месяцев за период исследова­ния, длившийся 2-3 года. Соотношение вероятности подтвержденной задержки инвалидизации составило 0,65 (95% С10,52-0,83). Поло­жительный эффект был очевиден как для пациентов с явными реци­дивами, так и для пациентов с постепенно ухудшающимся неврологи­ческим статусом, без рецидивов. У больных улучшились показатели магнитно-резонансной томографии (МРТ). Препарат хорошо показал себя с точки зрения безопасности; его побочные эффекты не отлича­лись от отмечавшихся ранее при использовании интерферона-бета-1б. У больных выявлен позитивный эффект Бетаферона на выраженность локальной атрофии, т.е. количество и объем очагов гипоинтенсивно­сти на Т1-взвешенных изображениях с контрастным усилением (так называемых «черных дыр», которые лучше коррелируют со степенью инвалидизации по шкале ЕБББ, чем Т2-изображения: через 3 года в группе плацебо объем очагов увеличился на 41,8%, а при лечении Бетафероном на 23,2%. Таким образом, терапия Бетафероном позво­лила достоверно уменьшить образование «черных дыр», т.е. выражен­ность локальной атрофии на 45% по сравнению с группой плацебо. На основании исследования эффективности применения Бетаферона при остро вновь возникшем РС интерферон-бета-1б разрешен для лечения клинически изолированных синдромов (первичные проявления де- миелинизации, предположительно связанные с РС).
В ряде стран разрешен для терапии РС глатимера ацетат (Копак- сон), представляющий собой смесь синтетических полипептидов с молекулярной массой от 4700 до 11 000 Д. Этот препарат подавляет активацию антигенами миелина Т-лимфоцитов, конкурируя с анти­генами за связывание с участками основного компонента гистосов­местимости класса II. При проведении клинических испытаний у 251 пациента с РС (опытная группа — 125 человек; контрольная группа — 126 человек) в течение 24 месяцев наблюдалось уменьше­ние частоты обострений на 29%. Однако Копаксон не влиял на сни­жение когнитивных функций у больных РС, а уменьшение появления новых поражений головного мозга, выявляемых с помощью МРТ в случае Копаксона, было выражено в меньшей степени (на 57%), чем при лечении Бетафероном (на 89%). Кроме того, Копаксон необходимо вводить ежедневно, а Бетаферон вводят через день.
Наряду с Бетафероном, ставшим первым и наиболее изученным препаратом в ряду интерферонов-бета, для лечения больных РС име­ются и другие препараты этого ряда, а также иные иммуномодулято­ры с показаниями для применения у больных РС (табл. 15.1).
Таблица 15.1
Современные лекарственные средства, разрешенные для лечения рассеянного склероза в Европе и США
Международные
непатентованные
названия
(торговые названия)
Клинический
изолирован­
ный
синдром
РС
ремитирующего
типа
Вторично-
прогресссирующий
РС
Интерферон-бета-1а
(Авонекс)
Да Да Нет
Интерферон-бета-1б
(Бетаферон)
Да Да Да
Интерферон-бета-1 а (Ребиф® 22 и 44 мкг) Нет Да Да
Глатимера ацетат (Копаксон) Нет Да Нет
Азатиоприн (Имуран) Нет Да (но не в США) Нет
Натализумаб
(Тизабри)*
Нет Да Нет
Митоксантрон
(Новантрон®)
Нет Да Да
* В России не зарегистрирован.

Величину биологической активности интерферона-бета-1б опреде­ляют по его способности оказывать противовирусный эффект в кле­точной культуре в сравнении со стандартным интерфероном-бета- 16 (код: ОхЬ02-901-535). Одна единица действия (ЕД) соответствует количеству интерферона-бета, которое необходимо для предотвра­щения вызываемого вирусом клеточного лизиса в половине клеток тестируемой культуры. При использовании в качестве тест-систем ферментативной иммунносорбции или радиоиммунологическо- го анализа определяются не только биологически активные моно­меры интерферона-бета-1б, но и биологически неактивные димеры инетерферона-бета-1б, в то время как на активность интерферонов, определяемую с помощью клеточной культуры, влияет растворимость молекул в воде. Поэтому с помощью данных тест-систем трудно срав­нить интерферон-бета-1б и интерферон-бета-1а, так как они обладают различными физико-химическими свойствами. Единственный име­ющийся фармацевтический препарат интерферона-бета-1б(Бетафе- рон/Бетазерон) в сравнении со стандартным интерфероном-бета-1б (ВОЗ) имеет специфическую активность 32 млн ЕД/мг. Вследствие отличий физико-химических свойств между интерфероном-бета-1б и интерфероном-бета-1а для определения активности интерферона- бета-1а и интерферона-бета-1б используются разные стандарты ВОЗ: коды 00/572 и 0x602-901-535 соответственно.
В используемых препаратах Бетаферона содержится 250 мкг интерферона-бета-1б Ребифа — 22 или 44 мкг интерферона-бета-1а и Авонекса — 30 мкг интерферона-бета-1а.
При сравнении способности этих препаратов индуцировать в сыво­ротке больных РС белок устойчивости к миксовирусам (МхА) наиболь­шей активностью обладал Бетаферон (2,29 нг/105 лимфоцитов перифе­рической крови), затем Ребиф 22 (1,00 нг/105 лимфоцитов) и Авонекс (0,57 нг/105 лимфоцитов). Важно отметить, что данные сравнительные исследования по определению биомаркера фармакологической актив­ности интерферонов бета соответствуют данным ряда сравнительных исследований их клинической эффективности у больных РС.
Таким образом, в неврологии в основном благодаря созданию пре­паратов интерферонов-бета, начиная с 1993 г. началась новая эра в лечении РС. За это время уже имеются наблюдения за пациентами, которые в течение 16 лет лечатся Бетафероном. Эти наблюдения свиде­тельствуют о хорошей длительной переносимости этого препарата, его способности замедлять процесс демиелинизации и уменьшать смерт­ность от этого заболевания. Вместе с тем продолжаются поиски более оптимальных режимов применения препаратов интерферона-бета (на­пример, исследования, обосновывающие необходимость повышения дозы интерферона-бета-1б в 2 раза), а также расширение показаний для его применения.
Ныне можно констатировать наличие следующих положений в области фармакотерапии РС, которые характеризуют достигну­тый прогресс в этой области благодаря рекомбинантным препаратам интерферона-бета:
1. Согласно последним материалам группы по консенсусу лече­ния РС препараты интерферона-бета или глатимера ацетат предпочтительны в качестве стандартной базисной терапии этого заболевания. Как альтернативу можно использовать азатиоприн при РС ремитирующего типа. При прогрессиро­вании заболевания или очень активной начальной фазе забо­левания можно применять натализумаб или митоксантрон.
2. С помощью слепого контроля установлено, что интерферон- бета-1б (введение через день) по сравнению с интерфероном- бета-1а (раз в неделю) имеет преимущество в отношении снижения повреждений в ЦНС, выявляемых методом магнитно-резонансной визуализации. Однако результатов двойного слепого клинического исследования сравнения интерферона-бета-1б и интерферона-бета-1а все еще нет.
3. Результаты лечения больных РС интерфероном бета-1б в тече­ние 16 лет подтвердили его безопасность и способность снижать смертность от этого заболевания.
4. При лечении интерфероном-бета-1б следует избегать беремен­ности, так как при этом увеличена частота спонтанного аборта, хотя тератогенного эффекта интерферона-бета-1б не выявлено. При возникновении беременности следует прервать лечение интерфероном-бета-1б.
5. Продолжаются исследования возможности лечения РС с помо­щью новых иммуномодулирующих средств, в частности моно­клональных антител (например алемтузумаб), которые необхо­димо вводить лишь один раз в месяц.



<< | >>
Источник: Коллектив авторов. Биохимическая фармакология: Учебное пособие / Под ред. П.В. Сергеева, Н.Л. Шимановского. — М.: ООО «Медицинское информационное агент­ство»,2010. -624 с.: ил.. 2010
Помощь с написанием учебных работ

Еще по теме Глава 15. Биохимическая фармакология лекарственных средств, применяемых для лечения рассеянного склероза:

  1. Список лекарственных препаратов, наиболее часто применяемых для лечения в спортивной практике и содержащих запрещенные средства
  2. Карлинская Е.В.. Излечение рассеянного склероза - тернистая дорога к счастью.2015, 2015
  3. II. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АМЕБИАЗА
  4. Средства, применяемые для лечения трихомониаза
  5. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БАЛАНТИДИАЗА
  6. Средства, применяемые для лечения трипаносомоза
  7. Средства, применяемые для лечения токсоплазмоза
  8. Средства, применяемые для лечения лейшманиоза
  9. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТРИПАНОСОМОЗА
  10. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ МАЛЯРИИ
  11. Средства, применяемые для лечения и профилактики малярии
  12. Исследование качества жизни у больных рассеянным склерозом после аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток
  13. Средства, применяемые для лечения амебиаза, криптоспоридоза, гиардиоза (лямблиоза), балантидиаза
  14. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БРОНХООБСТРУКТИВНОГО СИНДРОМА
  15. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ
  16. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ
  17. Глава 1.2. Принципы лечения антипсихотическими лекарственными средствами (нейролептиками)
  18. Лекарственные средства, применяемые в неонатологии