<<
>>

Бистрансформация лекарств

Попадая в организм, многие лекарства подвергаются химическим изменениям (биотрансформация). Чаще всего эти изменения приводят к понижению активности и повышению гидрофильности (растворимости в воде).

Гидрофильность способствует выведению вещества почками (с. 48). Хорошая управляемость лекарством достигается только при его быстром выведении, поэтому многие лекарственные вещества имеют в молекуле быстро гидролизующиеся связи.

Например, эфирная связь расщепляется под действием ферментов (гидролиз). Гидролиз, окисление, восстановление, алкилирование и дезалкилирование относятся к метаболическим реакциям фазы I, которая включает все реакции обмена веществ, приводящие к изменению молекулярного строения вещества. В метаболических реакциях фазы II лекарство или продукт метаболизма, образовавшийся в фазе I, связывается с глюкуроновой или серной кислотой (с. 46).

Одним из быстро гидролизуемых по эфирной связи веществ является медиатор ацетилхолин. С помощью специфической ацетилхолинэстеразы и неспецифической холинэстеразы плазмы (с.

112) ацетилхолин расщепляется в организме так быстро, что его терапевтическое применение невозможно. Гидролиз других эфиров эстеразами протекает медленнее, хотя по сравнению с остальными реакциями биотрансформации эти реакции все же являются очень быстрыми. Например, местный анестетик прокаин действует только в месте инъекции и не оказывает системного влияния, так как при попадании в кровь быстро разлагается.

Расщепление по эфирной связи не всегда приводит к образованию неактивных метаболитов: продукт распада ацетилсалициловой кислоты — салициловая кислота — также фармакологически активна. Синтез лекарств в форме эфиров имеет следующие цели: улучшение всасывания (эналап- рил — эналаприловая кислота, тестостерона ундеканоат — тестостерон) или улучшение переносимости препарата желудком или кишечником (ацетилсалициловая кислота — салициловая кислота, эритромицина сукцинат — эритромицин).

Эти эфиры сами неактивны, лишь продукт их гидролиза мо-_ жет оказывать лечебное действие. Таким образом, неактивное вещество (пролекарство) после гидролиза в крови становится активным.

Некоторые лекарства, имеющие амидную связь, например прилокаин (а также природные пептиды), гидролизуются пептидазами и таким путем инактивируются.

Таким образом, пептидазы представляют большой интерес для фармакологии, так как они могут образовывать из биологически неактивных белков высокоактивные продукты расщепления (фибрин, с. 158) или олигопептиды (ангиотензин II; с. 136; бради- кинин, энкефалин, с. 246). Ферменты, гидролизующие пептиды, специфичны к субстратам и могут быть селективно заблокированы. Например, гормон ангиотензин II, являющийся вазоконстриктором, образуется из ангиотензина I при отщеплении двух концевых аминокислот — лейцина (Leu) и гистидина (His). Г идролиз катализирует специфическая дипептидаза — ангиотензин- превращающий фермент (АПФ). Аналог этого пептида каптоприл может блокировать гидролиз (с. 136). Ангиотензин II расщепляется после того, как под действием ангиотензиназы А от него отщепляется N-концевая аминокислота аспарагин (Asp). Образовавшийся ангиотензин III не обладает вазоконстрикторным действием.

Ацетилхолин

9 сн,

н3с-с -о—ch2-ch2-n^ch3
Н—N
сн,
н3с-с--он

Уксусная

СН:
кислота
ho-ch2-ch2-n—сн3
Phe
СН:
Холин
Прокаин
H,N
H,N
л-Аминобензойная кислота
Диэтиламиноэтанол
Прилокаин СН, О ||
Ацетилсалициловая кислота

л ск он

H-N-CH-C-N I Н

с3н7

н,с-с-о
СН:
/ОН
СН, о
H-N-CH-C-OH
но
С3Н7

N-Пропилаланин

Реакции окисления протекают либо с присоединением кислорода к лекарственному веществу, либо с отщеплением части молекулы вследствие ее первичного окисления. К первому типу реакций окисления относятся гидроксилирование, эпоксидирова- ние и сульфоксидирование.

Гидроксил и- рованию подвергаются алкильные цепи молекул (например, в пентобарбитале) или ароматические кольца (например, в пропра- нололе). В обоих случаях образуются продукты, которые связываются в фазе II, например, с глюкуроновой кислотой (реакция конъюгации). Гидроксилирование может происходить при связывании гидроксильной группы с атомом азота с образованием гид- роксиламина (например, в случае парацетамола). Бензол, полициклические ароматические соединения (например, бензопирен) и ненасыщенные циклические углеводороды метабол изируются под действием монооксигеназ с образованием эпоксисоединений, которые благодаря сильной электро- фильности очень реакционноспособны, гепатотоксичны и, возможно, канцерогенны.

Ко второму типу реакций окислительной биотрансформации относится деалкилирование. Деалкилирование аминов происходит по атому азота одновременно с гидроксил ированием соседнего с азотом атома углерода. Промежуточный продукт нестабилен и распадается на деалкилированный амин и альдегид. Аналогично протекает деалкилирование по кислороду (например, в случае фенацетина) или деарил ирование по сере (например, для азатиоприна).

R2 о R2

R1-N-CH2-CH3 R1—N—СИ—СН3

ОН

I

R2 О

, I II

R'-N-H + Н-С-СНз

Деалкилирование соответствующий альдегид. Последний частично восстанавливается до спирта или же окисляется до карбоновой кислоты.

Реакции восстановления протекают по кислороду или по азоту. При восстановлении кортизона до гидрокортизона (кортизола), как и преднизона до преднизолона, кислород кетогруппы образует гидроксильную группу. Это пример перехода лекарственного вещества в активную форму (биоактивация). По азоту протекает восстановление азо- и нитросоединений (например, нитра- зепам). Нитрогруппы восстанавливаются до соответствующих аминов, образуя на промежуточных стадиях нитрозосоединения и гидроксиламины. Дегалогенирование тоже относится к восстановительным реакциям, в которых участвуют углеводороды (например, галотан, с. 218).

Метильные группы могут переноситься с помощью ряда специфических метилтра- нсфераз на гидроксигруппы (О-метилиро- вание, например, для норадреналина) или аминогруппы (N-метилирование, например, для норадреналина, гистамина или серотонина).

Тиосоединения подвергаются десульфированию, обменивая серу на кислород (например, паратион). Десульфирование является примером того, что не всякая биотрансформация приводит к инактивации соединения: образующийся из паратиона (Е605) параоксон (Е 600) является активным веществом (биоактивация).

Окислительное деаминирование, т. е.

отщепление одной NH2-группы, соответствует деалкилированию первичного амина (R1 = R2 = И). Гидроксилированный промежуточный продукт распадается на аммиак и

<< | >>
Источник: Люльман X.. Наглядная фармакология / X. Люльман, К. Мор, Л. Хайн; Пер. с нем. — М.: Мир,2008. — 383 с.: ил. — (Наглядная медицина).. 2008

Еще по теме Бистрансформация лекарств:

  1. ПОДБОР ЛЕКАРСТВ
  2. Лекарства и их названия
  3. Лекарства и их названия
  4. Лекарства и их названия
  5. Лекарства и их названия
  6. Другие лекарства
  7. ЭЛИМИНАЦИЯ ЛЕКАРСТВ
  8. 43.Побочное действие лекарств
  9. Санкции программы контроля за лекарствами
  10. СУБКЛЕТОЧНОЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВ
  11. 6.4. ОСОБЕННОСТИ ВСАСЫВАНИЯ ЛЕКАРСТВ, ЗАВИСИМЫЕ ОТ ПУТИ ИХ ВВЕДЕНИЯ
  12. КОЛИЧЕСТВЕННАЯ ОЦЕНКА ВСАСЫВАНИЯ ЛЕКАРСТВ
  13. ».!. ПОЧЕЧНАЯ ЭКСКРЕЦИЯ ЛЕКАРСТВ