<<
>>

Энантиоселективность лекарственных веществ

Многие лекарства представляют собой рацемическую смесь двух оптически активных изомеров (например, (3-блокаторы, нестероидные противовоспалительные препараты, холинолитик бензетимид) (А).

Рацемическая смесь, или рацемат, состоит из двух соединений одинакового состава, но разного молекулярного строения: структурные формулы этих соединений соотносятся друг с другом как предмет и его зеркальное отображение или как правая и левая рука; они не совпадают при наложении друг на друга; эти соединения называют хиральными соединениями или энантиомерами. Такие структуры образуют, как правило, соединения, имеющие атом углерода с четырьмя разными заместителями (асимметрический центр). Энантиомеры — особый тип стереоизомеров. Стереоизомеры, не являющиеся зеркальными изомерами, называются диастереомерами (например, эхинидин и хинин).

Расстояние между атомами в молекулах энантиомеров (но не диастереомёров) одинаковое. Поэтому энантиомеры проявляют одинаковые физико-химические свойства (например, растворимость, температура плавления), и при химическом синтезе образуются сразу оба энантиомера в одинаковом количестве.

В природе под действием ферментов чаще всего образуется только один из энантиомеров.

Растворы двух энантиомеров поворачивают луч линейно поляризованного света в противоположные стороны: право- или левовращающая формы, которые обозначают d (или [+]■-форма) и «/» (или [-]-форма). Направление вращения света характеризует пространственную структуру энантиомера. Для описания абсолютной конфигурации молекулы применяется R/S-номенклатура. По аналогии с D- или L-структурой глицероальдегида для некоторых соединений используется также D/L-но- менклатура.

При связывании в организме один из энантиомеров лекарственного вещества может оказаться предпочтительнее в реакциях присоединения, поскольку его структура более удобна для контакта с рецептором (энантиоселективность).

Энантиоселективность определяет сродство. Если рецептор имеет несколько центров связывания для трех веществ (шар, конус, пирамида и куб на рис. Б), расположенных асимметрично вокруг атома углерода С, то, как правило, из двух энантиомеров связывается тот, который образует прочную связь. Так, например, дексетимид имеет в 10 000 раз большее сродство к мускариновым рецепторам (с. 110), чем леветимид, а (-),Э-пропранолол обладает в 100 раз большим сродством к (3-рецепторам, чем (+), R-форма.

Энантиоселективность определяет внутреннюю активность. Взаимодействие с рецептором определяет эффективность препарата и зависит от наличия внутренней активности вещества, а также ст его агонистической или антагонистической активности. Например, в рацемате добутамина (-)-энантиомер действует как агонист а-ад- ренорецепторов, тогда как (+)-форма — как антагонист.

Инверсия энантиоселективности по отношению к другому рецептору. Энантиомер, имеющий конфигурацию, не подходящую для связывания с одним рецептором, может активно взаимодействовать с другим типом рецептора. (+)-Энантиомер добутамина имеет сродство к (3-рецепторам в 10 раз выше, чем (-)-энантиомер; при этом оба являются агонистами. Зато (-)-форма имеет выраженное сродство к а-адренорецепторам (см. выше).

Взаимодействие с ферментами и транспортными белками также энантио- селективно. Энантиомеры проявляют в этих взаимодействиях разное сродство и реакционную способность.

Заключение. Энантиомеры, присутствующие в рацемате, различаются по фар- макодинамическим и фармакокинетическим свойствам и представляют собой два различных вещества.

А. Два энантиомера с разной активностью чк стереоселективному рецептору

Рацемат

бензетимид

Соотношение 1 : 1

Физико-химические свойства: одинаковые

Относительное сродство к м-холинорецепторам

г- Б.

Возможные причины различий в фармакологических свойствах энантиомеров-----------
Фармакодинами- Внутрення/ /реакционная Фармакокинети
ческие свойства активность способность ческие свойства

<< | >>
Источник: Люльман X.. Наглядная фармакология / X. Люльман, К. Мор, Л. Хайн; Пер. с нем. — М.: Мир,2008. — 383 с.: ил. — (Наглядная медицина).. 2008

Еще по теме Энантиоселективность лекарственных веществ:

  1. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РАСТЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЕ РАСТИТЕЛЬНОЕ СЫРЬЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ГИДРОЛИЗУЕМЫЕ ДУБИЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА
  2. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РАСТЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ РАСТИТЕЛЬНОЕ СЫРЬЕ, СОДЕРЖАШИЕ РАЗЛИЧНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА
  3. 42.Отравления лекарственными веществами
  4. 4. Метаболизм лекарственных веществ в организме
  5. 2. Взаимодействие лекарственных веществ с рецепторами
  6. Глава 5 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА
  7. Метаболизм лекарственных веществ и их токсичность
  8. 1. Введение: принципы действия лекарственных веществ
  9. 3. Всасывание, распределение и выведение лекарственных веществ
  10. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ И ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ
  11. ДРУГИЕ ПУТИ ВЫВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
  12. ОТНЕСЕНИЕ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ К ПОТЕНЦИАЛЬНО ЛЕКАРСТВЕННЫМ
  13. Факторы, влияющие на метаболизм лекарственных веществ в организме
  14. fi.3.3.4. СИСТЕМЫ, ВЫВОДЯЩИЕ ИЗ КЛЕТОК ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА
  15. Основные направления поиска и создания лекарственных веществ
  16. Раздел II ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ДЕЙСТВУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ И ПРОДУЦИРУЮЩИХ ИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ РАСТЕНИ
  17. Глава 11. ИСТИННЫЕ РАСТВОРЫ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В РАЗНЫХ РАСТВОРИТЕЛЯХ