<<
>>

Фактор рост нервов (NGF)

Фактор роста нервов (англ. «nerve growth factor», NGF) играет важную роль в поддержании жизнедеятельности нейронов. Итальянский нейроби­олог Рита Леви-Монтальчини за открытие фактора роста нервов и других факторов роста получила Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1986 года вместе со Стэнли Коэном, эмигрантом из России.

Фактор роста нервов (ФРН) необходим для развития и восстановления сетей нейронов. В частности, фактор роста нервов стимулирует деление и дифференциацию симпатических и сенсорных нейронов. Будучи секрети- рован нейронами, NGF связывается специфическими рецепторами типов TrkA (тирозинкиназа А) и LNGFR (англ. «Low affinity nerve growth factor recep­tor», т.е. «низкоафинный рецептор NGF»), которые и стимулируют процес­сы деления и дифференциации (Huang, 2003). NGF, не прошедший проте­олитической обработки, однако, может вызывать апоптоз взаимодействуя с рецепторами типа LNGFR (Ibanez, 2002).

Синтезируемая на рибосоме молекула фактора роста нервов включа­ет 229 аминокислот и состоит из сигнального пептида, пропептида и собс­твенно фактора роста нервов (Таблица 4).

Сигнальный пептид и пропептид вырезаются в процессе протеолитической обработки и фрагмент 110-229 полипептида секретируется нейронами. Собственно нейротрофическое действие оказывает именно фрагмент 110-229 полипептида ФРН.
Таблица. 4. Структура полипептида фактора роста нервов свиней
Часть полипептида Номера

аминокислот

Положение в молекуле
Сигнальный пептид 1 - 6 1
Пропептид 7 - 109
Фактор роста нервов 110 - 229

В составе церебролизина были найдены два пептида, образовав­шихся при протеолизе молекулы ФРН, секретируемой в мозге свиньи: пептид GEFSV, соответствующий остаткам 119-123 полипептида и пептид NSYCTTT, соответствующий остаткам 186-192.

На рис. 17 показано распо­ложение этих пептидов в структуре фактора роста нервов.

Рис. 17. Структура молекулы фактора роста нервов. Показаны пеп­тиды, найденные в составе препарата «церебролизин».

Само по себе расположение этих двух пептидов церебролизина в структуре фактора роста нервов ничего не позволяет сказать об их фун­кциональном значении. Для выяснения функционального значения этих пептидов была построена интегрированная функциональная карта фактора роста нервов(Таблица 5).

Таблица 5. Интегрированная функциональная карта фактора роста не­рвов. Участки молекулы белка, относящиеся к исследуемым пептидам (GEFSV, 119-123 и NSYCTTT, 186-192), отмечены жирным шрифтом
Элементы

структуры

белка

Компактные модули: 131 - 161, 165-190, 192-214 8 бета- стрэндов, дисульфиды 124-189; 167-217; 177-219 Модель на осно­ве данных PDB (1WWW), цитокин- подобная структура Димер
Функцио­нальные сайты (3D) Центр обще­го заряда: 129-131, 162-164 Редкие кон­формации: 115-127 Димер:117-123,

178-181,185­188,195-197,219­224; Рецептор: 111­115, 119-123,128­130,161-163

125, 134, 139, 164, 178, 202, 204
Функцио­нальные сайты (10) PS00248; редкие пеп­тиды: 183­192 - Пептиды GEFSV и NSYCTTT идентич­ны более чем в 50 организмах 134,139,164
Фолдинг (свертыва­ние) белка Центры заря­да: «+» 129­131,162-164: «-»: 129, 163­166 Взаимодейс­твия моду­лей: 195, 199-202, 208-213 - механизм фол- динга (сверты­вания): 1.
192­214; 2. 131-161

Расшифровка интегрированной функциональной карты ФРН позволяет сделать ряд обоснованных заключений о функциях исследуемых пептидов. Дан­ные в таблице указывают на то, что оба пептида имеют большее значение для белок-белковых взаимодействий, чем для стабильности белка. Тот факт, что пептид GEFSV (119-123) обладает редкой конформацией, а пептид NSYCTTT, 186-192 характеризуется редко встречающимся аминокислотным составом, указывает на функциональное значение обоих пептидов ФРН (Petock, 2003; Tobi, 2007). В частности, пептид NSYCTTT являются частью сигнатуры всех из­вестных факторов роста нервов: универсальный мотив ФРН [GSRE]-C-[KRL]- G-[LIVT]-[DE]-X(3)-[YW]-X-S-X-C (номер PS00248 по базе данных PROSITE) расположенный в структуре с 176 по 189 аминокислотный остаток.

Анализ модели взаимодействия ФРН с рецептором, основанной на данных (Wiesmann, 1999), позволяет предположить, что пептид GEFSV (119-123) непосредственно может взаимодействовать с молекулой рецеп­тора, тем самым имеют нейротрофическую активность. Действительно, известны модельные пептиды, включающие пептид GEFSV и обладающие ФРН-подобной активностью (Colangelo, 2008; Bradshaw, 1994). Анализ во­дородных связей внутри молекулы фактора роста нервов показал, что об­наруженные пептиды GEFSV (119-123) и NSYCTTT (186-192) могут совмес­тно взаимодействовать с рецептором увеличивая, тем самым, константу связывания пептидов с рецептором ФРН и, следовательно, биологическую активность пептида GEFSV. Схема взаимодействия пептида с молекулой рецептора показана на Рис. 18.

Следует отметить, что фактор роста нервов обладает не только ней­ротрофическим, но и непосредственным нейропротекторным действием. Это связано с механизмами внутриклеточной сигнализации, активируемыми ти­розин-киназой TrkA, которая является рецептором ФРН. В настоящее время, известно два основных сигнальных пути клеточного выживания связанные с активацией или ингибированием апоптоза: PI3K/Akt/GSK-3 (активирует кас-

пазу 8) и Ras/Raf-1 /MEK/ERK (активирует каспазу 3, Рис.

19). Эти молекулярные сигнальные механизмы представляют со­бой каскады ферментативных реакций, запускающихся ней­ротрофическими факторами, факторами роста и другими сигнальными молекулами. Связывая ФРН, TrkA активиру­ет как PI3K, так и Ras сигналь­ные пути. Активация этих сиг­нальных путей фактором роста нервов уменьшает склонность нервных клеток к апоптозу и сокращает объема пенумбры при инсульте.

Рис. 19. Основные сигналь­ные пути клеточного выжи­вания действующие через модуляцию апототических процессов.

Аксон 1

Рис. 20. Спраутинг - прорастание новых аксонов.

Собственно нейротрофический эффект (нейрорегенерация) основан на активации тех же путей PI3K/Akt/GSK-3 и Ras/Raf-1/MEK/ERK, управля­ющих нейрональным делением и миграцией. Спраутинг (т.е. «прорастание» новых аксонов, Рис. 20) нейронов происходит под воздействием нейротро­фических факторов, активирующих, в конечном счете, белок «CREB» (англ. «cAMP Response Element-Binding», т.е. «белок связывающий цАМФ-отвеча- ющие элементы ДНК»), который, вероятно, является центральным звеном различных путей активации нейрорегенерации (Рис. 21). Стимуляция ней­рорегенерации тем или иным методом приводит к более активному росту аксональных отростков нейронов. Таким образом, пептиды ФРН, обнару­женные в церебролизине, активируют CREB, включающий нейротрофи­ческие процессы.

Можно предположить, что именно фрагменты фактора роста нервов обуславливают иммуномодулирующие свойства церебролизина.

Общеизвестно, что церебролизин препятствует развитию хронического воспаления и аутоиммунной агрессии к нервным клеткам при инсульте и деменции. Известно, что церебролизин оказывает цитопротекторное действие на В- и Т-лимфоциты (Garmachuk, 2009) и стимулирует син- тез/секрецию гамма-интеферона (Кульчиков, 2008). Было показано, что цитопротекторный эффект церебролизина на Т-лимфоциты связан с нор­мализацией апоптоза (увеличение уровня Fas, уменьшение уровня FasL, p

<< | >>
Источник: Торшин И. Ю., Громова О. А.. Экспертный анализ данных в молекулярной фармаколо- Т61 гии. - М.: МЦНМО, 2012- 747 с.. 2012

Еще по теме Фактор рост нервов (NGF):

  1. Центральна нервова система
  2. Исследование функций черепно-мозговых нервов
  3. ПОРАЖЕНИЯ ОТДЕЛЬНЫХ НЕРВОВ, НЕРВНЫХ КОРЕШКОВ И СПЛЕТЕНИЙ (G50- G59)
  4. Глава 2. ФАКТОРЫ ПЕРИНАТАЛЬНОГО РИСКА СОЦИАЛЬНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
  5. Эозинофильные хемотаксические факторы при аллергии и астме. Эозинофильный хемотаксический фактор анафилаксии (ЭХФ-А)
  6. Жіночі фактори безплідності
  7. 1 . Диетические факторы
  8. Систематизация факторов риска
  9. ФАКТОРЫ ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА
  10. Причинные и предрасполагающие факторы
  11. Чоловічі фактори безплідності
  12. Питание — главный фактор восстановления РАБОТОСПОСОБНОСТИ
  13. НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ФАКТОРЫ
  14. Факторы риска и механизмы канцерогенеза.
  15. Естественные факторы природы
  16. ПРИЧИННЫЕ ФАКТОРЫ