<<
>>

Фармакологическая регуляция активности н-холинорецепторов. Локализация, строение и функционирование н-холинорецепторов


н-Холинорецепторы широко распространены в организме человека, так как расположены во всех нервно-мышечных и многих межней­ронных синапсах.
В целом их локализацию можно определить следующим образом:
• ЦНС;
• скелетные мышцы;
• вегетативные ганглии;
• хромаффинные клетки мозгового слоя надпочечников;
• каротидный и аортальный клубочки.
Строение и механизм функционирования н-холинорецептора изу­чены подробно, что стало возможным благодаря наличию удобных источников этого типа рецепторов и существованию специфических маркеров.
Объектом для выделения н-холинорецепторов в чистом виде послу­жил электрический орган некоторых тропических рыб, поскольку этот орган — аналог скелетной мышцы и плотность н-холинорецепторов в нем чрезвычайно высока: она достигает 10 000 на 1 мм2, что соответ­ствует 140 мг рецепторного белка на 1 кг ткани. В качестве маркера для идентификации и препаративного получения н-холинорецепторов стал а-бунгаротоксин, компонент яда змей семейства кобр. Этот нейроток­син, будучи одноцепочечным полипептидом с высоким содержанием дисульфидных связей, обладает высоким сродством и селективностью по отношению к рецептору. Наличие подобного маркера позволило вы­делить и достаточно подробно охарактеризовать н-холинорецепторы не только из электрических органов рыб, но и из скелетных мышц млекопитающих, позднее н-холинорецепторы были выделены и из различных отделов нервной системы млекопитающих.
н-Холинорецептор представляет собой мембранный гликопроте­ид, имеющий субъединичную структуру. Рецептор из электрического органа Torpedo, как и рецептор скелетных мышц млекопитающих, является пентамером, состоящим из субъединиц а, Р, у, 5 в соотноше­нии 2:1:1:1 соответственно. Его молекулярная масса близка к 290 кД. Определены значения молекулярной массы каждой субъединицы: а — 50,1 кД; р — 53,7 кД; у — 56,6 кД; 5 — 57,5 кД.
Соединенные воедино субъединицы образуют рецептор — асимме­тричный трансмембранный комплекс, выступающий на 55А с внеш­ней и на 15 А с цитоплазматической стороны мембраны, общей длиной 110 А. В плоскости, параллельной мембране, выступающая часть ре­цептора представляет собой розетку диаметром 80 А. Диаметр вну­тренней части рецептора 15-25 А (рис. 3.2).
Анализ первичной структуры четырех различных субъединиц н-холинорецепторов электрического органа рыб и скелетных мышц млекопитающих показал высокую степень гомологии аминокислот­ной последовательности. Так, н-холинорецепторы скелетных мышц человека по а-субъединице на 97% гомологичны рецепторам мышц крупного рогатого скота и на 80% — рецепторам электрического ор­гана ската.
Опыты по реконструкции единого целого рецептора из субъединиц, выделенных из различных видов, показали, что такой рецептор спо­собен функционировать. Исходя их этого, можно предположить, что н-холинорецепторы возникли на ранних этапах филогенеза, и струк­тура их высоко консервативна.
Углеводная часть н-холинорецептора включает сахара маннозу, галактозу, (1-глюкозу в соотношении 8:2:1 и К-ацетилглюкозамин. Гликозилирование принимает участие в формировании связывающих участков рецептора. Лишение а-субъединиц углеводной части приво­дит к изменению параметров связывания а-бунгаротоксина.
Все субъединицы рецептора имеют ориентацию, перпендикуляр­ную плоскости мембраны. Полипептидная цепь каждой из субъеди­ниц «прошивает» мембрану 4 раза, при этом фрагменты цепи, нахо­дящиеся в мембране, находятся в виде а-спиралей (М1, М2, М3, М4), которые составляют 34% субъединиц.
а-Спирали, группируясь во­круг центра, формируют трансмембранный канал диаметром около 6,5 А, проницаемый для ионов Ка+ и К+. Отсюда следует, что ионный канал формируют как минимум 20 трансмембранных а-спиральных фрагментов, которые окружают центральную пору. Одна из спиралей (М2) каждой из пяти субъединиц непосредственно участвует в фор­мировании внутренней стенки ионного канала. Эти участки выходят внутрь канала, закрывая его в неактивном состоянии, и изменяют по­ложение при активации рецептора, что приводит к открытию канала.
Опыты, в которых вызывали точечный мутагенез (т.е. замену одно­го аминокислотного остатка в спирали М2), показали, что канал из катион-селективного (т.е. с возбуждающим эффектом на мембрану) мо­жет стать анион-селективным (т.е. со стабилизирующим действием, на­пример как ГАМК-рецептор или глициновый рецептор). Мутации в дру­гих точках могут вовсе лишить канал способности активироваться.
Подводя итог, можно сказать, что н-холинорецептор является ти­пичным примером рецептора-канала, к каким относятся рецепторы у-аминомасляной кислоты или глицина (их первичная структура высоко гомологична первичной структуре никотинового холиноре- цептора).
а-Субъединицы н-холинорецептора являются локусами, связыва­ющими как АХ, так и а-бунгаротоксин. Таким образом, один рецептор связывает 2 молекулы медиатора. Связывание АХ на а-субъединицах происходит по двум центрам: анионному, вступающему в электроста­тическое взаимодействие с катионной головкой АХ, и эстерофиль- ному, образующему диполь-дипольную и водородные связи с карбо­нильным углеродом. Связывающие участки расположены в области М-конца а-субъединиц на границе с соседними субъединицами у и 8, и для нормального функционирования рецептора необходимы все 5 субъединиц.
При взаимодействии АХ с н-холинорецептором происходит акти­вация канала, ионы Ка+ устремляются внутрь клетки, что приводит к деполяризации постсинаптической мембраны и возбуждению эф- фекторной клетки (мышечной или нервной). Один импульс возбуж­дения соответствует открытию 8000 каналов. Взаимодействие АХ с рецептором длится около ОД млс, после чего медиатор диссоциирует с рецептора и гидролизуется АХЭ. Канал после этого функционирует еще около 1 млс.
Активации канала предшествует фосфорилирование субъеди­ниц р, у и 8. В фосфорилировании субъединиц участвуют 3 фермента: цАМФ-зависимая протеинкиназа, протеинкиназаС и тирозинкиназа. Возможно, что фосфорилирование является одним из регуляторных механизмов десенситизации рецептора, которая наступает после взаи­модействия его с нейромедиатором и открытия канала.
<< | >>
Источник: Коллектив авторов. Биохимическая фармакология: Учебное пособие / Под ред. П.В. Сергеева, Н.Л. Шимановского. — М.: ООО «Медицинское информационное агент­ство»,2010. -624 с.: ил.. 2010
Помощь с написанием учебных работ

Еще по теме Фармакологическая регуляция активности н-холинорецепторов. Локализация, строение и функционирование н-холинорецепторов:

  1. Антагонисты холинорецепторов
  2. Фармакологическая регуляция функций нейтрофилов Препараты, повышающ
  3. Курсовая работа. Изучение анатомического строения и антибактериальной активности хондриллы ситниковидной2014, 2014
  4. Спектр фармакологической активности солей тяжелых металлов
  5. ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ НОВОГО МИРА
  6. ЭЛЕКТРИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ МОЗГА. ЭЛЕКТРИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЦНС ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ШОКЕ
  7. Влияние заболевания на физическое, психологическое и социальное функционирование больного
  8. Анатомические области и локализации
  9. Атипичные локализации меланом:
  10. ИНГИБИТОРЫ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ КЛЕТОЧНОЙ МЕМБРАНЫ
  11. Анатомические области и локализации
  12. Особенности развития и функционирования СЕРДЦА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
  13. Метаболизм в лимфоцитах в процессе их функционирования в норме и при патологии
  14. ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ САМОСТОЯТЕЛЬНЫХ (ПЕРВИЧНЫХ) МНОЖЕСТВЕННЫХ ЛОКАЛИЗАЦИЙ (C97)
  15. ТЕРМИЧЕСКИЕ И ХИМИЧЕСКИЕ ОЖОГИ МНОЖЕСТВЕННОЙ И НЕУТОЧНЕННОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ (T29-T32)
  16. ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ НЕТОЧНО ОБОЗНАЧЕННЫХ, ВТОРИЧНЫХ И НЕУТОЧНЕННЫХ ЛОКАЛИЗАЦИЙ (C76-C80)
  17. Общие правила, применимые для всех локализаций опухолей:
  18. Характерная локализация и проявления болезненных мышечных уплотнений (БМУ)