<<
>>

Физиологическая роль глюкокортикоидных гормонов

В зависимости от модулирующих факторов, таких как тип ГК и его концентрация, внеклеточная среда, клеточный контекст и др., ГК и их аналоги реализуют плейоморфные эффекты в клетках млекопита­ющих и на уровне целого организма.

Это прежде всего катаболизм белков, жиров и углеводов. ГК вызывают повышение уровня саха­ра в крови, остеопороз, участвуют в стресс-реакции организма. Они подавляют прогрессию клеточного цикла во множестве клеточных систем, включая острый лимфобластный лейкоз. По крайней мере, в терапевтических дозах ГК являются иммунодепрессивными и про­тивовоспалительными агентами, что сделало их одними из наиболее часто назначаемых препаратов в мире. Доказано, что ГК вызывают массивный апоптоз определенных клеток лимфоидного происхожде­ния, особенно незрелых тимоцитов и клеток острого лимфобластного лейкоза. ГК сам по себе или в комбинации с другими проапоптоти- ческими соединениями вызывает гибель клеток кости, гиппокампа, эозинофилов, фибробластов, отдельных раковых клеток. С другой стороны, ГК необходимы для выживания таких клеток, как эритро- бласты, нейтрофилы, клетки молочной железы, яичника, печени и фибробластов. Эта активность (обеспечение выживания) успешно ис­пользуется в комбинации ГК с химиотерапией!

Рис. 12.4. Схема молекулярных механизмов действия стероидов

в клетке-мишени

ГК прямо или опосредованно регулируют практически все физио­логические и биохимические процессы в организме. Органами- и тканями-мишенями для ГК являются печень, скелетные мышцы, лимфоидная и соединительная ткани, почки, сердце, кожа, легкие. В перечисленных тканях и органах отмечается наибольшая плотность ГР. При недостаточности ГК (болезнь Аддисона) наблюдаются гипо­гликемия, снижение запасов гликогена в тканях, гиперчувствитель­ность к инсулину, задержка роста, уменьшение сопротивляемости к травмам, инфекциям, кровотечению.

Под влиянием заместительных доз кортизола исчезают нарушения метаболизма органических соеди­нений, связанные с недостаточностью надпочечников. При выражен­ной потере соли необходимо назначение еще и минералокортикоидов. Физиологические дозы достаточны для восстановления всех функций, нарушенных при недостаточности надпочечников; у человека (в от­сутствие стресса) они ненамного (метаболические потери) превышают величину суточной секреции кортизола —15-25 мг/сут. При исполь­зовании более активных стероидов нужно вводить соответствующий коэффициент. Фармакологические дозы могут быть эквивалентны 60-200 мг /сут кортизола.

К метаболическим эффектам ГК относится влияние на углеводный, белковый и липидный обмен.

Углеводный, белковый и липидный обмен. Считается, что ГК за­щищают глюкозозависимые ткани (головной мозг, сердце) от голода­ния. В печени ГК стимулируют глюконеогенез и накопление гликоге­на. В периферических тканях (тимоциты, фибробласты, нейтрофилы, кожа, костный мозг, костная, жировая и мышечная ткани) ГК по­давляют утилизацию глюкозы (перенос транслоказ гексоз с плазма­тической мембраны внутрь клетки), усливают протеолиз и липолиз, увеличивая тем самым уровень свободных аминокислот и глицери­на — субстратов для глюконеогенеза.

Повышение уровня глюкозы в крови опасно у больных сахарным диабетом и людей, склонных к данному заболеванию. В зависимости от дозы может развиться глюкозурия вплоть до возникновения стеро­идного диабета (ГК являются контринсулярными гормонами). Угнете­ние синтеза белка, усиление процессов катаболизма, особенно в коже, мышечной и костной тканях, проявляются похуданием, мышечной слабостью, атрофией кожи и мышц, стриями, кровоизлияниями, за­медлением заживления ран. Влияние ГК на липидный обмен демон­стрирует пермиссивное действие стероида на липолитическую актив­ность других агентов (СТГ, р-адреномиметиков). Перераспределение подкожной жировой клетчатки по кушингоидному типу вследствие того, что в тканях конечностей преобладает липолиз, а в тканях груди, шеи, лица, плечевого пояса — липогенез.

Такое локализационное раз­личие в действии ГК на обмен липидов, по-видимому, связано с тем, что адипоциты указанных областей обладают разной чувствительно­стью к инсулину, в тесном сотрудничестве с которым стероиды регу­лируют обмен триацилглицеридов. Как следствие распада белкового матрикса костей (апоптоз остеоцитов) и гипокальциемии развивается остеопороз. ГК стимулируют секрецию соляной кислоты и пепсина.

Водно-электролитный обмен. Замедление выделения из ор­ганизма натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в дистальном отделе почечных канальцев, усиление выведения калия — эти мине- ралокортикоидные эффекты в большей степени присущи природным ГК (кортизону и гидрокортизону), в меньшей — полусинтетическим (преднизону, преднизолону, метилпреднизолону). У фторированных препаратов — триамцинолона, дексаметазона и бетаметазона — ми- нералокортикоидная активность очень мала. ГК угнетают всасыва­ние кальция в кишечнике, способствуют выходу кальция из костной ткани и усиливают его почечную экскрецию. В результате могут раз­виваться гипокальциемия и гиперкальциурия.

Влияние ГК на кровеносную и лимфоидные системы проявляет­ся в лимфоцито- и эозинопении (уменьшение количества циркулиру­ющих лимфоцитов и эозинофилов происходит преимущественно вследствие перераспределения их между кровеносным руслом и другими компартментами — костным мозгом, селезенкой, лимфа­тическими узлами). После приема даже одной дозы ГК отмечается снижение уровня лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов с одновременным развитием нейтрофильного лейкоцитоза и, возможно, небольшим сдвигом формулы влево. Число нейтрофилов в среднем повышается на 4000/мм3 (1700-7500/мм3). Максимум изменений в крови отмечается через 4-6 ч, восстановление исходного состояния через 24 ч. В отношении эозинофильных и нейтрофильных лейкоци­тов ГК демонстрируют прямо противоположные эффекты — апоптоз эозинофилов и удлинение жизни нейтрофилов. После завершения длительного курса ГК-терапии изменения картины крови сохраня­ются на протяжении 1-4 нед. ГК повышают чувствительность адре­норецепторов к катехоламинам.

Противовоспалительное, иммуномодулирующее и проти­воаллергическое действие. ГК — важнейшие физиологические регуляторы иммунной системы, защищающие организм от опасных последствий неконтролируемой воспалительной реакции (Насо­нов Б.Л., 2004).

ГК угнетают все фазы воспаления, независимо от вызвавшей его причины. ГК ингибируют образование и высвобождение медиаторов воспаления, к которым относятся: 1) метаболиты арахидоновой кис­лоты; 2) активные амины, содержащиеся в секреторных гранулах мастоцитов (гистамин, серотонин); 3) кинины, факторы хемотак­сиса, продукты системы комплимента. ГК ингибируют активность мембранного фермента фосфолипазы А2 за счет индукции синтеза ее специфического ингибитора — липокортина. Ингибирующее влияние ГК на синтез простагландинов определяет их вазоконстрик- торное и антиэкссудативное действия. ГК снижают чувствитель­ность нейтрофилов и эозинофилов к хемотаксическим факторам, уменьшают клеточную инфильтрацию очага воспаления. Механизм антиаллергического и иммунодепрессивного действия ГК (рис. 12.5) включает: 1) ингибирование продукции факторов роста и диффе- ренцировки иммунной системы (лимфокинов, тимозинов); 2) пря­мое супрессирующее влияние на активность иммунокомпетентных клеток (макрофагов, Т-лимфоцитов) ГК подавляют клеточный им­мунитет, вызывают лизис Т-лимфоцитов; 3) ингибирование ^Е- опосредованного высвобождения гистамина и лейкотриенов из ба- зофилов; 4) подавление высвобождения лизосомальных ферментов и простагландинов из нейтрофилов. ГК стабилизируют клеточные мембраны, мембраны лизосом, угнетают пролиферацию фибробла­стов и синтез коллагена; 5) повышение активности нейтральной эн­допептидазы — фермента, разрушающего медиаторы воспаления.

и

д

д

д

л

Рис. 12.5. Действие глюкокортикоидов на лимфоидные клетки (по Barnes Р. J., 2003)

ГК угнетают пролиферацию лимфоидной ткани и клеточный им­мунитет, что лежит в основе их применения при пересадке органов и тканей. ГК тормозят образование и нарушают кинетику Т-лимфоцитов (в большей степени Т-хелперов, чем Т-супрессоров), снижают их цито­токсическую активность. Ответ В-лимфоцитов на ГК не так однозна­чен. С одной стороны, ГК могут стимулировать антителопродукцию — через подавление Т-хелперов типа 1 и активируя Т-хелперы типа 2. Способность ГК восстанавливать антителопродукцию используется в терапии больных с иммунодефицитом. С другой стороны, введение высоких доз метилпреднизолона ведет к снижению концентрации иммуноглобулинов, что связано с первоначальным усилением их ка­таболизма и последующим торможением синтеза. ГК препятствуют взаимодействию иммуноглобулинов с тучными клетками, макро­фагами, ингибируя высвобождение из них биологически активных веществ. ГК подавляют выработку цитокинов — интерферона у, ин­терлейкинов (ИЛ-1, -2, -3, -6, -8, -12) и ФНОа, которые участвуют в механизмах иммунного ответа, влияя, в частности, на Т-клеточное распознавание антигенов. Этим цитокинам отводят большую роль в патогенезе ревматических заболеваний.

ГК вызывают апоптоз иммунокомпетентных клеток (тимоцитов). Механизмы ГК-зависимого апоптоза включают: 1) прямую регуляцию генов (стимуляция проапоптотических и ингибирование антиапопто- тических белков семейства Вс1-2); 2) косвенную регуляцию (вмешива­ются в жизненно важные метаболические пути — стимулируют синтез ингибиторов основных транскрипционных факторов NFkB и АР-1 — IkB и GILZ соответственно, белок-белковые (дотранскрипционные) блокады транскрипционных факторов, в результате — ингибирование синтеза компонентов аппарата транскрипции/трансляции, ионных каналов, транспортеров лактата и др.). Последний механизм может приводить как к апоптозу, так и к некрозу клетки в зависимости от клеточного контекста.

Сердечно-сосудистая система (ССС). Действие кортикостероидов на ССС связано в основном с изменением почечной экскреции натрия. Кроме того, ГК изменяют чувствительность сосудистой стенки к ва­зоактивным агентам (повышение уровня адренорецепторов в гладко­мышечном слое сосудистой стенки, усиление прессорного действия ангиотензина-П). Гиперкортицизм (эндогенный, экзогенный) сопро­вождается развитием артериальной гипертензии, не чувствительной к низкосолевой диете. ГК уменьшают проницаемость капилляров, поддерживают нормальный тонус артериол, сократимость миокарда. Недостаточность коры надпочечников характеризуется низким сер­дечным выбросом, расширением артериол, слабой реакцией на адре­налин. В сочетании с гиповолемией, вызванной дефицитом минерало- кортикоидов, эти изменения могут вести к сосудистому коллапсу.

Бронхолегочный аппарат. Глюкокортикоиды обеспечивают в легких контроль местного иммунитета приведенными выше ме­ханизмами. Суммарное действие ГК в легочной ткани приведено на рис. 12.6. Особое место здесь занимают: торможение синтеза или сни­жение ^Е-зависимого выхода медиаторов воспаления из лейкоцитов; снижение образования колоний гранулоцитов и макрофагов; повыше­ние активности нейтральной эндопептидазы — фермента, разруша­ющего медиаторы воспаления; подавление опосредованной моно­цитами, эозинофильными катионными белками цитотоксичности и уменьшение их содержания в бронхоальвеолярном пространстве; снижение проницаемости мембран (антиэкссудативное действие); снижение гиперреактивности гладко-мышечных клеток сосудистой стенки и бронхов; торможение м-холинергической стимуляции за счет снижения количества цГМФ; угнетение пролиферации фибробластов и уменьшение синтеза коллагена, что снижает темпы развития скле­ротического процесса; ГК способствуют бронхиальному цилиогенезу и восстановлению поврежденного эпителия бронхов.

Рис. 12.6. Действие ГК в легочной ткани (по Barnes Р. J., 2003)

Скелетные мышцы. Отрицательно на функцию мышц влияет как недостаток, так и избыток ГК. Снижение работоспособности мышц развивается при надпочечниковой недостаточности, вследствие гипо- калиемии. Стероидная миопатия при хроническом повышении кор­тикостероидов в крови характеризуется слабостью, утомляемостью, атрофией.

Центральные эффекты ГК включают повышение настроения, улучшение самочувствия. К другим распространенным эффектам ГК относятся: увеличение двигательной активности; сохранение способ­ности к длительным физическим нагрузкам. Показано, что возбу­димость нейронов может зависеть от местной продукции стероидов (нейростероидов). У человека выявлена связь между высоким уровнем кортизола и атрофией гиппокампа с ухудшением памяти.

ГК вызывают ингибирование продукции тиреотропного и усиле­ние секреции соматотропного гормонов, ингибирование по механизму отрицательной обратной связи продукции АКТГ. Кроме того, ГК вы­зывают снижение выработки половых гормонов, которое является результатом прямого ингибирования их синтеза и уменьшения про­дукции лютеинизирующего гормона гипофиза. Уменьшение уровня половых гормонов рассматривается как один из факторов развития глюкокортикоидного остеопороза (Страчунский Л.С., 2002).

Биохимические механизмы развития резистеитиости к ГК- терапии. Длительное использование ГК зачастую сопровождается развитием резистентности к терапии. Вследствие сложности функ­ционирования ГР и необходимости димеризации рецепторов в процес­се функционирования можно ожидать наличия нескольких причин развития резистентности к ГК. Возможные механизмы резистентно­сти включают: 1) отклонения в метаболизме стероида; 2) различия в количестве или типах ГР; 3) уменьшение аффинитета ГР к лиганду;

4) уменьшение силы связывания гормонрецепторного комплекса с ДНК и 5) изменение экспрессии факторов транскрипции и/или ци­токинов.

Молекулярные механизмы развития ГК-резистентности принципи­ально можно разделить на восходящие и нисходящие. К первой группе относятся: 1) стимуляция синтеза Ир-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2 (при этом неактивные метаболиты выводятся из клетки Р-гликопротеином, синтез которого также повышен); 2) нарушение аутоиндукции ГР с преобладанием синтеза бета-подтипа ГР; 3) измене­ние транскрипции корегуляторов. Ко второй группе относят влияние ГК: 1) на реостат синтезов про- и антиапоптотических белков семей­ства Вс1-2; 2) на активацию фактора КЕ-кВ.

В основе развития резистентности к ГК могут лежать мутации ге­нов, кодирующих белки этих рецепторов. При изучении семейной глю­кокортикоидной резистентности была обнаружена точечная мутация ГР (замена аспарагиновой кислоты — 641 на валин), которая привела к уменьшению связывания дексаметазона с ГР в 3 раза. Еще один при­мер — гомозиготная точечная мутация аминокислотного остатка в 39-м положении (замена валина на изолейцин), сопровождающаяся снижением аффинитета ГР и его трансактивационной активности. Показано, что гетерозиготная мутация Т-Ц в нуклеотидной позиции 2318 (экзон 9) гена, кодирующего а-субъединицу ГР, приводит к за­мене лейцина пролином в 773 положении домена рецепторного белка, ответственного за связывание лиганда. В результате этой мутации сродство ГК-а уменьшилось в 2,6 раза и замедлилась транслокация гормонрецепторного комплекса в ядро с 12 до 30 мин. Всего случаев мутаций ГР описано около 10, и, по-видимому, частота этих мутаций не так высока, чтобы такая причина резистентности к ГК могла иметь широкое клиническое значение.

Дополнительный механизм резистентности к ГК-терапии — на­рушение функционирования мебранных транспортеров для ГК. На этот процесс, как и на само взаимодействие агонистов с цитозольны­ми рецепторами, может влиять ряд соединений: уродезоксихолевая кислота, кортивазол, тиоредоксин, карнитин, и от присутствия этих веществ, по-видимому, зависит конечный эффект ГК.

В процессе активации гормонрецепторного комплекса и его взаи­модействия с ГЧЭ происходит фосфорилирование, в которое могут вмешиваться другие промотеры и кофакторы, например белки, образующиеся при активации рецепторов ФНО-а, и тем самым менять функционирование ГР, что может быть одной из причин увеличения или снижения их чувствительности к ГК.

Имеются данные о том, что некоторые из цитокинов и факторов роста, относящиеся к медиаторам воспаления, могут играть роль в развитии резистентности к ГК. В частности, установлено, что инкуба­ция лейкоцитов с интерлейкинами 2 и 4 или только с интерлейкином 13 сопровождается ингибированием функционирования рецептор­ных систем для ГК у больных бронхиальной астмой. Эти изменения включают снижение сродства ядерной фракции ГР к лиганду. Ана­логичным образом ФНО-а вызывает развитие резистентности к ГК в мононуклеарных клетках человека. Как известно, ФНО-а рецепто- ропосредуемым образом индуцирует образование ряда специфиче­ских белков (белок, ассоциированный с протеазой, конвертирующей интерлейкин-1р, рецепторвзаимодействующий белок и др.) и транс­крипционных факторов NF-kB и АР-1, которые могут снижать транс­крипционную активность путем непосредственного взаимодействия с ГК-рецепторным комплексом, приводя к ингибированию трансакти­вации ГР. ИЛ-2 один способен вызывать резистентность линии клеток НТ-2 (крысы). При этом ИЛ-2 подавляет транслокацию ГР в ядро даже в присутствии ингибитора синтеза белка (циклогексемида). Введение в систему ингибитора JAK, т.е. блокада передачи сигналов IL-2 рецеп­тором (через STAT5) восстанавливает чувствительность к стероиду. У мышей дефицитных по STAT5, IL-2 неспособен вызвать резистент­ность. Межбелковые взаимодействия на уровне ГК-рецепторного комплекса могут качественно/количественно менять его трансак­тивационную активность, приводя как гиперчувствительности, так и резистентности к ГК.

Даун-регуляция ГР. С помощью радиолигандного связывания было показано, что агонисты ГР могут вызывать даун-регуляцию (снижение числа) рецепторов в культивируемых клетках (At-20, Heia, культура лимфоцитов) и в целом организме (мозг крыс, лимфо­циты человека). В большинстве случаев количество ГР снижалось на 50% и более. Аналогичные результаты были получены с помощью антител против ГР (метод вестерн-блоттинга): как in vitro (клетки гепатомы крыс и фибробластов NIH-3T3 мышей), так и in vivo (печень крыс, где уровень ГР снижался на 60-80% через 24 ч после введения дексаметазона). В то же время в некоторых случаях (лейкемические Т-лимфоциты линии СЕМ-С7 человека, клетки миеломы линии ОРМ- 2 человека и клетки тимомы линии WEHI-7 мышей) воздействие аго­нистов ГР приводит к увеличению экспрессии их рецепторов.

Даун-регуляция ГР обусловлена снижением их транскрипции (уменьшение синтеза матричной РНК и соответствующее снижение количества белка ГР). Данный эффект ГК может быть связан с репрес­сией активности промотера ГР и каких-то других областей генома. Имеются данные о том, что последовательность генома, кодирующая аминокислотные остатки 550-697 ГР, играет важную роль в даун- регуляции ГРа.

Кроме влияния на транскрипцию, ГК могут снижать стабильность мРНК для рецепторов ГК (эффекты дексаметазона в клетках At-20 или трансфекционных клетках COS-1). Но в клетках гепатомы крыс или лимфоцитах человека такого эффекта ГК не обнаружено.

Интересно отметить, что даун-регуляцию ГР могут вызывать не только агонисты, но и антагонисты. Так, антагонист RU38486, связы­вание которого с ГР не приводит к заметной трансактивации, вызывал такую же даун-регуляцию ГР, как и агонист дексаметазон.

Наконец, причиной даун-регуляции может быть и снижение стабильности белка рецептора ГК. Уменьшение времени полужиз- ни рецепторного белка было выявлено в клетках ОН1, СОв-1 и ге- патомы. Поскольку протеосомный ингибитор Мв132 ингибировал вызванную дексаметазоном даун-регуляцию ГР, можно считать, что в деградации рецепторного белка принимает участие протеосомный комплекс. Так как мутация лизинового остатка И-концевой области ГР приводит к исчезновению у дексаметазона способности вызывать даун-регуляцию ГР на уровне его экспрессии, следует полагать, что наиболее чувствительный к деградации участок рецепторного белка находится именно в этой области. По-видимому, дуан-регуляция — это способ клеток по принципу обратной связи регулировать соб­ственную чувствительность к ГР. Пока этот способ регуляции изуча­ется только в научных лабораториях, и полученные знания еще не используются в клинике. Однако понимание механизмов изменения чувствительности клеток-мишеней к ГК имеет большое практиче­ское значение, так как его оценка необходима для правильного инди­видуального дозирования ГК и определения обоснованной частоты приема этих препаратов, когда восприимчивость клеток к ним будет максимальной.

Димеризация ГР. Еще более сложная система гормональной регу­ляции возникает при взаимодействии мономеров внутриклеточных рецепторов стероидов разных классов. Имеется возможность образо­вания гетеродимеров рецепторов ГК и МК. Данные рецепторы, кро­ме сходства в структуре консервативных областей, имеют высокую степень гомологии (практически идентичны) и в участках узнавания лиганда.

Важно подчеркнуть, что минералокортикоидные и глюкокорти­коидные рецепторы одновременно присутствуют в ряде клеток — лимфоцитах, миоцитах, клетках гиппокампа, почек. В то же время в печени минералокортикоидных рецепторов сравнительно мало. Можно предполагать, что присутствие двух различных рецепторов, отвечающих на один и тот же гормональный сигнал, обеспечивает спо­собность клеток более гибко реагировать на изменения концентрации кортикостероидов, которые могут быть в пределах от 0,5 до 100,0 нМ. Гетеродимеризация глюкокортикоидных и минералокортикоидных рецепторов приводит к увеличению их связывания с ДНК и стиму­ляции транскрипции генов. Могут существовать значительные ва­риации в выраженности биологических эффектов кортикостероидов в зависимости от соотношения их концентраций в физиологических и патологических условиях. Было показано, что фторированные сте­роиды быстрее образуют димеры рецепторов ГК и быстрее вызывают апоптоз некоторых клеток, например гипоталамуса. В то же время производные преднизолона стимулируют образование как димеров рецепторов ГК, так и их гетеродимеров с минералокортикоидными рецепторами, способствуя развитию более мягких, физиологичных эффектов регуляции оси гипоталамус — гипофиз — надпочечники или пролиферации клеток эпидермиса.

Имеются данные, что обработка ИЛ-4 увеличивает чувствитель­ность резистентных лимфоцитов к ГК. Это открывает возможность увеличения эффекта стероидов на фоне приобретенной резистентно­сти. В настоящее время с этой целью проходят доклиническое испы­тание апи-СБ25 (ЬавШхтаЬ, с^сИгитаЬ).

Таким образом, резистентность к ГК имеет множественные при­чины. Она может быть функциональной и связанной либо с харак­тером воспаления (медиаторы воспаления индуцируют образование белков, ингибирующие функцию ГР), либо с концентрацией агониста, т.е. уровня самого ГК (отрицательная обратная связь). Теоретически уменьшить эту резистентность можно путем снижения дозы ГК и уменьшения частоты его введения. Эта проблема требует клиниче­ского изучения. Сложнее обстоит дело, если резистентность обуслов­лена мутацией гена ГР, так как пути генной терапии, позволяющие восстановить чувствительность к ГК, еще не разработаны. При нали­чии резистентности к ГК в любом случае следует искать другие спо­собы фармакотерапии. В частности, имеются данные об успешности лечения идиопатической интерстициальной пневмонии у больного с резистентностью к ГК с помощью циклофосфамида, а нефротиче­ского синдрома при такой же резистентности с помощью ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (римаприла) или блокатора кальциевого канала (верапамила).

<< | >>
Источник: Коллектив авторов. Биохимическая фармакология: Учебное пособие / Под ред. П.В. Сергеева, Н.Л. Шимановского. — М.: ООО «Медицинское информационное агент­ство»,2010. -624 с.: ил.. 2010

Еще по теме Физиологическая роль глюкокортикоидных гормонов:

  1. Глюкокортикоидные препараты, содержащие синтетические производные гидрокортизона
  2. НЕКОТОРЫЕ ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И ОБМЕННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ КАК ПОКАЗАТЕЛИ ГЛЮКОКОРТИКОИДНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ
  3. Гормон роста
  4. ГОРМОНЫ
  5. Гормоны
  6. Гормон роста
  7. ГОРМОНЫ
  8. Другие гормоны
  9. Кортикостероиды- природные гормоны
  10. Гормоны и гормоноподобные вещества
  11. 32.Половые гормоны и их препараты
  12. ГОРМОНЫ В ПЕРИОД ПОЛОВОГО СОЗРЕВАНИЯ
  13. 31.Препараты гормонов коры надпочечников (кортикостероиды)
  14. Глобулин, связывающий половые гормоны
  15. Гормоны щитовидной железы
  16. Гормоны вилочковой железы
  17. Механизм действия гормона роста и ИФР-1
  18. МЕЛАНОСТИМУЛИРУЮЩИЙ ГОРМОН ГИПОФИЗА (МСГ)
  19. 33.Гормоны щитовидной железы и антитиреоидные средства
  20. СОМАТОТРОПНЫЙ ГОРМОН ГИПОФИЗА (СТГ)