<<
>>

ФТОРХИНОЛОНЫ

Фторхинолоны были созданы в ходе изучения описанных выше производных хинолона. Оказалось, что добавление в хинолоновую структуру атома фтора существенно усиливает антибактериальный эффект препарата. На сегодняшний день фторхинолоны являются одними из самых активных химиотерапевтических средств, по силе действия не уступая самым мощным антибиотикам.

Фторхинолоны представляют собой синтетические противомикробные средства, содержащие в положении 7 хинолонового ядра незамещенный или замещенный пиперазиновый цикл, а в положении 6 - атом фтора (рис.

3).

Фторхинолоны разделяют на три поколения.

Фторхинолоны I поколения (содержат 1 атом фтора):

- ципрофлоксацин (ципробай, ципролет);

- пефлоксацин (абактап, пелокс);

- офлоксацин (таривид, заноцид);

- норфлоксацин (номицин, полиции);

- ломефлоксацин (максаквин, ксенаквин).

Фторхинолоны II поколения (содержат 2 атома фтора):

- левофлоксацин (таваник);

- спарфлоксацин (спарфло).

Фторхинолоны III поколения (содержащие 3 атома фтора):

- моксифлоксацин (авелокс);

- гатифлоксацин;

- гемифлоксацин;

- надифлоксацин.

Рис. 3. Общая структурная формула фторхинолонов

Среди известных синтетических противомикробных средств фторхинолоны обладают самым широким спектром действия и значительной антибактериальной активностью. Они активны в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков, кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, протея, клебсиелл, хеликобактерий, синегнойной палочки. Отдельные препараты (ципрофлоксацин, оф- локсацин, ломефлоксацин) действуют на микобактерии туберкулеза (могут применяться в комбинированной терапии при лекарственноустойчивом туберкулезе). К фторхинолонам не чувствительны спирохеты, листерии и большинство анаэробов. Фторхинолоны действуют на вне- и внутриклеточно локализованные микроорганизмы. Резистентность микрофлоры к фторхинолонам развивается относительно медленно.

В основе противомикробного действия фторхинолонов лежит блокада двух жизненно важных ферментов бактериальнй клетки: ДНК-гиразы (топоизомераза Н типа) и топоизомеразы /У типа. Для понимания биологической роли этих ферментов необходимо вспомнить, что ДНК прокариотов представляет собой двухцепочечную кольцевую замкнутую структуру, свободно расположенную в цитоплазме клетки (рис. 4 - 1). Две нити молекулы ДНК ковалентно связаны между собой посредством водородных связей и плотно упакованы в виде спиральной структуры (рис. 4 - 2). При опреденных условиях нити ДНК могут раскручиваться и разъединяться (рис. 4 - 3). Причины этого явления могут быть как физиологическими, так и патологическими: синтез молекулы РНК на матрице ДНК, повреждающие экзогенные факторы, радиация, мутации и др. Сохранение и восстановлении структуры ДНК осуществляют топоизомеразы. При этом топоизомераза IV типа восстанавливает ковалентное замыкание нитей ДНК и устраняет дефекты в молекуле (рис. 4 - 4). ДНК-гираза - это фермент, который также относится к классу топо- изомераз и обеспечивает суперспирализацию, сохраняя плотно упакованную спиралевидную структуру ДНК (рис. 4 - 5). Для примера: диаметр клетки кишечной палочки составляет 1 нм, при этом длина ее ДНК в развернутом виде равна 1000 нм. Естественно, что в клетке она очень плотно сворачивается.

Таким образом, ДНК-гираза и топоизомераза IV типа обеспечивают процессы, необходимые для нормального функционирования бактериальной клетки и поддержания стабильности ее клеточных структур. Нарушение функционирования этих ферментных систем приводит к раскручиванию молекулы ДНК, которая приобретает

-451 - «творожистый» вид. Клетка в таких условиях существовать не может, активируется апоптоз, и она гибнет.

Рис. 4. Функция топоизомераз

В целом механизм действия фторхинолонов можно представить следующим образом (рис. 5).

Разобщение нитей ДНК Нарушение супсрспирализации и

\ ковалентного замыкания нитей

Нарушение синтеза РНК ДНК

\ X

Гибель клетки {бактерицидное действие).

Рис. 5. Механизм действия фторхинолонов

Избирательность антимикробного действия фторхинолонов связана с тем, что в клетках макроорганизма отсутствует топоизомераза II типа. Однако, учитывая близкое структурное и функциональное родство ферментных систем клеток прокариотов и эукариотов, фтор- хинолоны зачастую утрачивают свою избирательность действия и повреждают клетки макроорганизма, вызывая многочисленные побочные эффекты. Наиболее значимые побочные эффекты фторхинолонов и механизмы их развития приведены в таблице 1.

Таблица 1

Побочные действия фторхинолонов

Название побочного действия Механизм побочного действия
Фототоксич ность Ультрафиолетовые лучи (УФ) - разрушают фторхинолоны с образованием свободных радикалов, повреждающих структуру кожи
Аргротоксичность (нарушение развития хрящевой ткани, хромота) Связывание ионов Mg2+, необходимых для функционирования ДНК хондроци- тов (клеток хрящевой ткани)
Взаимодействие с тео- филлином Ингибирование метаболизма теофил- лина и повышение его концентрации в крови

Ввиду указанной выше артротоксичности фторхинолоны противопоказаны беременным и детям, так как могут вызывать нарушение формирования скелета у детей. Их следует с осторожностью комбинировать с другими лекарственными средствами, так как фторхинолоны являются ингибиторами цитохрома Рrowspan=2 bgcolor=white> Снижение риска инфекционных осложнений Снижение риска нозокомиальной [10] инфекции большая комфортность Более быстрая соци- лечения альная и писхологиче- ская адаптация

Рис. 6. Преимущества ступенчатой антибактериальной терапии

• Пероральный антибиотик тот же, что и парентеральный, так как использование антибактериального средства другого класса может стать причиной клинической неэффективности вследствие резистентности к нему возбудителя, неэквивалентной дозы или новых нежелательных реакций;

• Доказанная клиническая эффективность при лечении данного заболевания.

• Наличие различных пероральных форм (таблетки, растворы

И Т.Д.).

• Высокая биодоступность.

• Отсутствие лекарственных взаимодействий на уровне всасывания.

• Хорошая переносимость при пероральном приеме.

• Длительный интервал дозирования.

• Низкая стоимость.

Фторхинолоны в полной мере отвечают перечисленным требованиям и с этих позиций являются оптимальными препаратами для ступенчатой антибактериальной терапии. Хорошо известно, что для препаратов этой группы характерна высокая биодоступность при приеме внутрь, активность в отношении большинства известных возбудителей бактериальной инфекции, доказанная клиническая эффективность, безопасность и хорошая переносимость, минимальное взаимодействие с другими препаратами.

Прекрасными кандидатами для ступенчатой терапии у госпитализированных больных являются левофлоксацин, моксифлоксацин и гатифпоксацин.

<< | >>
Источник: В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов, А.Ю. Жариков, О.С.. Лекции по фармакологии для высшего медицинского и фармацевтического образования [Текст] / - Барнаул : изд-во Спектр2014. 2014

Еще по теме ФТОРХИНОЛОНЫ:

  1. Лекция № 24. СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА: СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИНА, ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛОНА, ФТОРХИНОЛОНЫ, ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА, ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОКСАЛИНА, ОКСАЗОЛИДИНОНЫ
  2. N84.0 ПОЛИП ТЕЛА МАТКИ
  3. Основные (антибиотики выбора) и резервные антибиотик
  4. N91.1 ВТОРИЧНАЯ АМЕНОРЕЯ (МАТОЧНАЯ ФОРМА)
  5. N70.0 ОСТРЫЙ САЛЬПИНГИТ И ООФОРИТ
  6. Диарея
  7. N71.1 ХРОНИЧЕСКАЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ МАТКИ
  8. ОКСАЗОЛИДИНОНЫ
  9. Мероприятия по профилактике инфекции
  10. Клинический подход к первичному выбору химиотерапевтических средств при лечении некоторых нозоологических форм заболевани