<<
>>

Функции магния на молекулярном уровне

Как мы уже видели в предыдущих разделах, магний может оказывать разносторонние влияния на различные аспекты физиологии животных и человека, включая стресс, депрессию и гипертонию. Известно не менее 700 магний-связывающих белков человека, так что краткое описание вли­яние физиологических эффектов магния на молекулярном уровне не пред­ставляется возможным.

Используя метод функциональной связи (Torshin, 2009), мы можем описать в общих чертах функции этих белков и соответс­твующих генов (табл. 2).

Г

Таблица 2. Основные классы биологических функций Мд-связываю- щих белков
Функциональная категория Число белков
АТФ-связывающие белки 220
мембранные белки 122
фосфорилирование белков 108
белки клеточного ядра 99
метаболический процесс 85
кальций-связывающие белки 62
марганец-связывающие 48
транспорт катионов 38
рецепторная активность 36
цинк-связываюшие 20
калий-связывающие 20

Таким образом, почти половина из этих 500 белков связывают магний в виде Мд-АТФ комплексов, и эти белки являются, в основном, ферментами участвующими в энергетическом метаболизме (в частности, гликолитичес­кие ферменты). Более 120 из магний-связывающих белков являются мем­бранными белками и многие из них - трансмембранные каналы, которые либо транспортируют ионы Мд2+, либо магний является необходимым для их функционирования. В частности, магний может влиять на транспорт и биологическое воздействие ряда других катионов (кальция, магния, цин­ка, калия). Около 20% белков вовлечены в фосфорилирование внутрикле­точных белков (например, фосфорилирование тирозиновых остатков), что указывает на обширные роли магния в различных механизмах внутрикле­точной передачи сигнала. Локализация многих магний-завсибелков в ядре свидетельствует о важной роли магния в транскрипции.

Из 500 магний-связывающих белков, 5 были найдены в значительных количествах в ткани надпочечников (Таблица 3). При недостатке магния эти белки инактивируются и соответствующие клеточные процессы замедля­ются. Как видно из таблицы, все эти белки соответствуют долговременным эффектам магния на функции клеток надпочечников.

Магниевый дефицит приводит к нарушению интеграции клеточного метаболизма надпочечни­ков (ADCY1), замедляет биосинтез строительных материалов (B4GALT6) а также приводит к замедлению регенерации тканей надпочечников путем замедления процессов клеточного деления ^ЕК8, МАРК12, М^К2). Та­ким образом, продолжительный магниевый дефицит может приводить к постепенной деградации эндокринных функций надпочечников.
Таблица 3. Магний-связывающие белки надпочечников и соотвест- вующие гены
Ген Белок Функция
ADCY1 Аденилат циклаза типа 1 Интеграция энергетического метаболизма
B4GALT6 бета-1,4-

галактозилтрансфераза

Требуется для на биосинтеза гликосфинголипидов



NEK8 Серине/треонин киназа Nek8 Регуляция цикла клеточного деления
МАРК12 Митоген-активированная протеин киназа 12 (МАП киназа 12) Торможение цикла клеточного деления в ответ на клеточный стресс
М^К2 МАП-киназы,

взаимодействующих серин /треонин-протеин киназа 2

Торможение цикла клеточного деления в ответ на клеточный стресс

С точки зрения изучения молекулярных эффектов магния в ЦНС, «ре­цепторная активность» (таблица 3) наиболее интересна. Более подробный анализ функциональной связи позволил определить белки и гены, которые опосредуют эффекты магния на нервную систему (таблица 4). Как следует из дальнейшего анализа, эти эффекты соответствуют ранним последстви­ям дефицита магния (см. ранее).

Таблица 4. Мд-связываюшие белки непосредственно связанные с функционированием нервной системы и соответствующие молеку­лярные гены
Ген Белок
СОМТ катехол-О-метилтрансфераза
GRIN1 ^метил^-аспартат-рецептор 1
GRIN2A ^метил^-аспартат-рецептор 2А
GRIN2B ^метил^-аспартат-рецептор 2В
GRIN2C N-метил-D-аспартат-рецептор 2С
GRIN2D N-метил-D-аспартат-рецептор 2D
GRIN3A N-метил-D-аспартат-рецептор ЗА
ADCY1 Аденилат циклаза1
ADCY2 Аденилат циклаза 2
ADCY3 Аденилат циклаза 3
ADCY4 Аденилат циклаза 4
ADCY5 Аденилат циклаза 5
ADCY6 Аденилат циклаза 6
ADCY7 Аденилат циклаза 7
ADCY8 Аденилат циклаза 8
ADCY9 Аденилат циклаза 9


Катехол-О-метилтрансфераза (и, до некоторой степени, ^метил^- аспартат рецепторы) вовлечены в регуляцию уровней катехоламинов. Ка- техол-О-метилтрансфераза (ген СОМТ) переносит метильные группы от S-аденозил ^-метионина к катехоловым субстратам. Данный фермент (Рис. 5) активируется магнием (Pihlavisto, 2002) и ингибируется кальцием ^Ыгат, 1976). Катехоламины, которые секретируются в кровяное русло из надпочечников, быстро превращаются в менее активные деаминирован- ные формы именно под действием катехол-О-метилтрансферазы. Таким образом, дефицит магния приведет к пониженной активности катехол-О- метилтрансферазы, что будет стимулировать увеличенную концентрацию катехоламинов в крови и, как следствие, усилению их воздействия на фи­зиологические системы организма человека. А так как катехоламины явля­ются основным медиатором стрессорного воздействия, то увеличение их концентрации будет соответствовать усилению клинических проявлений стресса (в частности, повышенному артериальному давлению).

В головном мозге, N-метил^-аспартат рецепторы (NMDA-рецеп­торы или глутамат рецепторы) имеют решающее значение для активности гиппокампа и, вероятно, формирования долговременной памяти (Wang, 2006). Помимо ЦНС, глутамат рецепторы также были найдены в ряде пе­риферических тканей, в том числе в надпочечниках. Фармакологические данные свидетельствуют о том, что глутамат-рецепторы надпочечников могут быть вовлечены в реагирование на стресс и, в частности, в секрецию катехоламинов (Schwendt, 2001; Jezova, 1995). Также, вызываемое стрес­сом подавление активности нейронов может быть предотвращен путем ингибирования NMDA рецепторов их антагонистами (Shors, 1999; Padovan, 2004). Магний является антагонистом NMDA рецепторов (Рис. 1,5) и может блокировать ионные каналы NMDA рецепторов в зависимости от разности потенциалов на поверхности клетки.


Рис 5. Модель пространственной структуры глутамат-связывающего домена N-метил-D-аспартат рецептора (на примере рецептора 2В, ген GRIN2B). Показаны предположительные сайты связывания иона магния (сфера) и глутамата (решётчатая модель).

Ингибирование NMDA рецепторов магнием приводит к уменьшению нервной возбудимости практически всех отделов головного мозга, что отражается на поведенческих реакциях и циклах бодрствование-сон. На­пример, по результатам приведенного ниже исследования эффективности магния лактата и пиридоксина у 60 студентов в период подготовки к экза­менационной сессии, в 1 и 2 недели применения наиболее типичное отли­чие заключалось в изменении характера сна. Сон стал более глубоким, не прерывался; по пробуждение наблюдаемые отмечали чувство бодрости.

Аденилатциклазы активируются или тормозятся G-белками которые, в сочетании с мембранными рецепторами, обеспечивают реакцию клетки на гормональные и другие стимулы (в частности, на катехоламины). Фер­менты аденилатциклаз катализируют превращение аденозинмонофосфа­та (АМФ) в циклический AMP (цАМФ). цАМФ является важной молекулой передачи сигнала от клеточных рецепторов к регуляторам транскрипции. Все аденилатциклазы имеют весьма схожую пространственную структуру (Рис. 3) и работают по каталитическому механизму, в котором используют­ся два ключевых иона магния (Zimmermann, 1998). Магний принципиально необходим для каталитического действия всех известных аденилатциклаз (Londos, 1977; Rude, 1983; Katz, 1980; Bird, 1978; Glynn, 1978). Краткая ин­формация об аденилатциклазах человека приведена в таблице 5.

Таблица 5. Функции аденилатциклаз человека
Ген Функция гена и его продукта
ADCY1 Функционирование долгосрочной памяти
ADCY2 Обонятельное поведение
ADCY3 Обонятельное поведение
ADCY4 Обонятельное поведение
ADCY5 Посредник опиоидных рецепторов
ADCY6 Функции щитовидной железы
ADCY7 Передача сигнала от нейротрансмиттеров
ADCY8 Функционирование памяти
ADCY9 Передача сигнала от р-адрено-рецепторов


Как видно из таблицы 5, активность различных форм аденилатциклаз тесно связана с функционированием нервной системы. Дефицит магния приведет к систематическому снижению активности всех разновидностей аденилатциклаз и, как следствие, к различным неврологическим эффектам.

Так, снижение активности ADCY1 и ADCY8 негативно повлияет на функ­ционирование памяти; пониженная активность ADCY2, ADCY3 и ADCY4 при­ведет к снижению или «притуплению» обонятельных реакций. Ухудшение функционирования памяти и подавление обонятельных реакций и в самом деле часто наблюдаются при магниевом дефиците (см. ранее, Таблица 1).

Снижение активности сигнальной системы на основе цАМФ (в частнос­ти, ADCY7) может являтся одним из основных молекулярных механизмов связанных с депрессией (Hines, 2006). Пониженная активность ADCY6 при­водит к субоптимальному функционированию щитовидной железы (Celano, 2003). В самом деле, депрессия часто характеризуется субъективными ощущениями упадка энергии и, возможно, ослабленное функционирова­ние щитовидной железы играет в этом свою роль.

Г

С точки зрения изучение влияния на стресс, однако, наиболее инте­ресно влияние активности аденилатциклаз на передачу сигнала от -адре- но-рецепторов (ADCY9) и, также, на опосредование эффектов опиоидных рецепторов (ADCY5). Снижение активности ADCY9 приведет к пониженной реакции различных типов клеток на катехоламины и, в частности, клеток задней части гипоталамуса которые следят за уровнем катехоламинов в крови. Пониженная активность аденилатциклазы 9 при недостатке магния будет воспринята механизмами этих клеток как недостаточная концентра­ция катехоламинов, что приведет к повышенной секреции ацетилхолина из преганглионных нервов. Последний, в свою очередь, будет стимулировать дополнительную секрецию катехоламинов из надпочечников. Повышенная концентрация катехоламинов приведет к усилению стрессорных эффектов.

Активность аденилатциклазы 5 связана с опосредованием реакции опиоидных рецепторов и, как следствие, с анальгезией, выносливостью и опосредованием реакций стимул-вознаграждение (Kim, 2006). Понижение активности этой аденилатциклазы при дефиците магния приведет к ослаб­лению действия опиоидных пептидов и, как следствие, к гиперчувствитель­ности, разражительности и обострению других эффектов стресса.

<< | >>
Источник: Торшин И. Ю., Громова О. А.. Экспертный анализ данных в молекулярной фармаколо- Т61 гии. - М.: МЦНМО, 2012- 747 с.. 2012
Помощь с написанием учебных работ

Еще по теме Функции магния на молекулярном уровне:

  1. Оценка дефицита магния
  2. ГИПОТЕЗЫ ОТНОСИТЕЛЬНО ФУНКЦИИ (ФУНКЦИИ) АНТИБИОТИКОВ, КОТОРЫЕ ОНИ ВЫПОЛНЯЮТ В МИКРООРГАНИЗМАХ-ПРОДУЦЕНТАХ
  3. MAGNESII OXIDUM МАГНИЯ оксид
  4. MAGNESII HYDROXIDUM МАГНИЯ ГИДРОКСИД
  5. Химия лекарственных средств магния
  6. Молекулярные характеристики
  7. Молекулярная биология индукции
  8. МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ
  9. Молекулярные и генетические характеристики
  10. Молекулярная генетика артериальной гипертензии при сахарном диабете
  11. КЛЕТОЧНЫЕ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ ИММУННОГО ОТВЕТА
  12. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ИНТЕРПРЕТАЦИИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАКОНОМЕРНОСТЕЙ В РАМКАХ ПРИНЦИПОВ ФИЗИЧЕСКОЙ ХИМИИ
  13. Торшин И. Ю., Громова О. А.. Экспертный анализ данных в молекулярной фармаколо- Т61 гии. - М.: МЦНМО, 2012- 747 с., 2012
  14. Молекулярная генетика артериальной гипертензии при сахарном диабете
  15. РЕФЕРАТ. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ СЕКРЕЦИИ ИНСУЛИНА И ЕГО ДЕЙСТВИЯ НА КЛЕТКИ2018, 2018
  16. СЕНСОРНЫЕ ФУНКЦИИ