<<
>>

Гетерогенность рецепторов лекарственных веществ


С каждым годом количество рецепторов для физиологически активных веществ, как и само число известных нам лигандов, воз­растает. Причем появляются сведения не только о новых типах ре­цепторов, но и их новых подтипах (степень разделения рецепторов все более увеличиваются), что подтверждает принцип рецепторной гетерогенности.
Иллюстрацией прикладного значения развития учения о рецеп­торах для физиологически активных веществ могут быть работы Дж.
Блэка, в результате которых были внедрены в клиническую практику р-адреноблокатор пропранолол для лечения сердечно­сосудистых заболеваний и блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов буримамид и цинетидин, как эффективные противоязвенные сред­ства. Другим примером фармакопрепаратов с избирательной рецеп­торной активностью может служить блокатор постсинаптических а-адренорецепторов празозин, который может быть использован для лечения заболеваний, связанных с избыточной активностью адренер­гической системы.
Для перечисленных рецепторов получено большое количество избирательных агонистов и антагонистов, часть из которых нашла широкое применение в последние годы. Причем не для всех рецеп­торов известны эндогенные лиганды (бензодиазепиновые рецепторы являются мишенью действия транквилизаторов; имипраминовые рецепторы трициклических антидепрессантов).
Очевидно, что клиническим фармакологам, применяющим те или иные лекарственные средства, следует всегда помнить о динамической природе рецепторных образований. Число рецепторов одного типа, соотношение между типами и подтипами, сопряжение рецепторов с определяющими их функциональную активность ферментами, ион­ными каналами и другими регуляторными структурами в клетках могут меняться в процессе дифференцировки ткани, а также при из­менении гормонального фона и воздействии различных физиологи­ческих и патологических факторов.
Избирательность эффектов ЛВ обеспечивается специфичностью рецепторов, которые в основном локализованы на плазматической мембране, а также специфичностью отдельных этапов реализации активирования рецепторов и, в частности, особенностями протеин- киназ, имеющих узкую субстратную специфичность. Вторичные посредники, активируя различные протеинкиназы, обеспечивают формирование селективного эффекта в определенных типах кле­ток.
Одна клетка может одновременно содержать множество рецепторов и несколько сигнальных систем вторичных посредников, которые мо­гут при одновременном функционировании действовать в одном или противоположном направлении.
Рассмотрение рецепторных механизмов действия ЛВ будет не­полным, если не сказать о том, что они подвержены регуляторным воздействиям. К наиболее важным из них относятся даун-регуляция (снижение количества рецепторов на поверхности клетки при по­вышенной концентрации лиганда) и десенсетизация (изменение конформации или структуры рецептора вследствие фосфорилиро­вания, индуцируемого лигандом). Десенсетизация обычно исчезает в течение миллисекунд или секунд после диссоциации комплекса лиганд-рецептор, а даун-регуляция может длиться дольше.
В настоящее время создана база данных по рецепторам для ЛВ. Все белки, выполняющие в организме человека функцию рецепторов, описаны и специальным образом пронумерованы.
Название каждо­го рецептора начинается с букв «RC», за которыми следует буквен­но-цифровой код. Первая цифра, например, обозначает принад­лежность рецептора к одному из 4 классов: рецепторы, связанные с G-белками; рецепторы, входящие в состав ионных каналов; рецепторы, содержащие фрагмент с тирозинкиназной активностью; рецепторы, регулирующие транскрипцию (ядерные рецепторы). Перед учеными стоит задача выявить и описать все рецепторы, кодируемые человече­ским геномом. Согласно данным международного общества фармако­логов, кпервому классу относится около 700рецепторов, а к четвертому— 48 (есть мнения, что число ядерных рецепторов может достигать 200).
Современный этап развития рецепторной теории на практике при­вел к созданию использования молекулярных мишеней для направ­ленного транспорта ЛС с помощью антител или гормонов как векторов для других активных молекул. Новые технологии на основе генной инженерии позволяют включать в геном клетки гены необходимых рецепторов и таким образом в нужном направлении изменять чув­ствительность клеток.
Становление и развитие молекулярной фармакологии в последние десятилетия привели к реализации возможности направленного поис­ка новых ЛС на основании данных о пространственной структуре ак­тивных центров рецепторов и синтеза комплементарных химических соединений, в том числе с помощью компьютерного моделирования.
Развитие геномики и протеомики привело к систематизации всех возможных рецепторных макромолекул и выявлению огромного ко­личества мишеней для регуляторного воздействия ЛВ. Однако нали­чие у любой активной субстанции особенностей фармакокинетики (в частности, биотрансформации, приводящей к усилению фармако­логической активности или, наоборот, к появлению высокотоксич­ных метаболитов), а также возможности побочного действия (менее специфичного взаимодействия с иными биоструктурами, а не только со специфичными рецепторами) или наличия у нее неспецифических свойств (например, антиоксидантных или прооксидантных, значи­тельно меняющих общую фармакологическую активность) делает необходимым, как и прежде, проведение всего комплекса доклиниче­ских и клинических испытаний новых соединений — потенциальных лекарственных средств.
Рассматривая теоретические вопросы будущего развития рецеп- торологии, следует указать на нерешенные проблемы выяснения молекулярных и субмолекулярных механизмов функционирования рецепторных образований с обязательным участием молекул воды и синглетного кислорода, на необходимость исследования характера конформационных изменений в макромолекулах как основы пере­дачи химического сигнала, а также роли в этих процессах слабых и сверхслабых взаимодействий и электромагнитных излучений, свой­ственных живой природе.
<< | >>
Источник: Коллектив авторов. Биохимическая фармакология: Учебное пособие / Под ред. П.В. Сергеева, Н.Л. Шимановского. — М.: ООО «Медицинское информационное агент­ство»,2010. -624 с.: ил.. 2010
Помощь с написанием учебных работ

Еще по теме Гетерогенность рецепторов лекарственных веществ:

  1. 2. Взаимодействие лекарственных веществ с рецепторами
  2. ВИРТУАЛЬНЫЙ СКРИНИНГ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ ПРИ ИЗВЕСТНОЙ СТРУКТУРЕ РЕЦЕПТОРА
  3. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РАСТЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЕ РАСТИТЕЛЬНОЕ СЫРЬЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ГИДРОЛИЗУЕМЫЕ ДУБИЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА
  4. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РАСТЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ РАСТИТЕЛЬНОЕ СЫРЬЕ, СОДЕРЖАШИЕ РАЗЛИЧНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА
  5. II. Кининовые рецепторы и сопряжение рецептор-эффектор X. П. РАНГ (Н.Р. RANG)
  6. 1. Введение: принципы действия лекарственных веществ
  7. Рецепторы клеточной поверхности Иммуноглобулиновые рецепторы
  8. 42.Отравления лекарственными веществами
  9. 4. Метаболизм лекарственных веществ в организме
  10. Глава 5 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА
  11. Метаболизм лекарственных веществ и их токсичность
  12. 3. Всасывание, распределение и выведение лекарственных веществ
  13. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ И ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ