ГОРМОНАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

I. Препараты гормонов гипоталамуса.

Как уже было отмечено выше, в гипоталамусе вырабатываются либерины (усиливают продукцию тропных гормонов) и статины (ослабляют ее). В настоящее время получен ряд препаратов, аналогов ри- лизинг-факторов, применяемых главным образом в качестве средств заместительной терапии (табл. 1).

II. Препараты гормонов гипофиза.

Гипофиз состоит из трех долей: передней, задней и маловыраженной средней. Передняя и средняя доля объединяются понятием аденогипофиз, задняя доля получила название нейрогипофиз. В аденогипофизе вырабатываются тройные гормоны: адренокортикотропный гормон (АКТГ), соматотропный гормон (гормон роста, соматотро- пин), тиреотропный гормон, лактотропный гормон, гонадотропные

гормоны (фолликулостимулирующий и лютеинизирующий). В нейрогипофизе - окситоцин и антидиуретический гормон (вазопрессин).

Препараты гормонов гипофиза также применяются в основном в качестве средств заместительной терапии (табл. 2).

Отдельного обсуждения заслуживают соматотропный гормон, антидиуретический гормон и окситоцин.

Соматотропний гормон (СТГ) вызывает выраженное ускорение линейного (в длину) роста длинных трубчатых костей конечностей. Кроме того, СТГ оказывает мощное анаболическое и антикатаболи- ческое действие, усиливает синтез белка и тормозит его распад, а так-же способствует снижению отложения подкожного жира, усилению сгорания жира и увеличению соотношения мышечной массы к жировой. Именно поэтому СТГ еще называют «гормон роста». При гипопродукции СТГ развивается гипофизарный нанизм (карликовость), а при его гиперсекреции - акромегалия и гигантизм. Для коррекции нанизма применяется препарат СТГ «соматотропин». В свою очередь в лечении акромегалии и гигантизма используют соматостатин и ок- треотид (см. табл. 1 и 2).

Антидиуретический гормон (вазопрессин) вырабатывается в нейрогипофизе. Главной его функцией в организме является контроль реабсорбции осмотически свободной воды в дистальных канальцах почек, благодаря чему он и получил свое название. Механизм данного действия заключается в стимуляции находящихся в указанном отделе нефрона У2-вазопрессиновых рецепторов, приводящей к активации системы аквапоринов (AQP). Аквапорины - это специальные каналы, по которым транспортируется вода. В дистальных канальцах за транспорт воды отвечает аквапорин-2 (AQP-2).

Окситоцин также вырабатывается в задней доле гипофиза и предназначен для стимуляции родовой деятельности путем усиления сократительной активности миометрия.

III. Препараты щитовидной и паращитовидных желез.

В щитовидной железе вырабатываются трийодтиронин и тетра- йодтиронин (тироксин). Отличительной особенностью этих гормонов является наличие в их структуре атомов йода.

Трийодтиронин Тетрайодтиронин

Синтез тиреоидных гормонов осуществляется следующим образом (рис. 4). Поступающий с пищей йод в виде йодид- и йодат-ионов, всасывается в кровь и попадает в фолликулы щитовидной железы.

Там под действием ферментов пероксидаз он переходит из ионизированного состояния в атомарное, в котором легко взаимодействует с аминокислотой тирозином. В результате йодирования тирозина образуются гормоны, которые в фолликулах находятся в комплексе с белком тиреоглобулином. По мере надобности под действием лизосо- мальных ферментов этот комплекс расщепляется, и гормоны выходят в кровь.

Тиреоидные гормоны стимулируют рост и развитие организма, рост и дифференцировку тканей. Повышают потребность тканей в кислороде. Увеличивают системное артериальное давление, частоту и силу сердечных сокращений.

Обладая катаболическим действием, они повышают уровень глюкозы в крови, усиливают глюконеогенез в печени, тормозят синтез гликогена в печени и скелетных мышцах. Усиливают также захват и

утилизацию глюкозы клетками, повышал активность ключевых ферментов гликолиза. Тиреоидные гормоны активируют липолиз (распад жира) и тормозят образование и отложение жира. Действие тиреоидных гормонов на обмен белков зависит от концентрации гормонов. В малых концентрациях они оказывают анаболическое действие, повышают синтез протеинов и тормозят их распад, вызывая положительный азотистый баланс. В больших же концентрациях тиреоидные гормоны оказывают выраженное катаболическое действие, вызывая усиленный распад белков и торможение их синтеза, и как следствие - отрицательный азотистый баланс.

При недостаточной выработке тиреоидных гормонов развивается гипотиреоз (микседема, кретинизм). Для его лечения применяют средства заместительной терапии: препараты йода (калия йодид, настойка йода и др.), L-тироксин, трийодтиронина гидрохлорид.

При избытке гормонов развивается гипертиреоз (базедова болезнь). В настоящее время для лечения гипертиреоза применяют антитиреоидные средства.

Классификация антитиреоидных средств

1) Препараты радиоактивного йода (изотоп J13').

Атомы радиоактивного йода захватываются фолликулами щитовидной железы, и за счет создаваемого (3-излучения разрушают их, что в дальнейшем уменьшает выработку тиреоидных гормонов.

2) Препараты, уменьшающие захват йода (перхлорат калия,

KCIOJ.

Содержащийся в препарате перхлорат-ион, будучи близким по химическим свойствам к йоду, захватывается фолликулами щитовидной железы, где хлорирует тирозин. Образуются трихлор- и тетра- хлоргирозин, которые не обладают биологической активностью.

3) Препараты, уменьшающие синтез тиреоидных гормонов

- тиамазол (мерказолил);

- пропилтиоурацил.

Механизм действия: ингибируют пероксидазы в фолликулах щитовидной железы, нарушая тем самым переход йода из ионизированного состояния в атомарное (см. рисунок 4). В ионизированном состоянии йод не способен взаимодействовать с тирозином. Как следствие, синтез гормонов ослабляется. Кроме того, блокируют лизосо-

мальные ферменты, препятствуя высвобождению гормонов из комплекса с тиреоглобулинами.

Препараты данной группы обладают весьма неприятным побочным действием, получившим название «зобогенный эффект». То есть на фоне их применения щитовидная железа увеличивается в размерах. Причина такого эффекта кроется в усилении выработки ТТГ по принципу отрицательной обратной связи. Под влиянием препаратов снижается концентрация тиреоидных гормонов в плазме крови, это изменение фиксируется йодными рецепторами гипоталамуса, где затем увеличивается выработка тиреолиберина. Последний попадает в гипофиз и активирует выработку ТТГ, который, по идее, должен усилить синтез Т3 и Т4 в щитовидной железе. Но в имеющихся условиях сделать он этого не может, т.к. синтез заблокирован препаратами. Поэтому для ТТГ остается лишь одна возможность хоть как-то выполнить свою задачу - стимулировать образование новых фолликулов щитовидной железы, из-за чего она и увеличивается в размерах.

4) Препараты, угнетающие продукцию тиреотропного гормона

- калия йодид;

- настойка йода;

- дийодтирозин.

В основе действия - принцип отрицательной обратной связи. Всасываясь в кровь, эти препараты повышают содержание йода, в результате чего стимулируются йод-чувствительные рецепторы в гипоталамусе, создавая ложное впечатление насыщенности крови гормонами щитовидной железы. Это приводит к выработке тиреостати- на, который блокирует выработку тиреотропина в гипофизе. Синтез гормонов в щитовидной железе снижается.

Гормональные средства, регулирующие кальций-фосфорный обмен

Важное место в ряду гормональных лекарственных средств занимают средства, регулирующие кальций-фосфорный обмен (табл. 3). К таковым относятся препараты кальцитонина, паратгормона и эргокальциферола (витамин D).

Капъцитонин - гормон, вырабатывающийся фолликулами щитовидной железы. Его главная функция заключается в снижении концентрации кальция в плазме крови за счет его перераспределения в органы и ткани и в предупреждении декальцификации костей. Ле- 362 -

карственный препарат кальцитонина называется «кальцитрин». Он главным образом применяется для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата, например - остеопороза. Механизм действия - увеличение содержания кальция в костной ткани, что повышает ее прочность.

Гормональные средства, регулирующие кальций-фосфорный

обмен

Паратиреоидин (паратгормон) вырабатывается в паращитовидных железах. Его основная функция в регуляции кальций-фосфорного обмена - поддержание необходимой концентрации кальция в крови.

Как препарат паратгормон (паратиреокрин) применяется в качестве средства заместительной терапии, а также для лечения спазмофилии (тетании) - заболевания, вызванного чрезмерным повышением концентрации ионов кальция в скелетной мускулатуре, что чревато развитием судорог.

Эргокапьцифероп (витамин D) - строго говоря, гормоном не является. Относится к жирорастворимым витаминам. Тем не менее, его роль в регуляции кальций-фосфорного обмена весьма велика, в связи с чем мы рассматриваем его в одном ряду с кальцитонином и паратиреоидином.

Основная функция эргокальциферола - увеличение концентрации кальция и фосфора в крови посредством усиления их всасывания в кишечнике и стимуляции реабсорбции кальция в почках.

Лекарственные препараты витамина D применяются при заболеваниях, связанных с дефицитом кальция в организме: рахит, остеопороз и др.

IV. Препараты гормонов поджелудочной железы.

В поджелудочной железе вырабатываются два гормона: глюкагон (а-клетками) и инсулин ((3-клетками). Главная роль глюкагона состоит в увеличении концентрации глюкозы в крови, одна из основных функций инсулина, напротив, заключается в снижении концентрации глюкозы в крови. Препараты гормонов поджелудочной железы традиционно рассматриваются в контексте терапии очень тяжелого и распространенного заболевания - сахарного диабета. Проблема этиологии и патогенеза сахарного диабета очень сложна и многогранна, поэтому здесь мы обратим внимание лишь на одно из ключевых звеньев патогенеза, возникающее при данной патологии: нарушение способности глюкозы проникать внутрь клеток. В результате в крови возникает избыток глюкозы, а клетки при этом испытывают жесточайший ее дефицит. Страдает энергетическое снабжение клеток, нарушается метаболизм углеводов. Медикаментозное лечение сахарного диабета направлено на устранение этой ситуации.

Для понимания принципов фармакотерапии сахарного диабета и механизмов действия лекарственных средств необходимо рассмотреть регуляцию выработки инсулина (3-клетками поджелудочной железы, а также его влияние на углеводный обмен.

Пусковым фактором секреции инсулина является повышение концентрации глюкозы в крови. При этом глюкоза проникает внутрь Р-клеток поджелудочной железы, где распадается с образованием мо- лекул АТФ. Это приводит к ингибированию АТФ-зависимых калиевых каналов с последующим нарушением выхода ионов калия из клетки. Возникает деполяризация клеточной мембраны, в процессе которой открываются потенциалзависимые кальциевые каналы. Ионы кальция входят внутрь клетки и, являясь физиологическим стимулятором экзо- цитоза, активируют секрецию инсулина в кровь (рис. 5).

Инсулин, попав в кровь, связывается со специфическими мембранными рецепторами, образуя транспортный комплекс, в виде которого проникает внутрь клетки (рис. 6). Там посредством каскада биохимических реакций активирует мембранные транспортеры GLUT-4, предназначенные для переноса молекул глюкозы из крови в клетку. Попавшая в клетку глюкоза подвергается утилизации. Кроме того, в гепатоцитах инсулин активирует гликогенсинтетазу и ингибирует фосфорилазу.

								Внеклеточный домен инсулинового рецептора
					Трансмембранный домен инсулинового рецептора
			Клеточная мембрана
					Внутриклеточный домен инсулинового рецептора
									Активация мембранного переносчика ’ GLUT-4

ФОСФОРИЛИРОВАНИЕ ВНУТРИКЛЕТОЧНЫХ БЕЛКОВ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Активация гликогенсиитегазы,

б юкал-i фО'.форилазы Ингибирование ферментов пиоконеогенеэа

Образование гликогена Рис. 6. Механизмы клеточного действия инсулина

В результате глюкоза расходуется на синтез гликогена, а ее концентрация в крови снижается. Параллельно активируется гексакиназа, которая активирует образование из глюкозы глюкозы-6-фосфат. Последняя метаболизируется в реакциях цикла Кребса. Следствием описанных процессов является снижение концентрации глюкозы в крови. Кроме того, инсулин блокирует ферменты глюконеогенеза (процесс образования глюкозы из неуглеводных продуктов), что также способствует снижению плазменного содержания глюкозы.

Противодиабетические средства

1. Препараты инсулина

- моносуинсулин;

- суспензия инсулина-семилонг;

- суспензия инсулина-лонг;

- суспензия инсулина-ультралонг и др.

Препараты инсулина дозируются в ЕД. Дозы рассчитываются, исходя из концентрации глкозы в плазме крови, с учетом того, что 1 ЕД инсулина способствует утилизации 4 г глюкозы.

Механизмы действия инсулина описаны выше.

2. Производные сульфонилмочевины:

- толбутамид (бутамид);

- хлорпропамид;

- глибенкламид (манинил);

- гликлазид (диабетон)

- глипизид и др.

Механизм действия: блокируют АТФ-зависимые калиевые каналы в (J-клетках поджелудочной железы -» деполяризация клеточных мембран -» активация потенциалзависимых кальциевых каналов -» вход кальция внутрь клетки -» кальций, являясь естественным стимулятором экзоцитоза, увеличивает выброс инсулина в кровь (см рисунок 5).

3. Производные бигуанида - метформин (сиофор).

Механизм действия: увеличивает захват глюкозы клетками скелетной мускулатуры и усиливает ее анаэробный гликолиз.

4. Средства, понижающие резистентность тканей к инсулину -

пиоглитазон.

Механизм действия: на генетическом уровне увеличивает синтез белков, повышающих чувствительность тканей к инсулину.

5. Акарбоза

Механизм действия: уменьшает всасывание в кишечнике глюкозы, поступающей с пищей.

V. Препараты гормонов надпочечников

В анатомической структуре надпочечников выделяют мозговое вещество и корковое вещество.

В мозговом веществе надпочечников вырабатывается адреналин - гормон, относящий к катехоламинам и выполняющий функцию трансмиттера (передатчика сигнала) в симпатической нервной системе (см. тему «Адренергические лекарственные средства»).

Лекарственный препарат синтетического адреналина получил название «Эпинефрина гидрохлорид». Он применяется при анафилактическом шоке, коллапсе (резкое падение артериального давления), остановке сердца, бронхоспазмах и др.

В корковом веществе надпочечников синтезируются стероидные гормоны: минералокортикоиды (клубочковая зона), глюкокортикоиды (пучковая зона), половые гормоны (сетчатая зона). Препараты минералокортикоидных гормонов подробно рассмотрены в теме «Диуретики», характеристика глюкокортикоидов рассмотрена в теме «Противовоспалительные и антиаллергические средства», а препараты половых гормонов будут рассматриваться в следующей лекции «Лекарственные средства, влияющие на репродуктивную систему».