<<
>>

Гранулирование

Гранулирование — процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины.

Грануляция необходима для улучшения сыпучести таблетируе- мой массы и предотвращения ее расслаивания.

Существующие в настоящее время способы грануляции подразделяются на такие основные типы:

0 сухая грануляция;

0 влажная грануляция (гранулирование продавливанием);

0 структурная грануляция.

Сухое гранулирование представляет собой сжатие сухого продукта, формирование пластины или брикета, который затем измельчается в гранулы нужного размера.

При сухом гранулировании частицы компактируютея (уплотняются) в точках контакта, затем некоторые из них разрушаются на более мелкие, которые заполняют поры между частицами, способствуя дальнейшему уплотнению прессуемой массы.

В тех случаях, когда лекарственные вещества в присутствии воды или же во время сушки вступают в химические реакции или подвергаются физическим изменениям (плавление, размягчение, изменение цвета) используют сухое гранулирование.

В настоящее время при сухом гранулировании, в случае недостаточной прочности гранул, в состав прессуемой массы порошков вводят сухие связывающие вещества (микрокристаллическую целлюлозу, полиэтиленоксид), обеспечивающие под давлением сцепление частиц как гидрофильных, так и гидрофобных веществ.

Обычное сухое гранулирование производится на горизонтальных механических валках, сжимаемых пружинами или гидравлическим поршнем. При этом гранулируемая масса пропускается между валками в виде непрерывной полосы, которая затем измельчается и просеивается через перфорированную пластину с требуемым размером отверстий.

Сухое гранулирование в фармацевтической промышленности производится с помощью гранулятов типа 3027 (Мариупольский ЗТО).

Влажный метод гранулирования — протирание влажной массы через перфорированную поверхность с целью уплотнения порошка и получения равномерных гранул-зерен, обладающих хорошей сыпучестью.

Этим же методом обрабатывают порошки, имеющие плохую сыпучесть и недостаточную способность к сцеплению между частицами.

Стадия влажного гранулирования включает следующие операции: измельчение; смешивание порошков; увлажнение порошков раствором связывающих веществ и перемешивание; гранулирование влажной массы; сушка влажных гранул; обработка сухих гранул.

Измельчение лекарственной субстанции используется для достижения однородности смешивания, устранения крупных агрегатов в

склеивающихся и комкующихся материалах, улучшения биологических функций.

Под измельчением понимают механический процесс деления частиц твердых веществ до их превращения в порошок, в результате чего значительно увеличивается общая поверхность измельченных материалов, а следовательно, и их биодоступносгь. Например, уменьшение размера частиц гризеофульвина со 100-200 до 2-5 мк повышает его эффективность вдвое. Однако тонкое измельчение лекарственных веществ, несмотря на возможное увеличение биодоступности, не нашло широкого применения в технологии твердых, лекарственных форм, за исключением отдельных случаев. Это можно объяснить тем, что кристаллы представляют собой жестко сформированную структуру с минимальной свободной и высокой внутренней энергией. Поэтому для его разрушения требуются значительные внешние усилия. При этом в системе кристаллов одновременно с измельчением усиливается трение, уменьшающее прилагаемую нагрузку до величин, способных вызвать эластичную или незначительную пластическую деформацию. Поэтому эффективность измельчения, особенно в кристаллических веществах с высокой температурой плавления, быстро падает. Для увеличения же пластической деформации в измельчаемый порошок вводят некоторое количество жидкой фазы.

При измельчении увеличение свободной энергии кристаллов может способоствовать механохимической деструкции веществ и тем самым уменьшать их стабильность при хранении.

Измельчение высокопластичных материалов с низкими температурами плавления (таких, как скользящие и смазывающие вещества) может привести к значительному увеличению их эффективности при приготовлении таблеток.

Смешивание порошков производится с целью достижения однородной таблетируемой массы, точности дозировки и равномерности распределения действующего вещества в таблетках. Для смешивания и увлажнения порошкообразных веществ применяют смесители, которые по конструкции можно отнести к нескольким группам: смесители с вращающимися лопастями; шнековые смесители; смесовые барабаны.

При смешивании порошков необходимо придерживаться следующих правил:

0 к большему количеству добавлять меньшее;

0 ядовитые и сильнодействующие вещества, применяемые в малых количествах, предварительно просеянные через сито, добавлять к массе отдельными порциями в виде тритураций, т.е. в разведении с наполнителем в концентрации 1:100;

0 окрашенные вещества и вещества с большим удельным весом загружают в смеситель в последнюю очередь;

0 нельзя вводить летучие эфирные масла в смешиваемую массу, так как во время смешивания они улетучиваются. Эти вещества вводят в сухую гранулированную массу перед прессованием на стадии опудривания.

Практика производства таблеток показывает, что время, необходимое для смешивания простой прописи (двух- и трехкомпонентные) в сухом состоянии, составляет 5-7 мин, более сложной — 10-12 мин. После смешивания сухих порошков в массу отдельными порциями добавляют увлажнитель. Подача увлажнителя отельными порциями необходима для предотвращения комкования массы. С применением увлажнителей достигается возможность увлажнения несмачиваемых водой порошков.

Наиболее эффективными и прочно связывающими веществами являются производные целлюлозы: метилцеялюлоза, оксипропил- метилцеллюлоза, натрия карбоксиметилцеллюдоза, а также поливи- ниловй спирт, поливинилпирролидон; менее эффективными считаются желатин, крахмал и его производные.

При влажном смешивании порошков равномерность их распределения в значительной степени улучшается, не наблюдаются разделение частиц порошков и расслоение массы, улучшается ее пластичность. Перемешивание смоченных порошков сопровождается некоторым уплотнением массы вследствие вытеснения воздуха, что позволяет получать более плотные твердые гранулы.

Время перемешивания влажной массы для простых смесей составляет 7-10 мин, для сложных — 15-20 мин.

Оптимальное количество увлажнителя определяется экспериментально заранее исходя из физико-химических свойств порошков и указывается в регламенте. Ошибка в расчете увлажнителя может привести к браку: если увлажнителя ввести мало, гранулы после сушки будут рассыпаться, а если много, масса будет вязкой и плохо гранулируемой.

Масса с оптимальной влажностью представляет собой влажную, компактную смесь, не прилипающую к руке, но рассыпающуюся при сдавливании на отдельные комочки.

Гранулирование влажной массы производится на специальных машинах — грануляторах, принцип работы которых состоит в том, что материал протирается лопастями (пружинящими валиками или другими приспособлениями) через перфорированный цилиндр или сетку. Грануляторы бывают вертикальные и горизонтальные. Для обеспечения процесса протирания машина должна работать в оптимальном режиме без перегрузки так, чтобы влажная масса свободно проходила через отверстия цилиндра или сетки. Если масса достаточно увлажнена и в меру пластична, то она не заклеивает отверстия и процесс протирания проходит без затруднений. Если же масса вязкая и заклеивает отверстия, то машина работает с перегрузкой и необходимо периодически выключать мотор и промывать лопасти барабана.

Выбор сит для гранулирования имеет очень большое значение. Установлено, что влажную массу необходимо пропускать через сито с диаметром отверстий 3-5 мм, а сухую — через сито с диаметром отверстий 1-2 мм.

Для гранулирования таблеточных смесей с целью подготовки их к таблетированию в последние годы в отечественной и зарубежной фармацевтической промышленности широко применяется метод псевдоожижения. Основной его отличительной особенностью является то, что обрабатываемый материал, а затем и образующийся гранулят непрерывно находятся в движении. Основные процессы — смешивание компонентов, увлажнение смеси склеивающим раствором, грануляция, сушка гранулята и внесение опудривающих веществ — протекают в одном аппарате.

Образование и рост гранул в псевдоожиженном слое происходит посредством двух физических процессов: комкования при смачивании и сливании с агломерацией. Качество гранул и их фракционный состав зависят от многих факторов, определяющих ход процесса. Основными из них являются скорость ожижающего газа, состав и скорость подачи гранулирующей жидкости, температура в слое.

При гранулировании таблеточных смесей в псевдоожиженном слое перемешивание является первой технологической операцией, влияющией на качество гранулята. Равномерность смешивания зависит от аэродинамического режима работы аппарата, соотношения компонентов в смеси, формы и плотности частиц. Для повышения гомогенности массы создаются условия для встряхивания или под- дувки рукавных фильтров без прекращения псевдоожижения.

При смешивании частиц, близких друг другу по форме и имеющих соотношение по массе не более 1:10, перемешивание смеси практически происходит без сепарации; при больших соотношениях характер перемешивании во многом зависит от формы и плотности частиц, а также от аэродинамических параметров процессов и требует конкретного изучения с целью выбора оптимального режима.

При добавлении гранулирующей жидкости происходит комкование частичек гранулируемой массы за счет склеивающих сил как самой жидкости, так и раствора, образующегося при смачивании этой жидкостью поверхностного слоя обрабатываемого материала. В процессе сушки комки превращаются в твердые агломераты,

Рис. 22.4. Принципиальная схема аппарата СГ-30 с псевдоожиженным слоем для гранулирования таблеточных смесей

которые в результате трения между собой и со стенками аппарата частично разрушаются.

Процесс гранулирования в псевдоожиженом слое происходит одновременно с сушкой получаемых гранул горячим воздухом. Для этих целей на заводах СНГ используются аппараты СГ-30 (рис. 22.4), “Aeromatic” (Швейцария), “Glatt” (Германия) и др.

Если после прекращения гранулирования таблеточная смесь имеет необходимую для прессования остаточную влажность, то дополнительная сушка не требуется.

Опудривание высушенного гранулята производится в этом же аппарате с добавлением антифрикционных веществ в гранулят и вторичного перемешивания в псевдоожиженном слое.

Гранулят, полученный в псевдоожиженном слое, имеет ряд преимуществ перед гранулятом, полученным механическим гранулированием с увлажнением: более округлая форма гранул, лучшая сыпучесть, более сбалансированный фракционный состав.

На обеспечение качества твердых лекарственных форм большое влияние оказывают условия сушки влажного гранулята.

Сушка влажных гранул осуществляется в:

0 полочных сушилках с принудительной циркуляцией воздуха;

0 сушилках с силикагельной колонкой.

При сушке в сушилках полочного типа толщина слоя не должна превышать 2-2,5 см. Максимальный диаметр гранул должен быть не более 5 мм.

За рубежом широко применяются сушилки фирм “Мюнстер”, “Аэроматик” и др. Сушилки работают следующим образом.

Поток воздуха, всасываемый вентилятором в верхнюю часть каркаса, нагревается в калорифере до заданной температуры, очищается в фильтре и попадает непосредственно в сушильную камеру, где проходит через резервуар с продуктом, снизу вверх псевдоожижая слой продукта. Далее увлажненный воздух проходит через рукавный фильтр, очищается от мелких частиц продукта и выбрасывается в атмосферу. Основное их преимущество — высокая производительность. Время сушки материала в зависимости от его физических свойств и формы длится 20-50 мин. Такие сушилки протреб- ляют мало энергии и занимают небольшую рабочую площадь.

Высушенные гранулы перед прессованием должны иметь некоторую влажность, которая называется остаточной. Остаточная влажность для каждой таблетируемой массы индивидуальна и должна быть оптимальной, т.е. такой, при которой процесс прессования протекает наилучшим образом, качество таблеток соответствует требованиям ГФ, а прочность их наивысшая по сравнению с таблетками, получаемыми из гранул этого же препарата с другой степенью влажности. Недосушенные гранулы прилипают к пуансонам, неравномерно заполняют матрицу и создают необходимость повышенного количества антифрикционных веществ. Пересушенные гранулы трудно прессуются и часто таблетки получаются с нарушенными краями. Высушенный продукт гранулируется повторно для равномерного распределения влаги и обеспечения распределения размеров частиц в грануляте, близкого к нормальному.

Наиболее перспективна структурная грануляция, обеспечивающая образование округлых и однородных по размеру гранул, что улучшает качество таблеток, повышает точность дозировки лекарственного вещества. К структурной грануляции относят гранулирование распылительным высушиванием и гранулирование в дражировочном котле.

При грануляции распыление производимого гранулята осуществляется пульверизацией в распылительной сушке суспензии вспомогательных веществ и увлажнителя. Затем полученные гранулы смешивают с лекарственными веществами и, если необходимо, добавляют вспомогательные вещества, не введенные ранее в состав суспензии. Данный вид грануляции целесообразно применять в тех случаях, когда длительный контакт гранулированного продукта с воздухом нежелателен (например, при производстве ферментов, антибиотиков, продуктов из животного и растительного сырья).

Для грануляции в дражировочном котле необходимые лекарственные и вспомогательные вещества загружают в дражировочный котел и при его вращении производят увлажнение, а затем постепенное высушивание полученных гранул. При этом частицы порошков слипаются между собой и в результате трения приобретают более-менее правильную форму.

Структурная грануляция относится к влажному методу гранулирования и приводит к образованию округлых, а при соблюдении определенных условий и достаточно однородных по размеру гранул. В настоящее время применяются три способа структурной грануляции:

0 грануляция в дражировочном котле, в который загружают смесь порошков и при его вращении производят увлажнение. Частицы порошков слипаются между собой, а в результате трения приобретают правильную форму;

0 грануляция распыления суспензий, которое производят в аппаратах псевдоожиженного слоя типа СГ с последующей сушкой;

0 грануляция в псевдоожиженном слое.

<< | >>
Источник: Коллектив авторов.. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ И МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЛЕКАРСТВ. В двух томах. Том 2 Под редакцией профессора И. М. Перцева и профессора И. А. Зупанца Харьков Издательство НФАУ1999. 1999

Еще по теме Гранулирование:

  1. Разделы учебной программы
  2. ЛАБОРАТОРНАЯ РАБОТА 3.8
  3. ЛАБОРАТОРНАЯ РАБОТА 3.4
  4. Вторая фаза заживления раны.
  5. «БИОЛОГИЯ РАНЕВОГО ПРОЦЕССА».
  6. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И ПРЕМИКСЫ ВИТАМИНА Е
  7. ВОЗМОЖНОСТИ МЕХАНОХИМИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ В ПОЛУЧЕНИИ БЫСТРОРАСТВОРИМЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ДОБАВОК
  8. ТАБЛЕТКИ (TABULETTAE)
  9. Юрий Андреевич Андреев. Три кита здоровья СПб.:,1994. — 382 с., 1994
  10. Предисловие к 14-му официальному изданию (неофициальных, воровских было без счету)
  11. Предисловие к 11-му изданию
  12. Предисловие к 7-му изданию
  13. Глава первая ДОРОГА НА ОКЕАН
  14. Солнечный поддень жизни, или Сохранить бы последние крохи
  15. Глава вторая ДУХ ВЫСОКИЙ, ДЕЯТЕЛЬНЫЙ, ДОБРЫЙ
  16. Стрессы лужу-паяю, чиню-починяю!