<<
>>

Характеристика групп антидепрессантов


Трициклические антидепрессанты (ТЦА) и родственные им со­единения
Основными представителями «типичных» трициклических анти­депрессантов являются имизин (имипрамин) и амитриптилин. Они не влияют на активность МАО, тормозят обратный нейрональный захват преимущественно серотонина путем взаимодействия с ими- праминовыми рецепторами пресинаптической мембраны серо- тонинергических нейронов.
Имипраминовый рецептор представляет собой трансмембранный белок — переносчик серотонина. Предпо­лагается, что эндогенными лигандами имипраминовых рецепторов являются серотонин и соединения из группы пиримидинов (тими- дин, уридин), способные вытеснять имипрамин из специфических связывающих участков.
При некоторых формах депрессивных состояний наблюдается снижение числа имипраминовых рецепторов тромбоцитов, кото­рое нормализуется в процессе лечения и может служить критерием эффективности терапии. Имизин снижает число, но не аффинность р-адренорецепторов, что приводит к повышению активности адренер­гических структур ЦНС и к психоэнергизующему эффекту. Препарат блокирует М-холинорецепторы, в связи с чем возможны сухость во рту вплоть до образования трещин и эрозий слизистой, нарушение аккомо­дации, задержка мочеиспускания. Наряду с уменьшением депрессии и повышением активности могут усиливаться бред и галлюцинации. Наблюдаются кожные аллергические реакции, нарушения сердечно­го ритма. При передозировке возможны бессонница и возбуждение.
Также к типичным трициклическим антидепрессантам относится амитриптилин. Он блокирует обратный захват серотонина. Антиде- прессивный эффект сочетается с седативным влиянием. Побочные эффекты связаны с его холинолитическими свойствами — сухость во рту, запоры. Имизин и амитриптилин нельзя сочетать с неселек­тивными ингибиторами МАО, они противопоказаны при глаукоме. Типичный трициклический антидепрессант азафен лишен холино­литической активности и не вызывает галлюцинаций.
Коаксил — антидепрессант из группы трициклических произво­дных. Механизм его действия связывают с повышением обратного нейронального захвата серотонина нейронами коры головного мозга и гиппокампа. Коаксил повышает спонтанную активность пирами­дальных клеток и увеличивает скорость их восстановления после функционального подавления. По характеру действия на нарушения настроения коаксил занимает промежуточное положение между се­дативными и стимулирующими антидепрессантами.
Ряд четырехциклических антидепрессантов (пиразидол, инказан) сочетает торможение обратного захвата нейромедиаторов с ингибиро­ванием МАО. Угнетение МАО носит обратимый характер, а холино­литического действия эти препараты не оказывают. Их нельзя соче­тать с ингибиторами МАО и симпатомиметиками. Ввиду отсутствия холинолитического действия они могут применяться при глаукоме. К препаратам, не влияющим на обратный захват нейромедиаторов, относятся атипичные трициклические антидепрессанты (иприндол) и некоторые из четырехциклических соединений (мапротилин, ми- ансерин).
Это препараты относительно мягкого действия, используе­мые для лечения депрессий легкой и средней тяжести, их механизм действия связан с прямым блокированием НА-зависимой аденилат- циклазы.
Наряду с трициклическими (классическими) антидепрессантами в настоящее время широкое применение находят препараты разного химического строения.
Для антидепрессантов разных групп, отличающихся по химиче­ской структуре, характерна различная степень селективности срод­ства к мембранным транспортерам моноаминов — норадреналина, дофамина, серотонина, а также к отдельным рецепторам. Группа классических трициклических антидепрессантов отличается зна­чительной неоднородностью сродства к отдельным моноаминовым транспортерам. Так, имипрамин, обладая практически одинаковым аффинитетом к переносчикам 5-НТ и норадреналина, проявляет зна­чительно меньшее сродство к системе захвата дофамина.
Следует отметить, что, несмотря на появление большого числа но­вых препаратов с более избирательным действием на обратный захват норадреналина/серотонина, классические антидепрессанты имипра­мин и амитриптилин по-прежнему широко используются в лечении депрессивных состояний, представляя собой своего рода «золотой стандарт».
Главным отличием «классических» трициклических антидепрес­сантов (ТЦА) является относительно широкий нейрохимический профиль, т.е. способность воздействовать не только на захват моно­аминов, но и на центральные и периферические холинорецепторы мускаринового типа, р-адрено- и гистаминовые рецепторы. С этим свойством связано большинство побочных эффектов антидепрессан­тов (седативный эффект, ортостатическая гипотензия, аритмогенное действие, кардиотоксичность, нарушение аккомодации, дизуриче- ские расстройства и др.). Антидепрессанты II поколения, к числу которых относятся селективные ингибиторы захвата моноаминов, обладают более узким нейрохимическим профилем, не проявляют аффинитета к большинству рецепторов и в связи с этим лучше пере­носятся, у них меньше выражены отмеченные выше побочные эф­фекты. Вместе с тем, как показали широкие клинические исследо­вания, новые антидепрессанты по терапевтической эффективности, как правило, не превосходят своих классических предшественников первой генерации.
Ингибиторы моноаминоксидазы
Существуют 2 типа моноаминоксидаз (МАО) — А и Б. Субстраты, окисляемые МАО типа А — норадреналин, серотонин, а для МАО типа Б — фенилэтиламин. Оба типа фермента окисляют тирамин. Для раз­вития антидепрессивного эффекта необходима блокада МАО типа А. Ингибиторы МАО могут усиливать эффекты сосудосуживающих моноаминов (тирамина, фенилэтиламина), содержащихся в некото­рых пищевых продуктах (сыр, сливки, кофе, пиво, вино). В обычных условиях эти амины разлагаются под влиянием МАО, содержащейся в тонком кишечнике и печени. При угнетении активности фермента может проявляться сосудосуживающее действие этих соединений. В клинике используются селективные (блокаторы МАО типа А) и не­селективные (угнетающие оба вида фермента) ингибиторы МАО.
Первым препаратом из группы неселективных ингибиторов МАО было производное гидразина ниаламид. Он имел ограниченное приме­нение для лечения депрессивных состояний, сочетающихся с затормо­женностью, при невралгиях и других болевых синдромах. Побочные эффекты — беспокойство, головная боль, сухость во рту, гипотония. Наиболее выраженным побочным эффектом у неселективных инги­биторов МАО является так называемый «сырный синдром» — адре­номиметические эффекты, возникающие при употреблении пищевых продуктов, содержащих тирамин (сыр, бананы, кофе) — повышение артериального давления, аритмия и обострение симптомов ишемиче­ской болезни сердца. Использование противотуберкулезных средств“ производных гидразина также может приводить к развитию отдель­ных проявлений сырного синдрома.
К более современным препаратам этой группы относятся фенелзин и транилципромин (производные амфетамина). Антидепрессивный эффект развивается несколько быстрее, чем при использовании ниа- ламида. «Сырный синдром» при их использовании несколько менее выражен, однако их не рекомендуется сочетать с адреномиметиче­скими средствами. Неселективные ингибиторы МАО, угнетая фер­ментные системы печени, участвующие в метаболизме лекарственных веществ, удлиняют и усиливают действие многих препаратов (барби­туратов, транквилизаторов, гипотензивных средств), а также алкого­ля. Вследствие этого во избежание непредвиденного патологического опьянения следует предупреждать больных о невозможности приема алкоголя. Ниаламид и другие неселективные ингибиторы МАО не сле­дует назначать одновременно с трициклическими антидепрессантами, которые увеличивают выход катехоламинов из нервных окончаний; необходима диета с исключением тираминсодержащих продуктов.
Более перспективными являются обратимые, селективные инги­биторы МАО типа А, например моклобемид и родственное ему сред­ство бефол. Они обладают психоэнергизующим действием, способно­стью купировать расстройства, резистентные к предшествующему лечению, не обладают холинолитическими и кардиотоксическими свойствами, не усиливают действие прессорных аминов пищи. Мо­гут сочетаться с нейролептиками, транквилизаторами и трицикли­ческими антидепрессантами. Их достоинствами является быстрота наступления терапевтического эффекта (на 2-3-й день), возможность в связи с небольшими побочными эффектами использовать у пожи­лых и ослабленных больных, а также амбулаторно. Способностью из­бирательно блокировать МАО типа А обладает четырехциклический антидепрессант пиразидол. Этот препарат также блокирует обратный захват норадреналина и других моноаминов. Следует учитывать, что селективность ингибирования МАО относительна и зависит от дозы, поэтому следует с осторожностью назначать данные препараты паци­ентам с ИБС и гипертонической болезнью.
Все ингибиторы МАО (селективные и неселективные) нельзя при­менять в сочетании с симпатомиметическими веществами (адрена­лин, эфедрин, фенамин).
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)
Антидепрессанты данной группы являются наиболее широко используемыми в терапии депрессивных расстройств, относятся к препаратам первого ряда. Не уступая или превосходя по эффектив­ности трициклические антидепрессанты, СИОЗС превосходят их по безопасности и отсутствию побочных эффектов. Номенклатура пре­паратов этого типа действия постоянно увеличивается. Наибольший клинический опыт накоплен при использовании флуоксетииа, дан­ный препарат наряду с амитриптилином является стандартом при оценке эффективности антидепрессантов. Несколько позже в прак­тику были введены флувоксамин, пароксетин, циталопрам, эсцита- лопрам, сертралин.
Основным преимуществом указанных препаратов является значи­тельно сниженное холинолитическое действие, что позволяет приме­нять их у более широкого контингента больных. Свое название СИОЗС получили из-за большей селективности в отношении блокирования обратного захвата серотонина, чем обратного захвата норадреналина (по меньшей мере в 10 раз). Кроме того, СИОЗС имеют незначительное сродство к а1 -адренорецепторам, М-холинорецепторам, гистаминовым Н^рецепторам, что обеспечивает их хорошую переносимость. СИОЗС, в отличие от ТЦА, не обладают способностью к блокированию мед­ленных натриевых каналов, в связи с чем они более безопасны при передозировке.
Препараты группы СИОЗС обладают не только антидепрессивным, но и противотревожным (анксиолитическим) действием. Поэтому они эффективны при наличии у больных депрессией сопутствующей тре­вожной симптоматики, панических атак, фобических синдромов.
Общим в их молекулярном механизме действия является способ­ность взаимодействовать с пресинаптическими рецепторами серото­нина. На 80-95% эти соединения связываются с белками крови, что обусловливает относительно длительное их нахождение в организме.
Флуоксетин — производное феноксипропиламина. Применяет­ся при различных видах депрессий, особенно сопровождающихся страхом. Является одним из популярнейших за рубежом препаратов («Прозак») ввиду малого количества побочных эффектов, низкой дозы и эффективности при однократном приеме в течение суток. Средняя терапевтическая доза — 20 мг/сут, максимальная — 60-80 мг/сут. При пероральном приеме период полувыведения составляет 3 сут, вы­водится в виде активного метаболита (десметилфлуоксетина) в течение 1 нед. Препарат обладает анорексигенным действием, слабой холино­литической активностью. Его нельзя сочетать с ингибиторами МАО. Ингибиторы МАО могут применяться не ранее чем через 5 нед после отмены флуоксетина. Флуоксетин чрезвычайно широко используется за рубежом в качестве средства, повышающего работоспособность в со­четании с действием, подобным анксиолитическому. Хотя нет указаний на формирование выраженной психической зависимости от данного препарата, имеются отдельные сообщения о возможном повышении частоты суицидных попыток при длительном применении флуоксети­на. Флувоксамин сильно и специфически ингибирует обратный захват серотонина, относительно мало влияя на захват норадреналина и до­фамина. По антидепрессивному действию и показаниям к применению он сходен с имипрамином, амитриптилином и флуоксетином, но лучше переносится ввиду сниженной холинолитической активности.
Широкое применение в последнее время получил пароксетин, один из наиболее мощных и селективных ингибиторов захвата серотонина. Препарат вызывает адаптивные изменения в состоянии соматоден- дритных (тип 5-НТ) и терминальных (НТ1В/Ш) ауторецепторов серо­тонина, ингибирует активность Ж)-синтазы — фермента, катализиру­ющего образование оксида азота. Пароксетин эффективен не только при депрессии, но и при лечении тревожных состояний.
Тразодон оказывает антидепрессивное действие, сочетающееся с анксиолитическим и транквилизирующим эффектами. В малых до­зах может применяться в качестве анксиолитического средства при невротических и соматических депрессиях. По фармакологическим свойствам и нейрохимическому действию отличается от типичных антидепрессантов: не уменьшает депрессивного влияния резерпина, ослабляет центральные эффекты фенамина и периферическое дей­ствие норадреналина; не влияет на нейрональный захват катехолами­нов, но избирательно блокирует захват серотонина. Специфической особенностью тразодона является сильное нормализующее влияние на фазовую структуру сна и способность подавлять кошмары при де­прессиях и тревожных состояниях. Это влияние реализуется даже в малых дозах препарата не оказывающих заметного антидепрессив- ного влияния. Поэтому тразодон получил широкое распростране­ние за рубежом в качестве снотворного и седативного препарата при бессоннице (не только депрессивного происхождения), а также как корректор бессонницы и кошмаров при терапии СИОЗС или ТЦА. Специфической особенностью тразодона является также способность улучшать эректильную функцию у мужчин (вплоть до вызывания приапизма — болезненных спонтанных эрекций), не связанная с антидепрессивной активностью и реализующаяся при любом типе функционального (не органического) нарушения эрекции. Тразодон используется для лечения импотенции, эректильной дисфункции, в том числе не связанной с депрессией или тревогой. Начальная доза при приеме внутрь составляет по 50 мг 3 раза в день, а в зависимости от тяжести депрессии до 500 мг в день. Побочное действие выражено слабо и проявляется сонливостью, понижением артериального давле­ния. Препарат не следует назначать с ингибиторами МАО.
Анализ сравнительной эффективности СИОЗС показывает, что новые препараты циталопрам, сертралин на 7-10 дней раньше вызы­вают наступление клинического улучшения и на 15-25% превосходят флуоксетин, являющийся одним из «золотых стандартов» антиде­прессивной терапии.
При различных типах депрессий целесообразно выбирать наиболее адекватный антидепрессант: циталопрам рекомендован для лечения преимущественно тревожных и апато-адинамических; пароксетин — при лечении преимущественно меланхолических депрессий; сертра­лин — при лечении депрессий с тревожно-фобическими проявлени­ями; флувоксамин — для лечения меланхолических и тревожных типов депрессий; флуоксетин — для терапии апато-адинамических депрессий.
Побочные эффекты СИОЗС проявляются ажитацией, акатизией, тревогой, инсомнией (чрезмерная стимуляция 5-НТ2-рецепторов) и тошнотой, неприятными ощущениями в желудке, диареей, головной болью (чрезмерная стимуляция 5-НТ3-рецепторов). Незначительная холинолитическая активность отмечается у 40-60% пациентов.
Наиболее опасным, хотя и редким побочным эффектом является развитие серотонинового синдрома при использовании СИОЗС, осо­бенно в случае сочетания их с ингибиторами МАО.
К диагностическим критериям серотонинового синдрома относит­ся наличие не менее 3 из следующих симптомов:
• изменение психического состояния (спутанность, гипома­ния);
• миоклонические судороги;
• гиперрефлексия;
• потливость;
• дрожь в теле;
• тремор;
• диарея;
• нарушение координации;
• лихорадка;
• ажитация.
Не рекомендуется одновременное назначение двух препаратов из группы СИОЗС, их сочетание с ингибиторами МАО, кломипрамина, селегилина, буспирона, лития, трамадола, карбамазепина и трипто­фана.
Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и се­ротонина (СИОЗСиН)
Механизм действия данных препаратов заключается в избиратель­ном угнетении обратного захвата НА и серотонина нервными окон­чаниями.
Результаты сравнительных исследований СИОЗС и ТЦА пока­зали, что в ряде случаев трициклические антидепрессанты (ами- триптилин и кломипрамин) превосходят селективные ингибиторы обратного захвата серотонина по клинической эффективности при лечении тяжелых депрессивных состояний. Сочетанное примене­ние трициклического и СИОЗС антидепрессантов вызывало более выраженный лечебный эффект чем изолированное использование СИОЗС (флуоксетина).
Была также выявлена взаимосвязь на рецепторном уровне между адрено- и серотониновыми структурами в ЦНС. Установлено, что в ядрах шва головного мозга на серотонинергических нейронах при­сутствуют с^-адренорецепторы, активация которых норадреналином стимулирует нейрональную активность.
Таким образом, соединения, стимулирующие активность как адре- но-, так и серотонинергических структур могли быть перспективными в качестве антидепрессантов. Венлафаксин является наиболее изучен­ным препаратом данной группы. Взаимодействует с адрено- и серото- ниновыми рецепторами. Он по рецепторному профилю близок к ТЦА (амитриптилину), однако имеет значительно сниженную холинолити­ческую активность. Венлафаксин быстрее других антидепрессантов снижает концентрацию р-адренорецепторов, что способствует уско­рению начала лечебного эффекта. В ряде плацебо-контролируемых исследований он показал более высокую эффективность, чем ТЦА, и более быстрое наступление клинического улучшения, чем СИОЗС. Использование венлафаксина может быть оправдано для замещения комбинированной терапии депрессивных расстройств — меланхоли­ческой, резистентной и тревожной депрессии. Преимуществом данного препарата является относительно малая токсичность, что позволяет использовать относительно больший диапазон доз, чем при назначении СИОЗС. Венлафаксин хорошо абсорбируется при применении внутрь, достигая пика плазменной концентрации уже через 1-2 ч и метаболи- зируется в печени посредством изоэнзима 2Б6 до основного активного метаболита — О-дезметилвенлафаксина и посредством СУРЗАЗ/4 — до двух неактивных метаболитов. При этом О-дезметилвенлафаксин обладает той же фармакологической пропорцией, что и венлафаксин. В отличие от СИОЗС, 80-95% которых связываются с белками, этот показатель у венлафаксина равен 25%, что объясняет тот факт, что при одинаковой концентрации препаратов в плазме крови уровень свобод­ной активной фракции венлафаксина значительно выше, чем у СИОЗС. Период полувыведения венлафаксина составляет 4-5 ч, а его основного метаболита 10-14 ч, что позволяет назначать препарат дважды в день. Благоприятный профиль лекарственных взаимодействий венлафак­сина объясняется его слабой ингибицией большинства печеночных изоферментов. Так, его ингибиция СУР2Б6 в 7-300 раз меньше, чем СИОЗС, а его взаимодействие с СУР1А2, СУР2С9 и СУР2С19 отсут­ствует. Милнаципран эффективен в несколько меньших дозах, чем венлафаксин, незначительно проникает через плацентарный барьер.
Дулоксетин — сбалансированный и мощный ингибитор обратно­го захвата серотонина и норадреналина. Сбалансированность озна­чает приблизительно одинаковое взаимодействие с транспортными субъединицами, осуществляющими обратный захват указанных ме­диаторов. Препарат относится к числу антидепрессантов с наиболее сильным сродством (аффинитетом) к транспортным субъединицам серотонина и норадреналина.
По величине аффинитета к транспортным системам, оцениваемым in vitro в виде концентрации ЛВ, требующейся для ингибиции 50% от максимума мест связывания, определяемых радиолигандным ме­тодом, дулоксетин в 3 раза превосходит венлафаксин.
Восстановление с помощью дулоксетина баланса между серотони- нергической и норадренергической медиацией играет важнейшую роль в лечении депрессии и боли с учетом роли дисбаланса этих ме­диаторов в формировании эмоциональных и болевых расстройств. Дулоксетин не обладает эффектом в отношении блокады обратного за­хвата дофамина и не вступает во взаимодействие с холинергическими и гистаминергическими рецепторами.
Фармакокинетика дулоксетина линейна и зависит от дозы. Макси­мальная концентрация в плазме достигается через 6 ч, а после приема пищи — через 10 ч. Период полураспада препарата в плазме составляет 12 ч. Дулоксетин метаболизируется в печени посредством изоферментов 2D6 (первичный путь метаболизма) и 1А2 системы цитохрома Р-450. Дулоксетин относят к умеренным ингибиторам изофермента 2D6. Более 90% препарата связывается с белками, и это следует учитывать при его совместном назначении с субстанциями, которые могут составить кон­куренцию за это связывание. Дулоксетин необходимо с осторожностью сочетать с ТЦА (ингибиция 2D6) и антиаритмическими средствами. Дулоксетин не ингибирует изоферменты 1А2 и ЗА4, которые опосреду­ют метаболизм большинства лекарственных препаратов. Поэтому в не­врологической практике его применение практически не ограничивает использования других лекарственных средств. Метаболиты дулоксети­на неактивны и на 70% выводятся с мочой. Возраст и пол мало влияют на фармакокинетику препарата, в силу чего не требуется коррекции дозировки в зависимости от этих показателей.
Клиническая эффективность дулоксетина в отношении депрес­сии можно считать вполне изученной, так как проведены плацебо- контролируемые и сравнительные исследования по применению этого препарата у взрослых пациентов с диагнозом большого депрессивного расстройства (в соответствии с критериями DSM-IV). Уже на первой неделе лечения с использованием дулоксетина в дозе 60 мг наблюда­лось значимое улучшение самочувствия пациентов по шкале глобаль­ного клинического впечатления (CGI) в сравнении с группой плацебо. Уровень депрессии по шкале Гамильтона под влиянием препарата на­чал достоверно уменьшаться со 2-й недели лечения. По завершении терапии эффект дулоксетина в 1,5 раза превысил эффект плацебо.
Следствие действия дулоксетина — повышение активности поперечно-полосатой мускулатуры. Дулоксетин был разработан для лечения женщин со стрессовым и смешанным типами недержания мочи. В. Schlenker, С. G. Stief провели исследования по изучению роли дулоксетина при лечении мужского стрессового недержания мочи (SUI) после радикальной простатэктомии или цистэктомии. Началь­ная доза дулоксетина, как правило, равна терапевтической и состав­ляет 60 мг/сут (однократный прием).
<< | >>
Источник: Коллектив авторов. Биохимическая фармакология: Учебное пособие / Под ред. П.В. Сергеева, Н.Л. Шимановского. — М.: ООО «Медицинское информационное агент­ство»,2010. -624 с.: ил.. 2010
Помощь с написанием учебных работ

Еще по теме Характеристика групп антидепрессантов:

  1. Свойства препаратов и меры предосторожности при назначении антидепрессантов имипраминовой группы (би-, три- и четырехциклические препараты)
  2. Общая характеристика группы
  3. 6. Социальные характеристики некоторых клинических групп
  4. Глава 1.3. Антидепрессанты. принципы лечения антидепрессантами
  5. Атипичные антидепрессанты и антидепрессанты с новыми свойствами
  6. Антидепрессанты
  7. Отравление трициклическими антидепрессантами
  8. Антидепрессанты
  9. Выбор антидепрессанта и принципы назначения
  10. Трициклические антидепрессанты (ТЦА)
  11. 27.Средства, применяемые при аффективных состояниях. Антидепрессанты
  12. Лекция № 7. АДАПТОГЕНЫ, АНТИДЕПРЕССАНТЫ, НООТРОПЫ, ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ
  13. РЕФЕРАТ. МЕСТА АНТИДЕПРЕССАНТОВ В ТЕРАПИИ ФОБИЙ2018, 2018
  14. РЕФЕРАТ. АНТИДЕПРЕССАНТЫ: НЕЙРОХИМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ2018, 2018
  15. Антидепрессанты - ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувок-самин, сертралин, пароксетин, циталопрам
  16. Свойства препаратов и меры предосторожности при назначении серотонинергических антидепрессантов (СИОЗС)
  17. 6.5.2. Комплектование групп и длительность занятий
  18. Глава 2 Группы крови и реакция на вакцинацию
  19. ГРУППЫ КРОВИ ЧЕЛОВЕКА И ЛЕЧЕНИЕ
  20. ОПРЕДЕЛЕНИЕ МЕТОКСИЛЬНЫХ ГРУПП