<<
>>

Индивидуальные основы биотрансформации лекарственных веществ. Генетические особенности фармакокинетики


В результате многочисленных исследований было обнаружено, что фармакодинамика и фармакокинетика ЛВ в организме челове­ка имеют возрастные, половые и другие особенности. При этом пере­носимость ЛВ у разных больных отличается, причем, как правило, определяющим фактором в индивидуальной чувствительности к фар­макологическим воздействиям является наследственность.
Фарма­когенетика изучает индивидуальные особенности метаболизма и рас­пределения ЛВ в организме, определяемые на генетическом уровне, которые задают биологический базис индивидуальной чувствитель­ности к фармакологической терапии. Основные задачи фармакогене­тики — изучение индивидуальной вариабельности ответа на введение ЛВ и предсказание особенностей индивидуального ответа.
Как правило, особенности распределения и выведения ЛВ связаны с мутациями генов, кодирующих ферменты, метаболизирующие ЛВ. При этом или снижается содержание фермента или его активность. Гены, ответственные за проявления тех или иных особенностей, могут быть рецессивными и доминантными. Если ген является доминант­ным, то фенотипические особенности проявляются как у гомозигот, так и у гетерозигот; если ген является рецессивным, то эти особен­ности проявляются только у гомозигот. При этом большинство генов отличается полиморфизмом; некоторые особенности фармакокинети­ки и фармакодинамики ЛВ определяются не одним, а несколькими генами. В табл. 2.9 приведены примеры индивидуальных особенно­стей метаболизма и распределения ЛВ в организме человека, которые определяются на генетическом уровне.
Наиболее часто в клинической практике встречаются индиви­дуальные особенности всасывания и выведения ЛВ. Они опреде­ляются не только на генетическом уровне, но и зависят от наличия заболеваний желудочно-кишечного тракта, почек и печени. Гене­тические особенности наиболее часто связаны с нарушением про­цессов окисления, S-метилирования и ацелирования, что приводит к замедлению выведения ЛВ из организма и повышению вероят­ности возникновения токсических осложнений при применении соответствующих ЛВ.
Так, было доказано наличие индивидуальных генетических осо­бенностей метаболизма, протекающего с участием цитохрома Р-450: показано, что у 5-10% кавказцев скорость метаболизма препарата снижена. Обнаружено, что такая особенность метаболизма связа­на с рецессивной мутацией, приводящей к снижению активности дебризохинолин-гидгоксилазы (CYP2D6). Частоты встречаемости низ­кой скорости метаболизма ЛВ этим ферментом в разных популяциях приведены на рис. 2.21. Множество ЛВ метаболизируется с участием этого фермента; кроме того, ряд ЛВ может повлиять на этот метабо­лизм (см. рис. 2.19). Аналогичные данные для другого фермента, от­носящегося к суперсемейству цитохрома P-450, CYP3A4, приведены в табл. 2.9. При низкой скорости метаболизма ЛВ основным ферментом может наблюдаться его перекрестная (альтернативная) утилизация другим ферментом (см. рис. 2.20), что в ряде случаев приводит к по­явлению токсических соединений.
В результате изменения скорости и/или направления метаболиз­ма наблюдается изменение клиренса ЛВ, повышается его концен­трация в плазме крови, увеличивается время полувыведения, воз­растает риск развития токсических осложнений при лекарственной терапии.
Если больному одновременно назначается несколько ЛВ, метаболизирующихся с участием цитохрома Р-450, то вероятность развития токсических осложнений лекарственной терапии возрас­тает в несколько раз.
Закрашенная область соответствует чрезвычайно низким скоростям метаболизма ЛВ этим ферментом (мутантный фермент)Частота встречаемости различных изоформ цитохрома Р-450
Таблица 2,9
Основные Изменение Частота встречаемости аллели, %
ферменты аллели мутации функции кавказцы азиаты негры эфиопы
CYP2A6 CYP2A6/2 Leu 160 на His Неактивный фермент 1-3 0 НО НО
CYP2A6del Делеция гена Фермент не вырабатывается 1 15 НО НО
CYP2C9 CYP2C9/2 Argl44 на Cys Снижение сродства к Р-450 оксидоредуктазе 8-13 0 НО НО
CYP2C9/3 11359 на Leu Нарушение субстратной специфичности 6-9 2-3 НО НО
CYPC19 CYPC19/2 Хромосомная абберация Неактивный фермент 13 23-32 13 14-15
CYPC19/3 Дополнительный
стоп-кодон
Неактивный фермент 0 6-10 НО 0-2
CYP2D6 CYP2D6/2xN Дупликация или муль­тидупликация гена Снижение активности фермента 1-5 0-2 2 10-16
CYP2D6/4 Нарушение спайсинга Неактивный фермент 12-21 1 2 1-4
CYP2D6/5 Делеция гена Фермент не вырабатывается 2-7 6 4 1-3
CYP2D6/10 Рго34 на Ser, Ser486 на Thr Нестабильный фермент 1-2 51 6 3-9
CYP2D6/17 Thrl07 на Ile, Arg296 на Cys, Ser486 на Thr Снижение сродства к субстратам 0 НО 34 3-9

Примечание. НО — не определяется.
Другим ферментом, активность метаболизма Л В которым опре­деляется на генетическом уровне, является N-ацетилтрансфераза. Обнаружено, что через 6 ч после введения противотуберкулезно­го препарата изониазида per os, распределение его концентраций в плазме крови является полимодальным, а если взять кровь через 2 ч после перорального введения препарата, то распределение его концентраций будет мономодальным. Следовательно, имеются ин­дивидуальные особенности метаболизма, а не всасывания изониа- цида. Оказалось, что особенности метаболизма данного ЛВ связаны с К-ацетилтрасферазой-2 (NAT2). При этом как у кавказцев, так и у негров встречаются лица как с более быстрым, так и с более мед­ленным метаболизмом изониазида. Быстрый и медленный метабо­лизм наследуется аутосомно рецессивно, частота встречаемости гена, кодирующего NAT2 с высокой активностью составляет примерно 5,5%, с низкой — 76,7%.
После внедрения в широкую практику гидразида изоникотиновой кислоты было показано, что переносимость препарата разная: у ряда больных наблюдалось развитие токсических эффектов (головная боль, головокружение, тошнота, рвота, боли за грудиной, раздражительность, бессонница, тахикардия, полиневрит и др.). Обнаружено, что основной путь метаболизма препарата — расщепление N-ацетилтрансферазой печени, при этом у одних больных скорость выведения этого ЛВ в 2-3 раза ниже, чем у других. Доказано, что скорость метаболизма не влияет на эффективность терапии туберкулеза, но резко повышает вероятность развития токсических эффектов при терапии.
Псевдохолинэстераза, гидролизующая эфиры холина и ароматиче­ских и алифатических аминокислот, синтезируется в печени. Фермент метаболизирует деполяризующий миорелаксант сукцинилхолин. У большинства людей он вызывает кратковременное (2-3 мин) рас­слабление поперечно-полосатых мышц, что связано с быстрым гидро­лиза сукцинилхолина. У лиц с мутантной формой фермента время выведения сукницила может составлять 2-3 ч и более, что приводит к параличу дыхания.
При недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы прием ряда ЛВ может вызывать гемолиз эритроцитов, что связано со снижением содержания в них восстановленного глутатиона и дестабилизации мембран. Следует иметь в виду, что гемолиз могут вызывать не толь­ко ЛВ, но и конские бобы, красная смородина и крыжовник. У ряда больных гемолиз развивается только при наличии предрасполага­ющих факторов: недостаточность печени или почек, метаболический ацидоз и др.
Каталаза является ферментом, осуществляющим расщепление перекисей и гидроперекисей. Акаталазия — редкое аутосомное ре­цессивное заболевание, определяемое несколькими генами, при нем полностью отсутствует каталаза во всех тканях. Впервые на это забо­левание обратили внимание японские врачи, которые обнаружили, что у девочки, прооперированной по поводу гангренозной гранулемы, обработка перекисью водорода не вызывала образования пузырьков, а цвет крови становился коричнево-желтым.
Выяснилось, что существует несколько генов, кодирующих К^-каналы сердца, причем эти гены локализованы на разных хромо­сомах. Несколько аутосомных рецесивных мутаций определяют ва­рианты К+- каналов, часть из которых характеризуется замедленным возбуждением. У лиц с такими каналами может отмечаться синдром удлинения интервала QT. Однако более часто у лиц с мутантными генами, кодирующими К+-каналы в интактном состоянии, длитель­ность интервала QT не отличается от нормативных величин, при этом ряд ЛВ могут резко увеличивать его.
Относительно недавно обнаружено, что фармакогенетические особенности могут определять не только токсические эффекты противораковой терапии, но и резистентность к ней. Первым клю­чевым ферментом, с изменением активности которого могут быть связаны токсические эффекты применения цитостатических пре­паратов, является тиопурин-в-метилтрасфераза. Он катализирует S-метилирование 6-меркаптопуринов с образованием неактивных про­дуктов. У лиц с низкой активностью фермента развиваются тяжелые апластические анемии, что связано с подавлением гемопоэза. Другой фермент — дигидропиримидин-дегидрогеназа катализирует началь­ное превращение пиримидинов (тимидина, урацила, 5-флуорацила и др.) в соединения, необладающие биологической активностью. 5-Флуорацил широко используется для лечения рака молочных же­лез и некоторых других видов опухолей. При сниженной скорости метаболизма отмечается развитие токсических эффектов терапии, при повышенной — резистентность к ней.
Как следует из приведенных данных, индивидуальные особенности активности ферментных систем могут иметь существенное значение для появления побочных эффектов лекарственной терапии. Возникает естественный вопрос: в какой мере можно предвидеть индивидуаль­ные особенности метаболизма ЛВ до назначения соответствующей те­рапии? До начала 1990-х гг. ответ на этот вопрос был статистическим: были определены вероятности встречаемости мутантных вариантов генов ферментов в различных популяциях, в соответствии с ними определяли вероятность развития осложнения при назначении лекар­ственной терапии исходя изданных о наследственности. Также пред­полагалось использовать провокационные тесты: назначать больному небольшую дозу ЛВ и при этом определять скорость его элиминации. Однако такие исследования оказались достаточно дорогими, кроме того, они не учитывают кумулятивных эффектов ЛВ.
В настоящее время интенсивно разрабатываются методы ДНК- диагностики мутантных форм ферментов. В частности, в США с 1990 г. широко испо чьзуется диагностика аллельных форм CYP2D6. Наибольшее распространение получило определение полиморфиз­ма отдельных нуклеотидов (SNP — single nucleotide polymorphisms). Эта методика позволяет не проводить трудоемкую процедуру полно­го анализа ДНК, а выявлять лишь те участки, в которых могут быть мутации, определяющие активность соответствующих ферментов. Однако для ее успешного применения предварительно необходимы популяционные исследования, которые позволили бы выявить все мутации и их значение с точки зрения фармакогенетики.
Индивидуальные особенности фармакокинетики лекарственных средств следует учитывать при планировании фармакокинетических исследований: индивидуумы, выбранные для исследований, не долж­ны иметь мутантных генов метаболизма ЛВ или же должна быть обсле­дована достаточно большая популяция, с тем чтобы выявить носителей мутантных генов. В противном случае могут быть сделаны ошибоч­ные заключения о скорости метаболизма ЛВ, что повлечет за собой оши­бочные рекомендации по стандартным режимам их дозирования.
В экспериментах на животных генетические особенности биотранс­формации могут привести к ошибочным выводам относительно эф­фективности ЛВ. Так, общеизвестно, что у грызунов метаболизм несте­роидных противовоспалительных препаратов протекает существенно быстрее, чем у человека. Поэтому фармакологический эффект у них достигается при введении более высоких доз. Если бы исторически не сложилось так, что аспирин был изначально протестирован на чело­веке, то мы до сих пор могли бы не знать такого препарата.
Кроме того, у животных существуют межлинейные отличия, кото­рые обусловливают особенности эффектов ЛВ. Поэтому надо тщательно подбирать не только вид, но и линию животных, а также модель, в кото­рой изучается данный эффект. Так, по нашим данным, анксиолитиче­ский эффект синтетического аналога лигандов опиоидных рецепторов даларгина обнаруживается только у крыс линии Wistar в условиях предварительной водной депривации (лишение доступа к воде) при периферическом введении препарата. Назначение даларгина крысам
August, Wag и др. не позволяло получать подобный эффект. Также он не наблюдался при центральном введении, без водной депривации. Кроме того, данный эффект наблюдался в узком диапазоне доз.
<< | >>
Источник: Коллектив авторов. Биохимическая фармакология: Учебное пособие / Под ред. П.В. Сергеева, Н.Л. Шимановского. — М.: ООО «Медицинское информационное агент­ство»,2010. -624 с.: ил.. 2010
Помощь с написанием учебных работ

Еще по теме Индивидуальные основы биотрансформации лекарственных веществ. Генетические особенности фармакокинетики:

  1. Баранов В.С.. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предиктивной медицины / Под ред. В. С. Баранова. — СПб.: Изд-во Н-Л,2009. — 528 с.: ил., 2009
  2. БарановВ.С.. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предик­тивной медицины / Под ред. В. С. Баранова. — СПб.: Изд-во Н-Л,2009. — 528 с.: ил., 2009
  3. ИЗМЕНЕНИЯ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ПРИ ШОКЕ
  4. ПРЕПАРАТЫ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ
  5. ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ АНТИГИСТАМИННЫХ ПРЕПАРАТОВ 2-ой ГЕНЕРАЦИИ
  6. ГЕНЕТИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ CYP450, КАТАЛИЗИРУЮЩИХ ГИДРОКСИЛИРОВАНИЕ ЭНДОГЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
  7. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РАСТЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЕ РАСТИТЕЛЬНОЕ СЫРЬЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ГИДРОЛИЗУЕМЫЕ ДУБИЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА
  8. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РАСТЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ РАСТИТЕЛЬНОЕ СЫРЬЕ, СОДЕРЖАШИЕ РАЗЛИЧНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА
  9. Особенности гомеопатических препаратов. Исходные и вспомогательные вещества
  10. ТВЕРДЫЕ РАСТВОРЫ НА ОСНОВЕ ОРТОТАНТАЛАТОВ ИТТРИЯ И ЛАНТАНА КАК ПЕРСПЕКТИВНЫЕ РЕНТГЕНОКОНТРАСТНЫЕ ВЕЩЕСТВА