<<
>>

Классификация фармакологических веществ, влияющих на систему гемостаза


• I группа. Вещества, активирующие процессы свертывания крови (прокоагулянты):
A. Препараты витамина К (викасол, фитоменадион).
B. Препараты, применяемые при тромбоцитопенических со­стояниях.
• II группа.
Лекарственные препараты, ингибирующие систе­му свертывания крови (антикоагулянты). По механизму дей­ствия выделяют антикоагулянты прямого и непрямого типа действия. К антикоагулянтам прямого действия относятся: гепарин (нефракционированный гепарин, НФГ); низкомо­лекулярные гепарины (НМГ) — эноксапарин, надропарин, дальтепарин; гирудин, цитрат натрия и ЭДТА(этилендиамин тетрауксусная кислота). Антикоагулянты непрямого типа действия включают производные кумарина: варфарин, ди­кумарин, неодикумарин.
• III группа. Лекарственные вещества, активирующие фибри- нолиз (фибринолитические средства): препараты стрептоки- наза и урокиназа, тканевой активатор плазминогена.
• IV группа. Антифибринолитические препараты: аминока­проновая кислота, аминометилбензойная кислота (ПАМБА), трансекзамовая кислота, амбен — по механизму действия конкурентные ингибиторы активаторов плазминогена.
• V группа. Антитромбоцитарные вещества, угнетающие ак­тивность тромбоцитов.
Остановимся на клинико-фармакологической характеристике каждой группы препаратов.
Группа I
Прокоагулянты — эти вещества назначают при недостаточной активности гемостаза, которая вызвана снижением количества/ак- тивности свертывающих факторов. Отдельное место занимают пато­логические состояния, обусловленные нарушением работы тромбо- цитарного звена гемостаза. Выделяют врожденную и приобретенную формы недостаточной активности гемостаза.
Врожденный дефицит свертывающих факторов VIII и IX — при­чина гемофилии А и В (классический пример: гемофилия В у наслед­ника последнего российского императора; болеют только мальчики, передается заболевание от матерей). В этом случае эффективна только заместительная терапия.
К наследственной патологии системы коагуляции относится также болезнь Виллебранда. Болезнь фон Виллебранда — самая ча­стая наследственная коагулопатия, распространенность достигает 1%. Фактор фон Виллебранда (ФфВ) имеет две функции: облегчает прикрепление тромбоцитов к поврежденной сосудистой стенке и ста­билизирует фактор VIII в плазме. Клинические проявления — легкое образование синяков, меноррагии, носовые и желудочно-кишечные кровотечения — обусловлены главным образом нарушением тромбо- цитарного гемостаза. В тяжелых случаях травма или операция (даже удаление зуба) могут вызвать угрожающее жизни кровотечение. При легком течении болезнь обычно остается нераспознанной.
Болезнь фон Виллебранда неоднородна, что обусловлено разноо­бразием мутаций соответствующего гена. Выделяют три основных типа. I тип самый частый (70-80% случаев), характеризуется одновре­менным умеренным снижением активности и уровня антигена ФфВ. При II типе уровень антигена ФфВ остается в норме, хотя активность его почти отсутствует.
III тип (гомозиготная форма I типа) самый тя­желый, он характеризуется резким снижением активности и уровня антигена ФфВ.
Лечение заключается в нормализации уровней ФфВ и фактора VIII. В комплексной фармакотерапии используют препарат десмо- прессин — синтетический аналог вазопрессина; повышает содержа­ние в плазме и мультимерность ФфВ и связанного с ним антигемофи- лического фактора VIII.
Показаниями к применению десмопрессина: болезнь фон Вилле- бранда «Десмопрессин I типа», легкая форма гемофилии А (при уровне фактора VIII в плазме > 4-5%). Препарат оказывает также неспецифи­ческое гемостатическое действие и может применяться для снижения кровоточивости при хирургических вмешательствах на печени, лег­ких и других органов, а также при тромбоцитопатии С.
Режим дозирования: инъекции по 1-2 капли 1 р/сут (эффект со­храняется в течение 24-36 ч).
Препараты компонентов и препараты крови гемостатического действия.
Свежезамороженная плазма (компонент крови) — источник всех факторов коагуляции, физиологических антикоагулянтов и компо­нентов фибринолитической системы.
Показаниями к применению служат: дефицит факторов сверты­вания крови и физиологических антикоагулянтов (при отсутствии высокоактивных их компонентов), кровотечение и снижение объема циркулирующей крови (ОЦК), геморрагическая болезнь.
Режим дозирования: внутривенные (в/в) инфузии: взрослым — до 1-2 л/сут, новорожденным - до 10-15 мл/кг 1-3 р/сут, детям от 1 до 3 лет — до 20-30 мл/кг/сут.
Эптаког альфа гемостатическое средство, фактор Vila (рекомби­нантный). Активирует свертывание крови как при дефиците факторов VII и XI либо при образовании их ингибиторов, так и при различных кровотечениях.
Применяется при кровотечениях (в том числе профилактика при хирургических операциях) у больных наследственной или приобре­тенной гемофилией с ингибиторами к факторам VIII или IX. Наслед­ственный дефицит факторы VII, II, V, X; тромбоцитопения и тром- боцитопатия (тромбастения Гланцманна, синдром Бернара-Сулье, синдром «серых тромбоцитов»).
Препарат вводят в/в болюсно в течение 2-5 мин. Дозу подбирают индивидуально в диапазоне 3-6 КЕД (60-120 мкг)/кг. Нагрузочная доза (НД) 4,5 КЕД (90 мкг)/кг. Интервалы между введениями и про­должительность лечения зависят как от степени кровотечения, так и от наличия ингибиторов, требуемого уровня фактора VII. Рекомендуе­мый режим введения — каждые 2 ч до наступления улучшения. При тяжелом кровотечении или после большой операции продолжитель­ность введения — до 2-3 нед.
Криопреципитат — продукт фракционирования плазмы крови, получаемый путем осаждения ее методом глубокого замораживания. Содержит в малом объеме около 50% всего плазменного фактора VIII, фибронектина, ФфВ и в меньшей степени другие факторы свертыва­ния крови. Содержит небольшое количество фибриногена. При в/в введении не создает перегрузки кровообращения объемом и повыше­ния ОЦК. Недостаточно вирусобезопасен.
Показания: геморрагии, обусловленные дефицитом фактора VIII (гемофилия А) или ФфВ. Профилактически вводят больным гемо­филией А и болезнью Виллебранда перед любыми хирургическими вмешательствами и в первые 5-10 дней после операции.
Режим дозирования: перед употреблением размораживают при 37-45 °С в воде, после оттаивания и доведения температуры препарата до 36 °С его вводят в/в струйно или капельно. Расчет НД производят по формуле: необходимое количество ЕД = МТ (кг) х желаемое повыше­ние уровня фУШ в плазме х 1,3. В1 дозе нативного препарата (100 мл) содержится около 100 ЕД фактора VIII. При больших кровотечениях, травмах, хирургических вмешательствах уровень фактора VDI следует поддерживать > 40% (40-60 ЕД в 100 мл плазмы). Вслед за первой пол­ной дозой препарата повторяют его введение в той же или половинной дозе через 8-12 ч (под контролем концентрации ф.VIII в плазме больно­го). Профилактические введения повторяют каждые 3-6 дней.
Фактор свертывания крови VIII (гемофил М; иммунат; коэйт- ДВИ) — сухой концентрированный фактор VIII, полученный из плаз­мы крови доноров и подвергшийся двойной вирусинактивации, что сводит до минимума возможность заражения больных вирусами ВИЧ, герпеса, гепатита А, В, С и др. Препараты высокоактивны и стандар­тизированы по содержанию фактора VIII. Некоторые из них содержат также ФфВ. Концентрированный фактор VIII значительно более акти­вен и стандартизирован, чем криопреципитат, обеспечивают лучший гемостаз и намного более безопасны.
Показания к назначению: гемофилия А, в том числе с иммунным ингибитором фактора VIII, неконтролируемое кровотечение при бо­лезни Виллебранда, приобретенный геморрагический синдром, свя­занный с антителами к ф.УШ.
Режим дозирования: в/в вводят болюсно 2 р/сут или инфузией по 2-4 мл/мин. Дозу рассчитывают с учетом уровня фактора VIII в плаз­ме больного и того, что доза 1 МЕ/кг повышает концентрацию в плаз­ме фактора VIII на 1-2% (формулу см. в инструкции). При тяжелой гемофилии А с целью постоянной профилактики кровотечений пре­парат вводят в/в по 15-30 МЕ/кг каждые 3 дня. При лечении больных гемофилией А с высоким титром в крови больного антител к ф.УШ в комплексную терапию включают сверхвысокие дозы концентри­рованного фактора VIII (до 100-200 МЕ/кг/сут).
Показанием к назначению фактора свертывания крови IX «Фактор свертывания крови IX» (иммунин; «Иммунин» аимафикс) являются лечение и профилактика геморрагий при гемофилии В (врожденная недостаточность фактора IX).
Режим дозирования: в/в медленно из расчета, что 1 МЕ/кг повы­шает уровень фактора IX в плазме на 0,5-1%, а повторные введения (1 р/сут) — на 1-1,5%. Доза при малых кровотечениях и операциях (удаление зубов и др.) должна поддерживать концентрацию фактора IX в плазме не ниже 25%, тогда как при больших кровотечениях, опе­рациях и травмах — на уровне 50-60%. Для постоянной профилак­тики геморрагий доза составляет 20-30 МЕ/кг 1 раз в неделю, в/в по 2-3 мл/мин.
Существуют препараты комбинированных факторов свертывания крови, в состав которых входят факторы свертывания крови II, VII, IX и X [протромбиновый комплекс].
Показаниями к их применению служат: комплексная терапия больных с ингибиторной формой гемофилии и с кровоточивостью, связанной с появлением в крови антител к фактору VIII и другим факторам свертывания крови, а также для купирования кровотече­ний при геморрагической болезни новорожденных и кровотечениях, связанных со всеми видами К-витаминной недостаточности и передо­зировкой непрямых антикоагулянтов.
Группа IА. Значительно чаще встречается приобретенная не­достаточность гемостаза, обусловленная дефицитом витами­на К. В норме источником витамина К служат бактерии, населя­ющие кишечник, они синтезируют витамин К2. Антибиотики с широким диапазоном действия (тетрациклин, неомицин и др.) подавляют рост этой флоры. В растениях содержится другой вид витамина К — Кг Наиболее богаты им цветная капуста, зеленые бобы, шпинат. Природные витамины К жирорастворимые, поэто­му для их всасывания необходима желчь. Прокоагулянты назна­чают при патологических состояниях, обусловленных дефицитом витамина К: после обширных резекций кишечника; при наруше­нии поступления желчи в кишечник (обструктивная желтуха); у недоношенных детей.
Витамин К необходим для образования в печени II, VII, IX, X свертывающих факторов. Синтез в гепатоцитах зависящих от витамина К белков можно схематично представить в 2 этапа. На первом этапе образуются биологически неактивные предшествен­ники. На втором этапе, в котором витамин К выступает кофакто­ром реакции карбоксилирования глутаминовых остатков, неак­тивные предшественники приобретают биологическую активность в результате преобразования остатков глутаминовой кислоты в у-карбоксиглутаминовую кислоту. Последние располагаются в аминотерминальных участках молекул и придают витамин-К-зави- симым факторам свертывания свойства фиксировать ионы кальция и связываться при этом с фосфолипидами.
При дефиците витамина К образуются неполноценные для про­цесса свертывания белки, получившие название Р1УКА (протеины, индуцированные витамином К или его отсутствием).
Таким образом, витамин К выступает кофактором реакции карбок­силирования глутаминовых остатков, неактивные предшественники приобретают биологическую активность в результате преобразова­ния остатков глутаминовой кислоты в гамма-карбоксиглутаминовую кислоту. Это придает факторам свертывания способность связывать ионы кальция и, при необходимости, образовывать Са-мостики с от­рицательно заряженными фосфолипидами на поверхности тромбо­цитов.
Препарат фитоменадион (витамин выпускается в инъекци­онной форме, препарат викасол — водорастворимый синтетический аналог витамина К, назначается перорально (п/о). Эти жирораство­римые витамины и их водорастворимые аналоги необходимы для завершения синтеза (преимущественно в паренхиматозных клетках печени) ряда плазменных факторов свертывания крови (ФСК: И, VII, IX, X) и двух важнейших физиологических антикоагулянтов — бел­ков Сив.
Показания: геморрагические синдромы, обусловленные дефици­том витамин-К-зависимых ФСК, дефицитом и нарушениями всасыва­ния в кишечнике витамина К [механическая обтурационная желтуха, мальабсорбция, тяжелый кишечный дисбактериоз; геморрагическая болезнь новорожденных; передозировка непрямых антикоагулян­тов (при снижении протромбинового отношения и повышении в про- тромбиновом тесте международного нормализованного отношения МНО > 4,5)]. При парентеральном введении препаратов витамина К значительное улучшение протромбинового отношения наступает не сразу, а на 2-4-й день, поэтому для более быстрой остановки крово­течения лечение витамином К сочетают с в/в введениями концентра­тов витамин К зависимых ФСК. Режим дозирования: п/о взрослым по 15-30 мг/сут, высшая суточная доза (ВСД) 60 мг; в/м 10-30 мг/сут, новорожденным — 15 мг/сут; в/в 5-15 мг/сут в 5% растворе глюкозы или 0,9% растворе ИаСЬ
Группа 1В. Одной из причин несостоятельности системы гемостаза являются нарушения функциональной активности и/или количества тромбоцитов — тромбоцитопении и тромбоцитопатии.
Тромбоцитопения — это состояние, при котором число тромбоцитов не превышает 150 000 мкл"1. Первые проявления кровоточивости — кровоизлияния в кожу и слизистые (тромбоцитопеническая пурпу­ра) — возникают при снижении числа тромбоцитов до 50 000 мкл1. При снижении до 20 000 мкл-1 возможны тяжелые кровотечения, дальнейшее снижение (до 10 000 мкл'1) непосредственно угрожает жизни и, как правило, требует госпитализации. Тромбоцитопения — относительное противопоказание для назначения нестероидных про­тивовоспалительных средств (НПВС), антикоагулянтов и инвазивных процедур. Причинами тромбоцитопении могут быть недостаточное образование и усиленное разрушение тромбоцитов.
Недостаточное образование тромбоцитов наблюдается при многих заболеваниях и почти всегда сопровождается недостаточным образованием других форменных элементов крови. Исследование костного мозга выявляет снижение числа мегакариоцитов и нередко позволяет установить диагноз основного заболевания.
1. Миелотоксические воздействия — многие лекарственные сред­ства, ионизирующее излучение и алкоголь — могут стать причиной тромбоцитопении. Угнетение кроветворения может быть прямым про­должением фармакологического действия (цитостатики) или идиосин­кразической реакцией (хлорамфеникол, фенилбутазон, препараты золота, фенитоин, сульфаниламиды). На 10—14-е сутки после отмены препарата, вызвавшего тромбоцитопению, возникает рикошетный тромбоцитоз.
2. Вирусные инфекции часто вызывают угнетение кроветворения со снижением образования тромбоцитов. Тромбоцитопения обычно умеренная, специального лечения не требует и проходит после вы­здоровления.
3. Инфильтрация костного мозга при болезнях накопления, онколо­гических и инфекционных заболеваниях приводит к угнетению кровет­ворения, нередко тяжелому, и панцитопении. Диагностика основана на исследовании костного мозга. Лечат основное заболевание.
Усиленное разрушение тромбоцитов может быть обусловлено иммунными и неиммунными механизмами.
Иммунные тромбоцитопении
Посттрансфузионная пурпура — редкое заболевание, встречается преимущественно у многорожавших женщин. Через 7-10 сут после переливания крови развивается тромбоцитопения, нередко тяжелая. Применяют иммуноглобулин для в/в введения (1 г/кг в/в дважды с ин­тервалом 1 сут) и плазмаферез. Переливания тромбоцитарной массы противопоказаны.
Иммунная тромбоцитопения при ВИЧ-инфекции по патогенезу и клинической картине сходна с идиопатической тромбоцитопени- ческой пурпурой. Частота иммунной тромбоцитопении возрастает по мере падения уровня лимфоцитов СБ4 и при СПИДе достигает 30-45%. Диагностика требует исключения других причин тромбоци­топении (миелотоксическое действие антиретровирусных препаратов, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, поражение костно­го мозга оппортунистическими инфекциями). Лечение примерно то же, что при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, одна­ко кортикостероиды и иммуноглобулин для в/в введения действуют несколько хуже, а спленэктомия повышает риск сепсиса. Хороший эффект дает антиретровирусная терапия.
Лекарственная иммунная тромбоцитопения может быть вызвана самыми разными препаратами. Основной механизм развития — раз­рушение тромбоцитов комплементом, который активируется реакци­ей препарата с антителами. Препарат, вызвавший тромбоцитопению, отменяют, после чего уровень тромбоцитов нормализуется за несколь­ко суток. Если тромбоцитопения достигла опасного уровня, вводят иммуноглобулин для в/в введения (1 г/кг в/в), кортикостероиды не применяют.
Гепариновая тромбоцитопения в отличие от других лекарственных иммунных тромбоцитопений характеризуется не разрушением, а аг­глютинацией тромбоцитов, отсюда наиболее опасное ее проявление — артериальные тромбозы с некрозами кожи и гангреной конечностей. Диагноз ставится при падении числа тромбоцитов более чем вдвое (или ниже 100 000 мкл-1) в отсутствие других причин тромбоцитопении (незначительное снижение числа тромбоцитов имеет неиммунную природу и встречается при гепаринотерапии довольно часто).
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (идиопатиче­ская тромбоцитопеническая пурпура, ИТП) впервые описана в 1835 г. Верльгофом, в настоящее время является одним из наиболее распро­страненных форм геморрагических диатезов.
Клиническая картина заболевания характеризуется кожными ге­моррагиями, наиболее часто встречающимися на конечностях и пе­редней поверхности туловища; кровоизлияниями в местах инъекций. Более чем у 50% больных отмечены носовые кровотечения. У девочек в пубертатном возрасте меноррагии часто являются доминирующим симптомом при ИТП. Однако наиболее опасны кровоизлияния в го­ловной мозг и во внутренние органы.
Причина геморрагического синдрома при ИТП — тромбоцитопе- ния, обусловленная повышенным разрушением тромбоцитов. На воз­действие ксенобиотиков и токсинов, которые нарушают целостность мембраны и обусловливают чужеродность клеток, у больных вырабаты­ваются антитромбоцитарные и антимегакариоцитарные антитела (АТ). Иммунохимическими методами выявлено, что АТ могут быть направ­лены против 4,5 тромбоцитарных факторов свертывания, фибриноге­на, р-тромбоглобулина, мембранных гликопротеиновых комплексов ПЬ-Ша, 1Ь-1Х. Другой причиной появления АТ является нарушение функции распознавания собственных антигенных детерминант имму- нокомпетентными клетками. Но на какой стадии дифференцировки происходит иммунное повреждение тромбоцитарного ростка и каковы механизмы повреждения к настоящему моменту неизвестно.
С помощью иммунофлюоресцентных методов у 90% больных ИТП на мембране мегакариоцитов костного мозга обнаружены иммуногло­булины классов в и М. Фиксация АТ на поверхности клеток вызывает нарушение тромбопоэза: авторадиографическое изучение кинетики выявило замедление созревания мегакариоцитов, накопление моло­дых форм — промегакариоцитов и мегакариобластов, нарушение от- шнуровки тромбоцитов. При этом отмечено изменение морфоцитоме- трических характеристик костномозговых клеток: увеличение общего размера мегакариоцитов, снижение диаметра ядра, уменьшение ко­личества а-гранул и гранул гликогена. При исследовании энергетиче­ского обмена мегакариоцитов у больных ИТП установлено снижение активности лактатдегидрогеназы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, митохондриального фермента — сукцинатдегидрогеназы.
Таким образом, уже на уровне клеток костного мозга обнаружены структурные и функциональные нарушения. Большинство авторов полагает, что причина патологических изменений — сдвиги мембран­ного потенциала под влиянием взаимодействия антигенов с АТ.
Исследование ультраструктурных особенностей тромбоцитов при ИТП выявило снижение в них количества гликогена, увеличение канальцев, гиперплазию вакуолей; морфологические изменения — пойкилоцитоз, макроцитоз, увеличение количества дегенеративных форм. Радиологическими методами (с помощью 51Сг) установлено уко­рочение времени жизни тромбоцитов до нескольких часов (в норме длительность жизни кровяных пластинок составляет 7-10 дней).
Структурные изменения в тромбоцитах обусловливают их функ­циональную неполноценность. Установлено, что у больных ИТП нарушены реакции секреции биологически активных соединений (АДФ, серотонина, 3 и 4 пластиночных факторов), снижена адгезивно- агрегационная функция.
Таким образом, патогенетическую основу ИТП составляют имму­нопатологические реакции, которые вызывают не только укорочение длительности жизни пластинок, но и существенно изменяют их функ­циональные свойства в период циркуляции.
Терапевтическая тактика в лечении ИТП направлена на подавле­ние иммунных реакций, купирование геморрагического синдрома, нормализацию количества тромбоцитов, улучшение их функциональ­ного состояния.
В настоящее время общепринято применять глюкокортикоидные препараты. Положительный эффект при применении преднизоло- на, по данным разных авторов, наблюдается в 75-90% случаев. Ге­мостатический эффект проявляется уже в первые 24 ч после начала терапии.
Механизм действия глюкокортикоидных препаратов при ИТП имеет несколько объяснений. Иммуносупрессивный эффект пред- низолона складывается из торможения миграции стволовых клеток Т- и В-лимфоцитов и их взаимодействия, что приводит к снижению продукции АТ. Глюкокортикоиды тормозят взаимодействие сенсиби­лизированных лимфоцитов и фагоцитов с тромбоцитами, препятству­ют связыванию АТ с мембраной тромбоцита. Кроме того, они снижают активность макрофагальной системы и тем самым увеличивают про­должительность жизни кровяных пластинок.
Приблизительно у 10-25% больных эффект от терапии преднизоло- ном вообще отсутствует или оказывается неполным: кровоточивость прекращается, а тромбоцитопения остается. В этих случаях приме­няется спленэктомия, положительный эффект которой связывают с удалением органа, продуцирующего АТ. Кроме того, селезенка содер­жит специализированные фагоциты, элиминирующие лизированные клетки, и наконец, часть тромбоцитов аккумулируется в селезенке.
Но даже после спленэктомии у 20-30% больных в течение года на­ступает рецидив. В таких случаях используют иммуноглобулины, иммунодепрессанты и цитостатики. Однако мутагенные и миелоток- сические свойства заставляют клиницистов прибегать к ним в послед­нюю очередь.
При тромбоцитопениях и тромбоцитопатиях используется концен­трат тромбоцитов — продукт донорской крови.
Основные показания — глубокая тромбоцитопения (< 10-20 х 109/л) при наличии или большой угрозе возникновения тяжелого кровоте­чения или кровоизлияния, в том числе и после хирургического вме­шательства; тромбоцитопения при гипо- и аплазии костного мозга, лучевой болезни, лейкозах, множественных метастазах рака в кости. При плановых трансфузиях необходим подбор доноров тромбоцитов, совместимых по групповой принадлежности с клетками крови ре­ципиента (по системам АВ0, резус и пробе Кумбса). При иммунных тромбоцитопениях трансфузии донорских тромбоцитов могут произ­водиться в виде разовых введений только по жизненным показаниям (в том числе перед хирургическими вмешательствами). В остальных случаях иммунных тромбоцитопений введений донорских тромбо­цитов следует избегать, так как они вызывают нарастание титра анти- тромбоцитарных антител в крови реципиента. Количество выделен­ных из крови донора тромбоцитов и их функциональная сохранность зависят от способа их получения (в 1 лечебной дозе, полученной из 450 мл донорской крови, содержится от 3,0 до 4,2 х 109/л тромбоци­тов). Хранение их в мешках при постоянном помешивании < 48 ч, если не применены специальные методы консервации.
Режим дозирования: для купирования кровотечения и профилак­тики его в случае проведения больших хирургических вмешательств одномоментно в/в вводят 4-7 доз концентрата тромбоцитов. При не­обходимости такие введения повторяют ежедневно в течение 4-5 дней (под ежедневным контролем количества тромбоцитов крови больного и определения времени кровотечения).
Нарушение системы гемостаза чаще всего сопровождается повы­шенной склонностью к внутрисосудистому свертыванию крови. В от­личие от гемостаза — тромбоз — патологическая реакция внутрисо­судистого свертывания крови.
Группа II. Антикоагулянты.
Антикоагулянты непрямого типа действия (пероральные анти­коагулянты). В 1920-е гг. в Канаде было зарегистрировано новое забо­левание крупного рогатого скота. Оно проявлялось кровоточивостью, иногда развивавшейся спонтанно, но чаще после травм. Результаты наблюдений позволили установить связь между кровоточивостью и использованием в качестве корма клевера, пораженного плесенью. Многочисленные исследования, проводившиеся в течение 20 лет, за­вершились выделением токсического фактора, вызывавшего крово­течение. Им оказался дикумарин.
Синоним дикумарина—ратицид («крысиный яд»), используется в целях дератизации. Животные погибают от множественных кро­вотечений. Но чувствительность к дикумарину у крыс неодинакова. Отмечено, что у отдельных животных существует генетически детер­минированная толерантность к препарату.
Эффект препаратов этой группы развивается приблизительно через 24 ч и продолжается в течение нескольких дней. Антикоагулянты не­прямого действия эффективны только в условиях целого организма; in vitro они не действуют.
По механизму действия непрямые антикоагулянты — антагонисты витамина К, они ингибируют работу фермента редуктазы витамина К, в результате образующаяся окисленная форма витамина К не превра­щается в активную восстановленную форму. Антикоагулянты непря­мого действия предназначены для перорального приема, они наруша­ют синтез в печени протромбина, других факторов свертывания крови (VII, IX, X), антикоагулянтных протеинов С и S. Контроль за эффек­тивностью и безопасностью лечения осуществляют с помощью МНО. Для развития полного эффекта антикоагулянтов непрямого действия требуется не менее 4 сут. По этой причине при необходимости быстрого антикоагулянтного действия одновременно назначают гепарин в лечеб­ной дозе, который отменяют как минимум через 4-5 сут и не ранее, чем будет достигнуто стойкое терапевтическое увеличение МНО (сохраня­ющееся при повторном определении с интервалом около 24 ч).
В зависимости от химической структуры непрямые антикоагулян­ты подразделяют на производные монокумарина (варфарин, аценоку- марол), дикумарина (этил бискумацетат) и индандионы — препарат фениндион (фенилин).
Варфарин обеспечивает наиболее стабильное антикоагулянтное действие, лучше всего изучен и является препаратом выбора. В мень­шей степени это относится к аценокумаролу.
Фениндион отличается высокой токсичностью, антикоагулянтный эффект этил бискумацетата неустойчив, поэтому эти непрямые анти­коагулянты, по возможности, не рекомендуется использовать.
Показания для назначения непрямых антикоагулянтов (НА): дли­тельная профилактика и лечение венозного тромбоза и ТЭЛА; про­филактика тромбоэмболии при мерцательной аритмии у больных высокого риска; протезы клапанов сердца; вторичная профилактика инфаркта миокарда (ИМ); тромб в полости левого желудочка после недавно перенесенного ИМ; профилактика тромбозов при антифос- фолипидном синдроме.
Применение непрямых антикоагулянтов очень часто являет­ся причиной лекарственного взаимодействия. Действие непрямых антикоагулянтов усиливают другие противотромботические сред­ства, амиодарон, анаболические стероиды, статины, ко-тримоксазол, эритромицин, флуконазол, итраконазол, метронидазол, омепразол, фенилбутазон, пропафенон, морацизин, пропранолол, ципрофлокса- цин, хинидин, тамоксифен, тетрациклин, норфлоксацин, офлоксацин и др. Действие непрямых антикоагулянтов ослабляют барбитураты, карбамазепин, хлордиазепоксид, гризеофульвин, рифампицин, вита­мины К и С, а также авокадо (в больших количествах), яйца, говяжья и свиная печень, зеленый чай и покрытые листьями зеленые овощи, некоторые пищевые добавки. Алкоголь способен как усилить, так и уменьшить действие непрямых антикоагулянтов.
Передозировка проявляется геморрагическим синдромом. Для предупреждения этого осложнения необходим регулярный контроль МНО, при необходимости следует снизить дозу препарата или пропу­стить его очередной прием.
При возникновении кровотечения и/или при слишком высоких значениях МНО рекомендуется следующая тактика (на примере вар- фарина):
• угрожающее жизни кровотечение или серьезное кровоте­чение с повышенным МНО — прекратить использование непрямых антикоагулянтов (НА), назначить витамин в дозе 10 мг в/в медленно в сочетании с концентратом протром- бинового комплекса (КПК) (факторы II, VII, IX и X) 50 ЕД/кг, рекомбинантный фактор Vila; чаще определять МНО, при не­обходимости повторять эти мероприятия (витамин Kj вводят с интервалами 12 ч);
• МНО > 9, нет существенного кровотечения — прекратить ис­пользование НА, назначить п/о витамин Кг в дозе 5-10 мг (ожидаемое значительное снижение МНО через 24-48 ч); чаще определять МНО, при необходимости повторно исполь­зовать витамин Kj; возобновить НА в более низкой дозе, когда значения МНО вернутся к терапевтическим;
• МНО > 5 и < 9, нет существенного кровотечения — пропустить 1-2 дозы НА; чаще определять МНО, возобновить НА в более низкой дозе, когда значения МНО вернутся к терапевтиче­ским; при необходимости более быстрого эффекта пропустить дозу НА и назначить п/о витамин Кг в дозе < 5 мг;
• МНО выше терапевтического, но < 5, нет существенного крово­течения — уменьшить или пропустить дозу НА; чаще опреде­лять МНО, возобновить НА в более низкой дозе, когда значе­ния МНО вернутся к терапевтическим (при МНО чуть выше нижней границы терапевтического диапазона изменения дозы непрямых антикоагулянтов может не потребоваться);
• неожиданное кровотечение при терапевтическом уровне МНО — искать возможную причину (нераспознанная почеч­ная патология, заболевание ЖКТ и др.).
Оптимальная доза непрямых, принимаемых перорально антикоа­гулянтов у разных больных может существенно различаться и зависит от индивидуальной чувствительности, характера заболевания, особен­ностей питания и сопутствующего лечения. Подбор дозы индивидуа­лен и требует частого определения МНО. Использование нагрузочных доз (НД) не рекомендуется. Обычно НД варфарина натрия составляет 5-10 мг в первые 1-2 сут, аценокумарола — 2-4 мг; в последующем дозу подбирают в соответствии с достигнутым МНО. Нагрузочная доза должна быть более низкой при исходно увеличенном МНО, у больных с нарушенной функцией печени, хронической сердечной недостаточ­ностью (ХСН), находящихся на парентеральном питании, имеющих небольшую массу тела, пожилых, получающих ЛС, усиливающие действие НА, при повышенном риске кровотечения. Начало лечения с более низких доз уменьшает вероятность чрезмерного увеличения МНО, однако для достижения его терапевтических значений требу­ется больше времени. У больных с известным дефицитом протеина С или другими тромбофилиями в начале использования НА есть риск возникновения гиперкоагуляции и в это время целесообразно вводить гепарин в лечебной дозе.
Рекомендуют поддерживать следующие значения МНО:
• МНО 2,5 (2-3) — длительная профилактика и лечение веноз­ного тромбоза и ТЭЛА, мерцательной аритмии (МЦА) и трепе­тания предсердий (ТП) у больных с факторами риска тромбо­эмболических осложнений, кардиоверсия при затянувшихся пароксизмах МЦА и ТП, потенциально эмбологенный тромб в полости левого желудочка, ревматический митральный по­рок сердца, некоторые виды протезов клапанов сердца, вто­ричная профилактика ИМ (с одновременным использованием ацетилсалициловой кислоты), антифосфолипидный синдром без дополнительных факторов риска тромбоэмболий;
• МНО 3 (2,5-3,5) — наиболее высокий риск тромбоэмболиче­ских осложнений (большинство механических искусствен­ных клапанов сердца, возникновение тромбоэмболий на фоне адекватного лечения НА, антифосфолипидный синдром с до­полнительными факторами риска тромбоэмболий), вторич­ная профилактика ИМ (без одновременного использования ацетилсалициловой кислоты). Для больных с механическим искусственным митральным или аортальным клапаном серд­ца есть данные о целесообразности поддержания МНО > 3.
Частота определений МНО зависит от характера изменений показа­теля в ответ на использование непрямых антикоагулянтов. Контроль МНО при подборе дозы НА надо осуществлять ежедневно, начиная со 2-й или 3-й дозы, после достижения терапевтических значений МНО в течение > 2 дней — 2-3 раза в неделю в течение 1-2 нед, затем реже (интервалы зависят от стабильности результатов). При сохраня­ющемся стабильном уровне МНО контроль можно осуществлять 1 раз в месяц. Более частая оценка МНО требуется при болезнях печени, возникновении интеркуррентных заболеваний, назначении ЛС, влия­ющих на эффективность непрямых антикоагулянтов, крупных изме­нениях в диете (особенно включающей салаты и овощи) и характере употребления алкоголя, недостаточной приверженности к лечению. При изменении дозы непрямых антикоагулянтов цикл определений МНО повторяют.
При обнаружении субтерапевтического уровня МНО у больного, длительно получающего непрямые антикоагулянты, обычно можно ограничиться увеличением общей дозы за неделю на 10-20% с более частым определением МНО; иногда бывает достаточно однократного приема в более высокой дозе НА.
Подход к использованию непрямых антикоагулянтов при хирур­гических вмешательствах (целесообразность отмены лекарственных средств и нормализации МНО, необходимость гепарина и его доза в периоперационный период) зависит от риска тромбоэмболических осложнений при уменьшении выраженности антикоагуляции и ве­роятности кровотечения во время вмешательства.
Антикоагулянты прямого типа действия (инъекционные ан­тикоагулянты). Это быстродействующие средства, продолжитель­ность их эффекта составляет несколько часов, вводят парентерально. Они эффективны как in vivo, так и in vitro.
Гепарин — природный антикоагулянт, синтезируется в эндоте­лиальных клетках, депонируется в тучных. Самая сильная органи­ческая кислота в организме. По химической природе — мукополиса-
харид. Молекулярная масса — от 3000 до 40 000 Д, концентрация в плазме крови — около 1,5 мг/л.
Механизм действия гепарина. Активность гепарина зависит от находящегося в плазме белка — природного ингибитора сериновых протеиназ — антитромбина III. Антитромбин III, связываясь с акти­вированными свертывающими факторами (в частности, с тромбином, IX, XI, XII), образует комплексы, лишенные протеолитической актив­ности. В отсутствие гепарина такие комплексы формируются медлен­но (в течение 10-30 мин), а в присутствии гепарина для их образования требуется несколько секунд.
Гепарин обладает широким спектром биологического действия. При его применении нередко наблюдаются побочные эффекты. По­мимо влияния на свертываемость крови он обладает гиполипидеми- ческим, иммунодепрессивным действием, вызывает гипогликемию, снижение АД, повышает проницаемость капилляров, приводит к тромбоцитопении. Длительное лечение гепарином (больше 6 месяцев при ежедневном приеме 15 000 ЕД) иногда приводит к остеопорозу с возможными спонтанными переломами ребер и позвонков. После окончания лечения остеопороз медленно регрессирует.
В настоящее время на фармакологическом рынке гепарин потеснил еще один природный антикоагулянт — гирудин. Он выделен из слюн­ных желез медицинской пиявки и впервые изучен в 1950-х гг.
Гирудин представляет собой небольшой пептид, сходный по структуре с гормоном роста, состоит из 66 аминокислотных остатков. К особенностям химического строения гирудина относятся: 1) суще­ствование в молекуле нерасщепляемой протеазами пептидной связи лизин-пролин, которая придает ему устойчивость к гидролизу; 2) на­личие сильного отрицательного заряда, обусловленного С-концевым фрагментом (последними 16 аминокислотными остатками).
По механизму действия гирудин — прямой ингибитор тромбина. При взаимодействии гирудина с тромбином образуется высокоспецифи­ческий нековалентный комплекс, при этом тромбин инактивируется.
Сравнение антикоагулянтных свойств гирудина и гепарина свиде­тельствует о важных преимуществах гирудина. Во-первых, действие гирудина не опосредовано каким-либо эндогенным кофактором. Во- вторых, в отличие от гепарина он является слабым иммуногеном. Фар­макологически инертен: не влияет на клетки крови, плазменные бел­ки и ферменты. Эффективен при недостаточности антитромбина III, может быть также использован при тромбоцитопатиях.
Производство природного гирудина в промышленных масштабах сталкивается с трудностями. Начиная с 1994 г. ведутся работы по получению рекомбинантного гирудина и его активных ферментов. В настоящее время в США, Франции, Германии созданы коммерче­ские препараты рекомбинантного гирудина, предназначенного для лечебных и диагностических целей.
К антикоагулянтам прямого действия относят натрия гидроци­трат. Механизм его противосвертывающего эффекта заключается в связывании ионов кальция (образуется кальция цитрат), необходи­мых для превращения протромбина в тромбин. Используется натрия гидроцитрат (4-5%) для стабилизации крови при ее консервирова­нии.
Низкомолекулярные гепарины (НМГ). Результаты клинических исследований свидетельствуют об эффективности применения гепари­на при остром инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, тромбо­зе глубоких вен нижних конечностей и некоторых других состояниях. Однако невозможность с точностью предсказать выраженность анти­коагулянтного эффекта требует регулярного и частого проведения лабораторных исследований для определения времени свертывания крови или активированного частичного тромбопластинового времени. Кроме того, гепарин обладает побочными эффектами, в частности он способен вызывать остеопороз, тромбоцитопению, а также способству­ет агрегации тромбоцитов. В связи с этим были разработаны низко­молекулярные гепарины (НМГ), выделенные из «нефракционирован- ного» гепарина.
С химической точки зрения гепарин представляет собой смесь полимеров, состоящих из остатков сахаридов, молекулярная масса которых колеблется в пределах 5000-30 000 Д. Молекулы такого по­лимера имеют места связывания с антитромбином плазмы крови — определенная пентасахаридная последовательность (рис. 10.1). При взаимодействии гепарина с антитромбином активность последнего резко возрастает. Это создает предпосылки для подавления каскада реакций свертывания крови, благодаря чему и реализуется антикоа­гулянтное действие гепарина. Необходимо отметить, что «нефрак- ционированный» гепарин содержит полимеры с различной длиной цепи. Небольшие по размеру молекулы гепаринов усиливают анти­коагулянтное действие за счет подавления активности фактора Ха, однако они не способны усиливать эффект антитромбина, направлен­ный на угнетение фактора свертывания крови На. В то же время ге­парины с большей длиной цепи повышают активность антитромбина в отношении фактора На (рис. 10.2). Гепарины, которые активируют антитромбин, составляют третью часть таковых, входящих в состав «нефракционированного» гепарина.

Рис. 10.1. Структурно-функциональная пентасахаридная последовательность гепаринов
ГЕПАРИН

Рис. 10.2. Молекулярный механизм антитромбин III (АТШ)-зависимого действия гепарина и низкомолекулярного гепарина (ЬМ^Г Нер)























Таким образом, с химической точки зрения НМГ являются гетеро­генной смесью сульфатированных гликозаминогликанов. Лекарствен­ные средства на основе НМГ имеют ряд преимуществ по сравнению с «нефракционированным» гепарином. Так, при их использовании можно с большей точностью предсказать дозозависимый антикоагу­лянтный эффект, они характеризуются повышенной биодоступностью при подкожном введении, более продолжительным периодом полурас­пада, низкой частотой развития тромбоцитопении, кроме того, нет не­обходимости регулярно проводить определение времени свертывания крови или активированного частичного тромбопластинового времени. Все НМГ имеют схожий механизм действия, но различная молекуляр­ная масса обусловливает разную их активность в отношении фактора свертывания Ха и тромбина, а также различное сродство к белкам плазмы крови (рис. 10.3).

Рис. 10.3. Особенности антикоагуляционного действия «нефракционированного» гепарина (НФГ) и его низкомолекулярных производных (НМГ)

Препараты НМГ различаются по химической структуре, мето­дам получения, периоду полураспада, специфическому действию, и поэтому они не могут быть взаимозаменяемыми. НМГ получают
путем деполимеризации гепарина, выделенного из слизистых обо­лочек свиньи различными методами. Например, далтепарин получа­ют методом деполимеризации с использованием азотистой кислоты, эноксапарин — методом бензилирования с последующей щелочной деполимеризацией, для получения тинзапарина используют метод ферментативного расщепления «нефракционированного» гепарина с помощью гепариназы. Применяя различные способы деполимери­зации, получают НМГ различной химической структуры с различ­ным количеством мест связывания с антитромбином, а также других функциональных химических групп, которые принимают участие в реакциях противосвертывающей системы крови (рис. 10.4). В связи с тем что НМГ отличаются по своей химической структуре, соответству­ющие препараты данного ряда проявляют специфическую активность в отношении фактора свертывания Ха (рис. 10.5,10.6).
Рис. 10.4. Химическая структура некоторых низкомолекулярных
гепаринов
Фактор Ха : Ключевая позиция
в каскаде свертывания крови1
Внутренний путь Внешний путь
ц
{Ха
А У(Ив^ ' Подавление активности
Св'1 одной молекулы Ха
р. х может предотвратить
образование 50 молекул
JU *Ха V* тромбина2
СВ» У ^50
П щ,
Фгбрлнопич --- » фуЬрмн
X
Сверток 1 Ро'^ пЪ.1 РГ> А«п}ЛГ 19^.340 -1564
2 Лж-.З, УоЕТ ГГг^л5.' Импля* 1 1 50 кг или ИМТ > 50 кг/м2) и при беременности может по­требоваться коррекция дозы с учетом достигнутого уровня анти-Ха активности в крови, по крайней мере при использовании достаточно высоких лечебных доз (при тяжелой почечной недостаточности по­вторно из-за возможности постепенного накопления препарата, при ожирении достаточно однократного определения, при беременности желательна оценка 1 раз в месяц). Протамина сульфат способен только частично устранить эффекты НМГ (< 60% анти-Ха активности). За 24 ч до крупной операции с риском массивной кровопотери рекомен­дуют перейти на в/в инфузию НФГ, действие которого прекращает­ся быстрее и при необходимости полностью устраняется протамина сульфатом.
Препараты вводят подкожно в переднюю брюшную стенку, ино­гда внутривенно болюсно. Доза НМГ зависит от выбора препарата и цели его введения. Внутримышечное введение противопоказано из-за угрозы образования гематом.
Перспективные направления поиска новых мишеней действия ле­карственных средств, регулирующих свертывание крови представле­ны на рис. 10.7.
<< | >>

Еще по теме Классификация фармакологических веществ, влияющих на систему гемостаза:

  1. Высокомолекулярные вещества: классификация, общая характеристика
  2. Экспериментальные модели для отбора лекарственных препаратов, влияющих на реакции воспаления и гиперсенситивности А. Д. Седжвик, Д. А. Виллоубай (A. D. Sedgwick, D. A. Willoughby)
  3. Глава 12. СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА
  4. НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА* ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ
  5. ГЕМОСТАЗ
  6. Особенности гемостаза и его патология у новорожденных
  7. КОАГУЛЯЦИОННЫЙ ГЕМОСТАЗ
  8. ТРОМБОЦИТАРНО-СОСУДИСТЫЙ ГЕМОСТАЗ
  9. ИСПЫТАНИЕ НА ГИСТАМИНОПОДОБНЫЕ ВЕЩЕСТВА (ВАЗОДЕПРЕССИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА)
  10. Влияние на дыхательную систему
  11. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА РЕПРОДУКТИВНУЮ СИСТЕМУ
  12. Влияние на сердечно-сосудистую систему