Лекция № 9. ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ И АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Противовоспалительные лекарственные средства применяются для подавления воспаления - реакции живых тканей на воздействие экзогенных и эндогенных повреждающих факторов (возбудители бактериальных, вирусных и паразитарных инфекций, а также аллергены, физические и химические стимулы), которая направлена на устранение повреждающего агента и замещение поврежденных тканей.

Воспаление характеризуется местными и общими проявлениями.

К местным признакам воспаления относятся:

- Покраснение, которое связано с развитием артериальной гиперемии и «артериализацией» венозной крови в очаге воспаления.

- Жар, обусловленный увеличенным притоком крови, активацией метаболизма, разобщением процессов биологического окисления.

- Припухлость, возникающая вследствие развития экссудации и отека, набухания тканевых элементов, увеличения суммарного диаметра сосудистого русла в очаге воспаления.

- Боль, развивающаяся в результате раздражения нервных окончаний различными биологически активными веществами (БАВ) - гистамином, серотонином, брадикинином, сдвига реакции среды в кислую сторону, повышения осмотического давления и механического растяжения или сдавления тканей.

- Нарушение функции воспаленного органа, связанное с расстройством его нейроэндокринной регуляции, развитием боли, структурными повреждениями.

Общие признаки воспаления:

1. Изменение количества лейкоцитов в периферической крови: лейкоцитоз (развивается при подавляющем большинстве воспалительных процессов) или значительно реже лейкопения (например, при воспалении вирусного происхождения). Лейкоцитоз обусловлен активацией лейкопоэза и перераспределением лейкоцитов в кровеносном русле. К числу основных причин его развития относятся воздействие некоторых бактериальных токсинов, продуктов тканевого распада, а также ряда медиаторов воспаления, так называ-

емых провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1, фактор индукции моноцитопоэза и другие.

2. Лихорадка развивается под влиянием поступающих из очага воспаления пирогенных факторов, таких как липополисахариды, катионные белки, интерлейкин-1.

3. Изменение белкового профиля крови выражается в том, что при остром процессе в крови накапливаются синтезируемые печенью белки острой фазы воспаления - С-реактивный белок, церулоплазмин, гаптоглобин, компоненты комплемента. Для хронического течения воспаления характерно увеличение в крови содержания а- и особенно у-глобулинов.

4. Изменения ферментного состава крови выражаются в увеличении активности трансаминаз (например, аланинтрансаминазы при гепатите; аспартаттрансаминазы при миокардите), гиалуронидазы, тромбокиназы.

5. Увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) из-за снижения отрицательного заряда эритроцитов, повышения вязкости крови, агломерации эритроцитов, изменения белкового спектра крови, подъема температуры.

6. Изменения содержания гормонов в крови заключаются, как правило, в увеличении концентрации катехоламинов, кортикостероидов.

7. Изменения в иммунной системе и аллергизация организма выражаются в нарастании титра антител, появлении сенсибилизированных лимфоцитов в крови, развитии местных и общих аллергических реакций.

Воспаление характеризуется следующими фазами:

- фаза альтерации (повреждения);

- фаза экссудации (отека);

- фаза пролиферации.

Фаза альтерации может быть первичная и вторичная.

Первичная альтерация вызывается непосредственным действием повреждающего агента. Для нее характерны ацидоз, снижение макроэргов, нарушение работы насосов, накопление недоокисленных продуктов, изменение pH, повышение проницаемости мембранных структур, набухание клетки.

Вторичная альтерация возникает в динамике воспалительного процесса и обусловлена как воздействием флогогенного агента, так и факторов первичной альтерации (в основном нарушениями кровообращения). Для нее характерно непосредственное воздействие лизосомальных ферментов (гидролазы, фосфолипазы, пептидазы,

коллагеназы), их повреждающее влияние.

К основным проявлениям фазы альтерации можно отнести:

1. Нарушение биоэнергетических процессов в тканях.

На повреждение отвечают все элементы поврежденной ткани: микроциркуляторные единицы (артериолы, капилляры, венулы), соединительная ткань (волокнистые структуры и клетки), тучные, нервные клетки. Нарушение биоэнергетики в этом комплексе проявляется в снижении потребления кислорода тканью, снижении тканевого дыхания. Повреждение митохондрий клеток является важнейшей предпосылкой для этих нарушений. В тканях преобладает гликолиз. В ре зультате возникает дефицит АТФ, энергии. Преобладание гликолиза ведет к накоплению недоокисленных продуктов (молочной кислоты), возникает ацидоз. Развитие ацидоза, в свою очередь, приводит к нарушению активности ферментных систем, к дезорганизации метаболического процесса.

2. Нарушение транспортных систем в поврежденной ткани.

Это связано с повреждением мембран, недостатком АТФ, необходимого для функционирования калий-натриевого насоса. Универсальным проявлением повреждения любой ткани является выход калия из клеток, и задержка в клетках натрия. С задержкой натрия в клетках связано еще одно тяжелое или летальное повреждение - задержка в клетках воды, то есть внутриклеточный отек. Выход калия ведет к углублению процесса дезорганизации метаболизма, стимулирует процессы образования БАВ - медиаторов.

3. Повреждение мембран лизосом.

При этом высвобождаются лизосомальные ферменты. Спектр действия лизосомальных ферментов чрезвычайно широк, фактически лизосомальные ферменты могут разрушать любые органические субстраты. Поэтому при их высвобождении наблюдаются летальные повреждения клеток. Кроме этого, лизосомальные ферменты, действуя на субстраты, образуют новые БАВ, токсически действующие на клетки, усиливая воспалительную реакцию - лизосомные флогогенные вещества.

Фаза экссудации включает сосудистые реакции, собственно экссудацию, миграцию и эмиграцию лейкоцитов, а также внесосудистые реакции (хемотаксис и фагоцитоз).

К сосудистым реакциям, характерным для данной стадии воспаления, можно отнести ишемию, артериальную, венозную и смешан

ную гиперемию, а также локальное прекращение движения крови по капиллярам (стаз).

Собственно экссудация заключается в выходе жидкости из сосудистого русла из-за увеличения проницаемости сосудистой стенки. Другими словами, происходит повреждение стенки сосудов (альтерация), округление эндотелиальных клеток и появление межклеточных щелей, раздвигание эндотелиальных клеток лейкоцитами, увеличение фильтрационного давления и площади фильтрации.

Миграция пейкоцитов заключается в движении лимфоцитов и моноцитов через эндотелиальные клетки, не пивреждая их; полиморфноядерные лейкоциты движутся через эндотелиальные щели.

Хемотаксис представляет собой движение клеток из сосуда в очаг воспаления по градиенту хемотаксинов.

Фагоцитоз представляет собой активный захват и поглощение живых клеток и неживых частиц особыми клетками - фагоцитами. Фагоцитоз, в свою очередь, включает следующие стадии:

1. приближение (случайное и хемотаксис);

2. контакт, распознавание и прилипание;

3. поглощение;

4. переваривание.

Фаза пролиферации - репаративная стадия воспаления или размножение клеток. Главные эффекторы репарации - фибробласты. Механизм данной фазы заключается в стимуляции пролиферации через синтез ДНК и митотическую активность. '

Для воспаления характерна аутохтонность - свойство воспаления раз начавшись, протекать через все стадии до логического завершения, то есть включается каскадный механизм, когда предыдущая стадия порождает последующую.

Воспаление относится к числу наиболее распространенных патологических процессов. Одновременно оно представляет собой защитно-приспособительную реакцию, эволюционно сформировавшуюся как способ сохранения целого организма ценою повреждения его части. В процессе воспаления из тканей высвобождаются большие количества разнообразных БАВ, которые повышают сосудистую проницаемость, миграцию клеток крови, изменяют гомеостаз организма.

С точки зрения создания противовоспалительных средств, интерес представляют лекарственные препараты, влияющие на образование продуктов метаболизма арахидоновой кислоты, образующейся из фосфолипидов клеточных мембран, которые играют важную роль в развитии воспалительного процесса. Образование простагланди-

нов (ПГ), лейкотриенов (ЛТ) и фактора, активирующего тромбоциты (ФАТ), а также их основные эффекты представлены на схеме 1:

В условиях воспаления:

Простагландин Е2 (ПГЕJ оказывает влияние на:

- Воспаление (расширяет сосуды, способствуя экссудации).

- Боль (повышает чувствительность ноцицепторов).

- Лихорадку (повышает возбудимость центра терморегуляции, увеличивал теплопродукцию и уменьшая теплоотдачу).

- Стимулирует миометрий.

- Понижает тонус бронхов и периферических сосудов.

Фосфолипиды клеточной мембраны^

S' Фосфолипаза А2 Арахидоновая кислота ЦОГ/ \ ЛОГ

Циклические эндопероксиды Лейкотриен А4 Лизо-ФАТ

(ПГС2, ПГН2) (ЛТА4)

* \ ^ ✓ Ч ♦

пге2, nrF2a, nrD2, пп2, тха2 лтв4, лтс4, лто4, лте4, фат

Схема 1. Образование ПГ, ЛТ, ФАТ и их основные эффекты Примечание-. ЦОГ - циклооксигеназа, ЛОГ - 5-липоксигенаэа.

Простагландин Е2я (nTF2J вызывает:

• Стимуляцию миометрия;

• Повышение тонуса гладких мышц бронхов, желудочнокишечного тракта.

Простагландин D2 (nrDJ:

• Понижает тонус мезентериальных, коронарных, почечных сосудов и повышает тонус легочных сосудов;

• Снижает агрегацию тромбоцитов.

Простагландин 12 (ПГ1^ (простациклин) обеспечивает:

• Снижение агрегации тромбоцитов;

• Вазодилатацию (расширение сосудов).

Тромбоксан А2 (TXA J вызывает:

• Повышение агрегации тромбоцитов;

• Вазоконстрикцию (сужение сосудов).

Лейкотриен В4 (HTBJ оказывает влияние на:

• Хемотаксис;

• Экссудацию плазмы;

• Сокращение паренхимы легких;

• Участвует в иммунных процессах.

Лейкотриены Cv и Е4 (ЛТС^ ЛТИf ЛТЕ J повышают:

• Тонус гладких мышц бронхов, желудочно-кишечного тракта;

• Экссудацию плазмы;

• Сокращение паренхимы легких.

Фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ), принимает участие в:

• Вазодилатации;

• Повышении проницаемости сосудов;

• Хемотаксисе;

• Повышении агрегации тромбоцитов;

• Повышении тонуса гладких мышц бронхов и других органов. В лечении воспаления наиболее важно определить этиологический фактор и направить усилия на его устранение. Противовоспалительные средства относятся к патогенетическим факторам лечения. В качестве противовоспалительных средств применяют вещества нестероидной (нестероидные противовоспалительные средства), а также стероидной структуры (стероидные противовоспалительные средства). Отдельную группу составляют противовоспалительные препараты длительного действия, которые применяются для лечения хронических воспалительных заболеваний аутоаллергической природы.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) обладают следующими фармакологическими эффектами:

1. противовоспалительный;

2. жаропонижающий;

3. анальгетический.

НПВС можно классифицировать:

1. Неселективные ингибиторы ЦОГ:

• Необратимые:

- ацетилсалициловая кислота.

• Обратимые:

- индометацин;

- диклофенак-натрий (вольтарен);

- ибупрофен;

- пироксикам.

2. Селективные обратимые ингибиторы ЦОГ-2:

- мелоксикам (мовалис);

- нимесулид (найз);

- целекоксиб (целебрекс).

3. Средства со слабой противовоспалительной активностью:

- метамизол-натрий (анальгин)

- ацетаминофен (парацетамол)

- кеторолак

Механизм противовоспалительного действия:

• НПВС блокируют ЦОГ, что вызывает подавление синтеза ПГ, в том числе ПГЕ2 и nrFZo, что в первую фазу воспаления - альтерации - приводит к снижению проницаемости капилляров и уменьшению формирования воспалительного очага.

• Кроме того, в ходе фазы альтерации происходит стабилизация мембран лизосом и снижение выхода из них лизосомаль- ных ферментов (протеолитических энзимов, участвующих в развитии воспаления).

• Также НПВС могут проникать в иммунокомпетентные клетки, тем самым предотвращая клеточную активацию на ранних стадиях воспаления.

• В фазу экссудации НПВС подавляют синтез и активность других медиаторов воспаления, таких как гистамин (за счет ингибирования гистидиндекарбоксилазы) и серотонин (следствие угнетения триптофандекарбоксилазы). Это, в свою очередь, приводит к снижению проницаемости сосудов и уменьшению формирования воспалительною отека.

• Кроме того, данная группа лекарственных средств способствует пролиферации Т-лимфоцитов и синтезу интерлейкина-2 (ИЛ-2), что, в свою очередь, приводит к увеличению секреции интерферона. Также они могут ингибировать синтез провоспалительных цитокинов - ИЛ-1 и ИЛ-6.

• В заключительную фазу воспаления - пролиферации, НПВС подавляют синтез АТФ, что разобщает процессы дыхания и окислительного фосфорилирования и уменьшает образование энергии, необходимой для формирования соединительной ткани на месте очага воспаления.

Выделяют 2 изоформы ПОГ (см. рис. 1): ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 продуцируется в норме и обеспечивает синтез ПГ в физиологических условиях. Образование ЦОГ-2 индуцируется процессом воспаления.

Синтез ПГ в физиологических условиях

Изоферменты ЦОГ

Синтез ПГ в очаге воспаления

Рис. 1. Изоферменты ЦОГ

Наибольший интерес вызывают избирательные ингибиторы ЦОГ-2, которые, обеспечивая противовоспалительный эффект, снижают вероятность развития многих побочных проявлений, среди которых:

• ульцерогенное действие - раздражение и изъязвление слизистой оболочки желудка и связанные с этим кровотечения. Причиной данного эффекта является снижение синтеза гастропротекторных простагландинов (ПГІ и ПГЕ), которые в норме увеличивают секрецию пристеночной слизи и гидрокарбонатного иона, уменьшают секрецию соляной кислоты, улучшают кровоснабжение в слизистой оболочке желудка. Для уменьшения данного побочного эффекта применяют комбинированные лекарственные препараты - “артротек”, который содержит диклофенак и мизопростол (аналог про- стагландина), а также “асами”, включающий кислоту ацетилсалициловую и сукралфат (гастропротектор);

• неблагоприятное влияние на функцию почек - уменьшение клубочковой фильтрации и снижение экскреции ионов Na* и Н20, обусловленные угнетением физиологического (не связанного с воспалением) биосинтеза ПГ;

• ослабление агрегации тромбоцитов за счет блокады содержащийся в них ЦОГ-1, что приводит к уменьшению синтеза тромбоксана Аг

В связи с этим более целесообразно назначение селективных ингибиторов ЦОГ-2. Но необходимо учитывать, что длительное применение данной группы препаратов (при противовоспалительной терапии) сопровождается индукцией экспрессии гена ЦОГ-2 (по механизму обратной связи). Это приводит к снижению эффективности селективных средств и необходимости увеличения их суточной дозировки. А в высоких дозах селективность препаратов утрачивается,

что ведет к развитию побочных эффектов, связанных с угнетением изоформы ЦОГ-1.

Механизм жаропонижающего действия:

Уровень температуры в организме определяется центром терморегуляции (скопление нервных клеток в области среднего мозга). Он осуществляет регуляцию двух процессов: теплопродукции и теплоотдачи. Уровень теплопродукции зависит от содержания в клетках центра терморегуляции цАМФ, который, в свою очередь, зависит от концентрации в крови ПГЕ. Простагландини Е определяют возбудимость центра терморегуляции и установочную температуру тела (в нормальных условиях - 37°С). В условиях лихорадки в крови появляются пирогены: экзогенные (токсины микроорганизмов) и эндогенные (высокомолекулярные белки, относящиеся к классу цитокинов, которые находятся в лейкоцитах, а выходят из них при разрушении (основной из них - интерлейкин-1)). Пирогены проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в ЦНС, где стимулируют образование ПГЕ, что ведет к увеличению цАМФ в клетках центра терморегуляции, повышению проницаемости клеточной мембраны для ионов Na* и Са2+, увеличению возбудимости клеток, усилению теплопродукции, ослаблению теплоотдачи и повышению установочной температуры центра, а, следовательно, и температуры тела.

• НПВС стабилизируют мембраны лейкоцитов, что приводит к снижению выхода пирогенов.

• Стабилизируют мембраны ГЭБ, что нарушает проникновение пирогенов в ЦНС.

• Уменьшают синтез всех ПГ (в том числе ПГЕ). В связи с этим уменьшается возбудимость клеток центра терморегуляции, снижается установочная температура.

• Также стимулируется процесс теплоотдачи путем расширения сосудов кожи, стимуляции потовых желез, что приводит к снижению температуры тела.

Жаропонижающий эффект выражен только при условии применения указанных средств на фоне лихорадки. При нормотермии они практически не изменяют температуру тела.

Механизм анальгетического действия:

• При воспалении формируется воспалительный очаг - локальный отек, который сдавливает нервные окончания и вызывает чувство боли. НПВС за счет противовоспалительного действия уменьшают отек, сдавление нервных окончаний и ослабляют болевые ощущения.

• При воспалении увеличивается образование одного из медиаторов боли - брадикинина, который стимулирует бради- кининовые рецепторы, что приводит к возникновению боли. НПВС обладают способностью прямо блокировать эти рецепторы.

• При патологическом процессе в условиях повышенного синтеза простагландинов повышается чувствительность болевых рецепторов (так как простагландины вызывают гипераль- гезию - повышают чувствительность ноцицепторов (болевых рецепторов) к химическим и механическим стимулам). НПВС, блокируя ЦОГ, уменьшают синтез ПГ, а, следовательно, и чувствительность болевых рецепторов.

• Кроме того, данные лекарственные средства подавляют прохождение болевых импульсов по путям болевой чувствительности в головном мозге, повышая порог чувствительности к болевым стимулам в таламусе.

НПВС могут применяться как противовоспалительные средства при лечении острых и хронических ревматических заболеваний (ревматизм, ревматоидный артрит, остеоартроз), подагре; с анальгетической целью - при невралгии, миалгии, суставных, головных, зубных болях. Не следует злоупотреблять жаропонижающим действием данной группы лекарственных средств. Как известно, лихорадка является защитной реакцией организма. Поэтому подавление ее в большинстве случаев дает не положительный, а отрицательный результат. Назначение средств с целью снижения температуры тела целесообразно только при очень высокой температуре, которая неблагоприятно сказывается на состоянии организма.

К стероидным противовоспалительным средствам (СПВС) относятся гормонально активные препараты глюкокортикоидов и их синтетических производных.

Спектр активности СПВС включает следующие виды действия:

1. противовоспалительное;

2. противошоковое;

3. противоаллергическое;

4. иммунодепрессивное.

Механизм противоаллергического и иммунодепрессивного действия глюкокортикоидов описаны в разделе “противоаллергические средства".

В настоящее время применяются следующие лекарственные средства:

1. Естественные - гидрокортизон

2. Синтетические:

• Нефторированные:

- преднизолон;

- беклометазона дипропионат.

• Фторированные:

- дексаметазон; - бетаметазон;

- триамцинолон; - синафлан;

- флуметазона пивалат.

В качестве лекарственного препарата используют естественный гидрокортизон. Его применяют парентерально и местно в мазях.

Синтетический аналог гидрокортизона - преднизолон по противовоспалительной активности превосходит гидрокортизон в 3-4 раза, в несколько меньшей степени, чем гидрокортизон, обладает минера- локортикоидной активностью (задержка в организме ионов натрия и воды). В связи с этим данный побочный эффект при его назначении наблюдается реже. Препараты преднизолона применяют для парентерального и местного использования.

Значительно более благоприятны соотношения между противовоспалительной и минералокортикоидной активностью у фторсодержащих производных преднизолона - дексаметазона и триамциноло- на. Дексаметазон как противовоспалительное средство примерно в 30 раз активнее гидрокортизона при минимальном влиянии на водносолевой обмен. Имеются препараты дексаметазона для внутривенного и внутримышечного применения. Сходным с дексаметазоном препаратом является бетаметазон.

Триамцинолон как противовоспалительное средство активнее гидрокортизона примерно в 5 раз. На выведение ионов натрия, хлора, калия и воды практически не влияет.

Отмеченные препараты всасываются при накожном применении и, оказывая резорбтивное действие, вызывают нежелательные побочные эффекты (задержка в тканях избыточных количеств воды, развитие отеков, повышение артериального давления, изменения обмена веществ, изъязвление слизистой оболочки желудка, остеопороз и другие). В связи с этим возникла необходимость в препаратах, плохо всасывающихся при местном применении. Такие глюкокортикоиды были синтезированы. Это производные преднизолона, содержащие в своей молекуле по два атома фтора - синафлан и флуметазона пива- лат. Они обладают высокой противовоспалительной, противоаллер-

гической и противозудной активностью. Применяют их только мест- но в мазях и кремах.

К препаратам глюкокортикоидов, которые практически не оказывают системного действия, относится беклометазона дипропионат, применяющийся в виде ингаляций, главным образом при бронхиальной астме и вазомоторных ринитах (поллинозах).

Механизм противовоспалительного действия: СП ВС, обладая свойствами стероидных гормонов, проникают внутрь клеток и стимулируют синтез новых белков - липокортинов, которые вызывают угнетение активности фосфолипазы А,, образования арахидоновой кислоты, а, следовательно, синтеза ПГ, ТХА,, ЛТ и ФАТ (см. рис. 2). Применение СПВС в первую фазу воспалительного процесса (фазу альтерации) приводит к стабилизации мембран лизосом, ингибированию комплемента плазмы и тканевой жидкости, а также торможению процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). В фазу экссудации происходит снижение проницаемости сосудов, торможение миграции клеточных элементов. В заключительную фазу воспалительного процесса (пролиферации) СПВС ограничивают миграцию моноцитов, тормозят деление фибробластов и подавляют синтез кислых мукополисахаридов. Необходимо отметить, что СПВС обладают более мощным противовоспалительным эффектом, чем нестероидные, действие которых ограничивается угнетением активности ЦОГ и снижением синтеза только ПГ и ТХА2.

Примечание: Г - глюкокортикоид, Р - рецептор, ПГ - простагландини, ЛТ - лейкотриены.

У СПВС отмечается противошоковое действие, механизм которого связывают со снижением синтеза ФАТ (медиатора шока), а также с уменьшением обратного нейронального захвата катехоламинов и повышением их прессорного действия.

СПВС, обладая мощным противовоспалительным действием, могут применяться при коллагенозах, ревматизме, воспалительных заболеваниях кожи; некоторых заболеваниях глаз (ириты, кератиты); нередко в медицинской практике глюкокортикоиды используются при шоке.

При применении СПВС изменяется кроветворение (характерно уменьшение в крови количества эозинофилов и лимфоцитов, одновременно возрастает содержание эритроцитов, ретикулоцитов и нейтрофилов); данные препараты оказывают угнетающее влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (по принципу отрицательной обратной связи) и вследствие этого уменьшают продукцию АКТГ; могут возникать нарушения высшей нервной деятельности, проявляющиеся эйфорией, психомоторным возбуждением, психическими реакциями.

К противовоспалительным средствам длительного действия можно отнести:

1. Производные хинолина:

- хлорохин;

- гидроксихлорохин.

2. Препараты золота:

- ауранофин;

- натрия ауротиомалат.

3. Комплексоны — D-пеницилламин

Механизм действия: данная группа лекарственных средств обладает способностью стабилизировать мембраны макрофагов и лейкоцитов, что уменьшает выход из них цитокинов и снижает их функциональную активность при формировании очага воспаления. Также они подавляют экспрессию генов некоторых провоспалительных агентов (ЦОГ, интерлейкины-1, 4, 6 и др.). Кроме того, данные препараты обладают угнетающим влиянием на синтез коллагена - главного элемента гранулематозной ткани, образующегося на месте воспалительного очага. Также снижается продукция медиаторов воспаления иммунокомпетентными клетками (в том числе уменьшается продукция интерлейкина - 1).

Данная группа противовоспалительных препаратов оказывает лечебный эффект постепенно (через 3-4 месяца от начала лечения),

а прием лекарственных средств продолжается в течение нескольких лет. Показаниями к применению служат хронические аутоиммунные воспалительные заболевания - ревматизм, ревматоидный артрит, системная красная волчанка.

Воспаление нередко сопровождает аллергическую реакцию - иммунный ответ организма на повторное попадание в организм веществ антигенной природы, сопровождающийся повреждением структуры и функции клеток, тканей и органов. В патогенезе аллергии принимают участие: гистамин, брадикинин, серотонин, ПГ, ФАТ и ЛТ. Важное место в лечении аллергических состояний занимают противоаллергические лекарственные средства, снижающие высвобождение и действие “медиаторов аллергии”, препятствующие взаимодействию гистамина с чувствительными к нему рецепторами.

К противоаллергическим препаратам относятся:

1. Антигистаминные средства (блокаторы гистаминовых

Н'-рецепторов)

2. Стабилизаторы мембран тучных клеток

3. Глюкокортикоидные гормоны

Блокаторы гистаминовых Н -рецепторов уменьшают возбудимость рецепторов тканей, чувствительных к гистамину. Высвобождение свободного гистамина под влиянием данных средств практически не изменяется. Не влияют они и на синтез гистамина. Направленность действия антиаллергических препаратов представлена на рисунке 3.

Данная группа препаратов устраняет или уменьшает следующие эффекты гистамина: повышение тонуса гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, матки; понижение артериального давления; увеличение проницаемости капилляров с развитием отека; гиперемию и зуд.

Их можно классифицировать следующим образом:

I поколение (применяют 2-4 раза в сутки):

- дифенгидрамина гидрохлорид (димедрол)

- мебгидролин (диазолин)

- квифенадин (фенкарол)

- хлоропирамин (супрастин)

- прометазина гидрохлорид (пипольфен)

- клемастин (тавегил)

II поколение (применяют 1 раз в сутки):

- астемизол

- лоратадин

- цетиризин

Рис. 3. Направленность действия антиаллергических средств

При назначении лекарственных средств данной группы в качестве противоаллергических препаратов необходимо иметь ввиду, что некоторые из них (дифенгидрамина гидрохлорид (димедрол), хлоро- пирамин (супрастин), прометазина гидрохлорид (пипольфен)) обладают угнетающим влиянием на ЦНС. Это обусловлено тем, что они легко проникают через гематоэнцефалический барьер и ингибируют Hj-гистаминовые рецепторы в головном мозге. Проявляется это выраженным седативным и снотворным эффектами. Поэтому их не рекомендуется принимать во время работы представителям профессий, требующих особого внимания и быстрых реакций.

Применяют противогистаминные средства при различных аллергических поражениях кожи и слизистых оболочек: крапивнице, ангионевротическом отеке, сенной лихорадке, рините и конъюнктивите, при аллергических состояниях, связанных с применением медикаментов.

Стабилизаторы мембран тучных клеток блокируют вход ионов кальция в тучные клетки, что влечет стабилизацию мембран данных клеток и их гранул. В результате ослабляется дегрануляция клеток и снижается высвобождение спазмогенных веществ, в том числе гистамина (см. рис. 3). К данной группе лекарственных средств относятся кромоглициевая кислота (кромолин-натрий), недокро- мил-натрий, кетотифен. Легко понять, что стабилизаторы мембран тучных клеток эффективны только для профилактики аллергических заболеваний.

Кромоглициевая кислота и недокромил-натрия используют инфляционно для профилактики (не для купирования) приступов бронхиальной астмы. Выпускаются в капсулах, содержащих порошок для ингаляций, и в виде раствора для ингаляций.

Кетотифен применяется внутрь для профилактики приступов бронхиальной астмы, сенной лихорадки, аллергических ринитов. Выпускается в капсулах и таблетках.

Противоаллергическое действие препаратов глюкокортикоидных гормонов связывают со способностью влиять на биосинтез белка и уменьшать количество антител, которые относятся к классу белковых соединений. Иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов связывают с угнетением фазы пролиферации лимфоцитов. Подавляется также распознавание антигена (за счет снижения активности макрофагов). Препараты подавляют освобождение ферментов из ли- зосом, могут нарушать синтез комплемента. Также снижается продукция и действие ряда интерлейкинов, а кроме того - у-интерферона.

Сочетание иммунодепрессивного и противовоспалительного действия определяет высокую эффективность глюкокортикоидов при многих аллергических состояниях.