<<
>>

Механизмы действия цитостатиков

Нарушение клеточного деления (Б). Перед делением клетки веретено деления растягивает удвоенные хромосомы. На этот этап воздействуют так называемые «анти- митотические яды» (колхицин, с.

12). Одним из элементов веретена деления являются микротрубочки, образование которых блокируют винбластин и винкристин. Микротрубочки состоят из белков а- и р-тубулина. Ненужные трубочки разрушаются, а их составные части снова преобразуются для повторного использования. Винкристин и винбластин относятся к винка-алкалоидам, так как производятся из вечнозеленых растений Vinca rosea. Они ингибируют полимеризацию компонентов тубулина в микротрубочки. Побочным действием является повреждение нервной системы (из-за нарушения аксонного транспорта, зависящего от микротрубочек).

Паклитаксел получают из коры тихоокеанского тиса. Препарат ингибирует разборку микротрубочек и индуцирует образование атипичных микротрубочек, блокируя тем самым преобразование тубулина в микротрубочки с нормальными функциями. Доцетаксел — полусинтетическое производное паклитаксела.

А.

Химиотерапия опухолей: основные и побочные эффекты

і—Б. Цитостатики: блокада митозов

Торможение

образования

Торможение

расхождения

Vinca rosea
Тихоокеанский тис

Ингибирование синтеза РНК и ДНК

(А).

Митозу предшествует удвоение хромосом (синтез ДНК) и усиление синтеза белков (синтез РНК). ДНК клетки (серый цвет на рисунке) представляет собой матрицу для нового синтеза (синий цвет) ДНК и РНК. Блокада синтеза может осуществляться перечисленными ниже способами.

Повреждения ДНК-матрицы (1). Алкилирующие цитостатики — это реакционноспособные соединения, предоставляющие свой алкильный остаток, который связывается с ДНК ковалентной связью. Например, атомы хлора из молекулы азотистого иприта могут обмениваться на азотистые основания, в результате чего образуются сшивки между нитями ДНК. Нарушается считывание информации. К алкилирующим цитостатикам относятся хлорамбуцил, мефалан, циклофосфамид, ифосфамид, ломустин, бисульфан. Особые побочные эффекты: повреждение легких бисульфаном, повреждение слизистой мочевого пузыря метаболитом циклофос- фамида акролеином (защищают с помощью

2- меркаптоэтансульфоната натрия). Соединения платины цисплатин и карбопла- тин высвобождают платину, которая связывается с ДНК.

Цитостатические антибиотики ковалентно связываются с ДНК, что приводит к обрыву цепи (блеомицин). Антрациклино- вые антибиотики даунорубицин и адриами- цин (доксорубицин) могут оказать побочное действие — повреждение сердечной мышцы. Блеомицин, по-видимому, может привести к развитию фиброза легких.

Ингибиторы топоизомеразы индуцируют обрыв цепи ДНК. Эпиподофиллоток- сины этопозид и тенипозид взаимодействуют с топоизомеразой II, которая в норме поддерживает суперспирализацию ДНК путем разрывов и сшивок двунитевой ДНК. Топотекан и иринотекан являются производными камптотецина, получаемого из плодов китайского дерева. Они блокируют топоизомеразу I, которая расщепляет одно- нитевую ДНК.

Ингибирование синтеза оснований

(2). Для синтеза пуриновых оснований и ти- мидина необходима тетрагидрофолиевая кислота (ТГФК). Она образуется из фолиевой кислоты при помощи фермента дигидоофо- латредуктазы (с. 282). Аналог фолиевой кислоты метотрексат блокирует фермент и таким образом создает дефицит ТГ ФК в клетках.

Восстановить этот дефицит можно путем введения фолиновой кислоты (5-формил- ТГФК; лейковорил или цитроворум-фактор). Гидроксимочевина (гидроксикарбамид) ингибирует рибонуклеотидредуктазу — фермент, в норме преобразующий рибонукпео- тиды в дезоксирибонуклеотиды, из которых построены молекулы ДНК.

Включение аналогов оснований (3). Аналоги оснований (6-меркаптопурин, 5-фторурацил) или нуклеозиды с аномальными сахарами (цитарабин) действуют как антиметаболиты. Они блокируют синтез ДНК/РНК или способствуют синтезу аномальных нуклеиновых кислот.

6-Меркаптопурин образуется в организме из предшественника азатиоприна (ом. формулу на рис. 3). Аллопуринол (с. 334) блокирует распад 6-меркаптопурина, и поэтому при их комбинированном назначении нужна меньшая доза азатиоприна.

Для повышения эффективности терапии и улучшения лекарственной переносимости цитостатики часто применяют в комплексной терапии.

Поддерживающая терапия. Химиотерапия может сопровождаться приемом других лекарств. Хороший эффект для профилактики индуцированных цитостатиками и сильными мутагенными препаратами (например, цисплатином) нарушений могут давать антагонисты 5-НТ3-рецептора серотонина, например ондансетрон (с. 350). Угнетение костного мозга можно предотвратить с помощью колониестимулирующих факторов гранул оцитов или грануло- цитов и макрофагов (рекомбинантные факторы филграстим, ленограстим, мол- грамостим).

ингибиторы синтеза тетрагидрофолиевой кислоты (2), антиметаболиты (3) , СІ-GH 2-СН-

N—СН3

Присоединение платины Включение антибиотика, напр.

доксо- рубицина

0=4 N ИЫ-\

NH;

Торможение синтеза оснований фолиевая

кислота

H2N^N N

n^AcH!-n^/ (и)

Включение аналогов оснований

Антиметаболит пурина SH

и

Аденин

Антиметаболиты пиримидина 5-Фторурацил вместо

<< | >>
Источник: Люльман X.. Наглядная фармакология / X. Люльман, К. Мор, Л. Хайн; Пер. с нем. — М.: Мир,2008. — 383 с.: ил. — (Наглядная медицина).. 2008

Еще по теме Механизмы действия цитостатиков:

  1. Механизм действия
  2. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
  3. Механизмы действия ГК
  4. Глава З МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АНТИБИОТИКОВ
  5. Механизм действия
  6. Механизм действия
  7. Механизм действия антибиотиков
  8. Механизм действия адъювантов
  9. Механизмы действия иАПФ и АК
  10. Механизмы действия ноотропов
  11. Механизм действия, местных анестетиков
  12. Механизмы действия физических упражнений