<<
>>

Механизмы воздействия препарата бета-аланин

Рассматривая механизмы препарата клималанин, а точнее его дейс­твующего начала бета-аланина (С3Н^02) следует начать с того, что это бета-аминокислота, синтезируемая в организме человека.

В отличие от распространенного в белках альфа-аланина, в бета-аланине амидная груп­па присоединена не к атому С“, а к атому Св (Рис.2). Подобная химическая структура бета-аланина приводит к тому, что эта аминокислота не включа­ется в состав белков (т.е. не является протеиногенной аминокислотой). Тем не менее, бета-аланин важен для метаболизма тканей и функционирования нервной системы.

Рис. 2. Альфа-аланин (слева) и бета-аланин (справа).

Бета-аланин используется для уменьшения мышечной утомляемости при повышенных физических нагрузках. При типичной разовой дозировке от 400 до 800 мг (или от 0.4.. 0.8 г), бета-аланин в спортивной медицине принимается с интервалами до 8 часов в течение нескольких недель (Derave W.

Et al. 2007). После 10-недельного приема бета-аланина, содержание ди­пептида карнозина увеличивается, в среднем, на 80% (Hill C.A. et al. 2007).

В организме, бета-аланин образуется в результате деградации дигид- роурацила (метаболизм нуклеотидов) и карнозина. Бета-аланин необходим для синтеза карнозина и пантотеновой кислоты. Бета-аланин также явля­ется агонистом глициновых рецепторов головного мозга. Эти механизмы воздействия бета-аланина последовательно рассматриваются ниже.

Карнозин - дипептид, состоящий из бета-аланина и гистидина. Карно- зин максимально концентрируется в головном мозге и в мышечной ткани, регулирует уровень внутриклеточного кальция и силу мышечного сокраще­ние (Zaloga G.P.

et al. 1996). Карнозин обладает ярко выраженными анти­оксидантными свойствами (Klebanov GI. et al. 1998; Babizhayev M.A. et al. 1994); проявляет иммуномодулирующий эффект, поддерживая заживле­ние ран (Nagai K, Suda T. 1988). Прием бета-аланина увеличивает уровни карнозина в мышцах, уменьшает утомляемость и увеличивает работоспо­собность мышц (Hill C.A. et al. 2007). Возможно, что достаточная обеспе­ченность карнозином нормализует работу мышечного слоя сосудов и тем самым способствует нормализации терморегуляции организма.

Бета-аланин и синтезируемый из него карнозин могут оказывать антигис- таминное воздействие, тем самым облегчая симптоматику приливов (подъем температуры и симптоматика, схожая с бронхоспазмом, Pawlyk, 2006). Ста­билизируя мембраны тучных клеток, карнозин и бета-аланин противодейс­твуют резкому высвобождению гистамина из тучных клеток (Akhalaya, 2006), способствующих быстрому расширению сосудов кожи и покраснению. Анти- гистаминные эффекты бета-аланина осуществляются через взаимодействие с гистаминовыми Н1-рецепторами (Miller, 2000). При этом бета-аланин (равно как и синтезируемый карнозин) не блокируют Н1-гистаминовые рецепторы, поэтому для клималанина не характерны эффекты, присущие Н1-гистами- ноблокаторам (сухость во рту, сонливость и т.д.). Подтверждением участия гистаминового компонента в этиологии приливов являются результаты испы­тания антигистаминных препаратов у женщин с приливами. Регулярный прием определенных антигистаминных препаратов снижал выраженность и частоту приливов в группе из 40 пациенток, перенесших раку груди, но терапия имела побочные эффекты в виде сонливости и сухости во рту (Biglia, 2007).

Бета-аланин необходим для синтеза пантотеновой кислоты (витамин В5). Пантотеновая кислота, в свою очередь, необходима для синтеза ацил- коэнзима А - центрального кофермента биохимических путей, вовлечен­ных в метаболизм жиров, белков и углеводов. Ацилкоэнзим А необходим для ферментов цикла карбоновых кислот (цикл Кребса) и, таким образом, жизненно необходим для синтеза основного субстрата энергетического метаболизма - АТФ (Voet D.

et al. 2006). Так как В5 стимулирует процесс пе­реработки жиров, прием препаратов пантотеновой кислоты обладает гипо- липидемическим эффектом (Naruta E, Buko V. 2001). Симптомы дефицита витамина В5 схожи с симптоматикой дефицитов других витаминов группы В и включают астению, раздражительность, утомляемость и апатию, де­рматиты, сухость кожи. Так как дефицит пантотеновой кислоты приводит к снижению синтеза ацетилхолина, неврологическая симптоматика гипо­витаминоза В5 также включает парестезии и спазмы мышц. Бета-аланин увеличивает уровни пантотеновой кислоты и способствует стабилизации энергетического метаболизма, важно для нормализации терморегуляции.

Стабилизация энергетического метаболизма способствует уменьше­нию симптоматики приливов. Подобно тому, как интенсивный приток газа и кислорода стабилизирует пламя горелки, так и стабильный энергетический метаболизм позволяет избежать «всполохов», проявляющихся как прили­вы. В частности, поддержка энергетического метаболизма янтарной кис­лотой (основным метаболитом цикла трикарбоновых кислот) способствует ослаблению симптоматики приливов (Peskov A.B. еt al. 2005).

Частота приливов заметно уменьшается после еды и увеличивается в перерывах между приемом пищи, когда падают уровни глюкозы в крови (Dormire S., Howharn C. 2007). Как известно, приём пищи повышает и уро­вень эндорфинов, что также препятствует развитию приливов. Диетолога­ми отмечено, что такая простая мера, как дробное питание (6-8 раз в день, небольшими порциями), особенно у пациенток с ожирением, часто спо­собствует устранению приливов. Такая практика питания традиционна для стран Полинезии и Таиланда, где не только существенно реже встречается ожирение и сахарный диабет, но и т.н. приливы у женщин в климактерии.

Одним из эффектов такого рода дробного питания несомненно является стабилизация уровня глюкозы в крови.

Уровни глюкозы коррелируют со встречаемостью приливов. У женщин с уровнем глюкозы более 130 мг/дл приливы отмечались значительно реже (P=0.04) по сравнению с пациентками, имевшими низкий уровень глюкозы (менее 110 мг/дл).

Внутривенное введение раствора глюкозы приводило к значительному уменьшению числа приливов (Dormire S.L., Reame N.K. 2003) Важно также отметить, что одним из эффектов более опасных (по сравне­нию с глюкозой) эстрогеновых препаратов является именно уменьшение дефицита глюкозы в головном мозге (Ratka A. 2005). Бета-аланин, влияя на уровни карнозина, синтез пантотеновой кислоты и уровни коэнзима А, стабилизирует энергетический метаболизм у женщины и стабилизирует, отчасти, и уровни глюкозы.

С точки зрения влияния бета-аланина на терапию приливов, следует от­метить прямое воздействие бета-аланина на глициновые рецепторы ЦНС. Хотя воздействие бета-аланина на глициновые рецепторы несколько слабее, чем воздействие самого глицина, из всех известных агонистов глициновых рецепторов именно бета-аланин занимает второе место (Henley J.M. 2001). То, что бета-аланин является агонистом глициновых рецепторов, позволяет сделать обоснованное предположение о воздействии бета-аланина на них. Поэтому, рассмотрим вкратце эффекты глициновых рецепторов и самого глицина и сравним эффекты глицина с воздействием бета-аланина.

С одной стороны, глицин - тормозящий нейротрансмиттер. Глициновые рецепторы (гены GLRA1, GLRA2, GLRA3 и GLRB) представляет собой лиганд- управляемые ионные каналы (Рис. 3) имеющие ГАМК-подобную активность и расположенные, как правило, на пост-синаптических мембранах. С другой сто­роны, глицин связывается со специфическими сайтами NMDA рецепторов и, таким образом, способствует передаче сигнала от возбуждающих нейротран­смиттеров глутамата и аспартата. В отличие от глицина, бета-аланин связы­вается только с глициновыми рецепторами типа управляемых ионных каналов; данных о взаимодействии бета-аланина с NMDA-рецепторами не имеется.

Большая плотность глициновых рецепторов обнаружена не только в структурах ствола, но и в коре больших полушарий, мозжечке, стриатуме, яд­рах гипоталамуса.

Основная масса глицина сосредоточена в спинном мозге, где аминокислота опосредует постсинаптическое торможение моторных ней­ронов. Поэтому, глицин как препарат используется в неврологической прак­тике для устранения повышенного мышечного тонуса и тремора. Генетичес- ки-обусловленные дефекты глициновых рецепторов связаны с повышенным мышечным тонусом, акинезией и крайне обостренной реакцией на стимулы. С другой стороны, активация глициновых рецепторов оказывает седативное, транквилизирующее и антидепрессивное действие, усиливает действие про­тивосудорожных препаратов, антидепрессантов, улучшает память и ассоциа- ти вные п роцессы. Особенно важно назначение глицина для смягчения абсти­нентного синдрома у алкоголиков, снятия симптоматики тремора. Представ­ляет интерес тот факт, что глициновые рецепторы также взаимодействуют с генистеином, одним из активных компонентов соевых экстрактов. Как было отмечено ранее, соевые экстракты значительно способствуют ослаблению симптоматики приливов (Kurzer M.S. 2008; Williamson-Hughes P.S. et al.2006).

Рис. 4. Предлагаемые механизмы терапевтического воздействия препарата бета-аланин при приливах.

Таким образом, следует отметить двойственную роль глицина в ЦНС

- воздействие и на глициновые, и на глутаматные рецепторы. В то же вре­мя, бета-аланин воздействует, по всей видимости, только на глициновые рецепторы. Кроме того, глицин быстро метаболизируется, так как глицин

- общераспространенная протеиногенная аминокислота. Следовательно,

для достижения заметных клинических эффектов будут необходимы вы­сокие дозы глицина (граммы, десятки грамм). Бета-аланин, также являясь агонистом глициновых рецепторов, не включается в состав белков и мета- болизируется в организме гораздо медленнее (Harris R.C. et al. 2006). Как результат, значительно меньшие дозы бета-аланина будут необходимы для достижения клинически наблюдаемых эффектов терапии. Следовательно, препарат бета-аланин реализует свои клинические эффекты при приливах через участие в (1) модификации Н1-гистаминовых рецепторов, а также синтезе карнозина (также ослабляющем либерацию гистамина из тучных клетов, (2) синтезе пантотеновой кислоты и (3) модуляции активности гли­циновых рецепторов.

Предлагаемые механизмы терапевтического воз­действия бета-аланина при приливах суммированы на рис. 4.

Препарат бета-аланин выпускают в таблетках по 400 мг, применя­ют внутрь по 1-2 таб. в день. Доза может быть увеличена до 3-х таблеток в день (1200 мг бета-аланина). Длительность лечения составляет от 5-10 дней до исчезновения «приливов». При возобновлении симптомов следует провести повторный курс лечения. Бета-аланин может реализовывать как быстрый, так и медленный ответы на прием препарата у пациенток. Нача­ло реализации быстрого ответа исчисляется от нескольких минут до 15-30 минут. Быстрый ответ бета-аланина опосредован прямым воздействием бета-аланина на глициновые рецепторы преоптической области гипотала­муса, что ведёт к торможению избыточной активности терморегуляторного центра. За счет накопления карнозина и пантотеновой кислоты в клетках, постепенной стабилизации энергетического метаболизма при длительном приеме бета-аланина развивается накопительный защитный эффект пре­дотвращающий приливы. Этот аспект может быть очень перспективным в плане дальнейшего изучения действия препарата. Энергетическая ста­бильность способствует увеличению резервов адаптации организма жен­щины к пониженному уровню эстрогенов. Именно поэтому, препарат бета- аланин может быть рекомендован женщинам с приливами в период мено­паузы в качестве монотерапии, а также в составе комплексной терапии с эстрогенами для уменьшения дозы последних. Особенно следует подчер­кнуть, что применение бета-аланина у пациенток с генетической предрас­положенностью к приливам (нуклеотидные полиморфизмы генов CYP1B1, CYP19, ERbeta и Eralpha, Malacara J.M. et al. 2004) - является высокоэффек­тивным средством из разряда т.н. персонализированной медицины.

<< | >>
Источник: Торшин И. Ю., Громова О. А.. Экспертный анализ данных в молекулярной фармаколо- Т61 гии. - М.: МЦНМО, 2012- 747 с.. 2012

Еще по теме Механизмы воздействия препарата бета-аланин:

  1. Механизмы противоболевого, противовоспалительного, иммуностимулирующего и иммуномодулирующего действия антигомотоксических препаратов. Иммунологическая вспомогательная реакция.
  2. Селективність бета-2-агоністів
  3. Ингибиторы бета-лактамаз
  4. Бета-каротин
  5. Бета-З-агонисты
  6. Класифікації блокаторів бета-адренорецепторів
  7. С07. БЛОКАТОРИ БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРІВ
  8. J01C. БЕТА-ЛАКТАМНІ АНТИБІОТИКИ, ПЕНІЦИЛІНИ
  9. J01D. ІНШІ БЕТА-ЛАКТАМНІ АНТИБІОТИКИ. J01DB. Цефалоспоринові антибіотики
  10. Выбор психотропного препарата Факторы, связанные с лекарством. Информация о препарате
  11. Воздействие каротиноидов
  12. ВОЗДЕЙСТВИЕ СИЛ ПРИРОДЫ (X30-X39)