<<
>>

Мгновение 21. Дидрогестерон – точно воздействующий прогестаген

Прогестагены - стероидные гормоны, необходимые для поддержа­ния беременности и менструального цикла. Идея использовать прогес­тагены в лечении угрозы прерывания беременности относится к 60-ым годам прошлого века.

Необходимость основного прогестагена - прогес­терона для поддержания беременности была показана в экспериментах, в которых выкидыш предотвращался введением прогестерона. Тем не менее, длительное время применение прогестагенов в виде инъекций масляного раствора не рекомендовалось в связи с предположитель­ным вирилизирующим действием на плод женского пола. Дискуссии о влиянии гестагенов, применяемых во время беременности, на разви­тие плода продолжаются и по сей день. Именно эти вопросы заставля­ют задуматься о том, (1) насколько сильны эффекты (терапевтические и побочные) того или иного стероидного препарата и (2) какие именно эффекты оказывает тот или иной препарат. В настоящей главе ответы на эти вопросы исследуются с использованием современных методов вычислительной биологии и биоинформатики.
Изучаются молекулярные свойства нескольких прогестагенов, возможности их взаимодействия с различными стероидными рецепторами и транскрипционные эффекты этих рецепторов.

Прогестагены - один из 5 основных классов стероидных гормонов (Рис. 1, остальные классы включают эстрогены, андрогены, минералокор- тикоиды, глюкокортикоиды). Хотя исходно прогестагены получили свое на­звание («про-» - т.е. «за» и «гестация», т.е. вынашивание) будучи необходи­мыми для поддержания беременности, они также имеют и другие функции (например, поддержка менструального цикла).

Основное действие прогестагенов реализуется через взаимодействие со специальной разновидностью стероидных рецепторов - с прогестеро­новыми рецепторами (см.

далее). При связывании прогестагена, молекулы прогестероновых рецепторов проникают внутрь ядра клетки и активируют процессы транскрипции сотен генов (более 1700 генов). Экспрессия этих генов приводит к активации многочисленных физиологических механиз­мов: внутриклеточной передачи сигнала, энергетического метаболизма, и других приводящих, в конечном итоге, к поддержке состояния беременнос­ти и росту тканей плода.

Прогестагены отличаются по степени проявления побочных эффектов. Побочные эффекты прогестагенов возникают вследствие взаимодействия этих прогестагенов или их метаболитов с другими видами стероидных ре­цепторов: андрогеновыми, эстрогеновыми, минералокортикоидными и глюкокортикоидными рецепторами. Наиболее серъезные побочные эф­фекты возникают, когда некоторые прогестогены активируют андроге- новые и эстрогеновые рецепторы. Избыточная активация андрогенового рецептора может приводить к вирилизации плода. Избыточная активация эстрогенового рецептора также нарушает процессы развития плода и спо­собствует феминизации плода. Как известно, гиперэстрогения ассоцииро­вана с повышенной пролиферативной активностью клеток и увеличивает риск канцерогенеза. Избыточная активация эстрогеновых рецепторов не­которыми метаболитами прогестинов миметирует эффекты гиперэстроге- нии (van Amsterdam PH. et al. 1980; Schindler A.E. et al. 2008).

Парадоксально, но в повышенном количестве даже «натуральный» прогестерон будет вызывать вышеупомянутые побочные эффекты. Дело в том, что прогестерон - основа синтеза всех остальных стероидов и его ме­таболиты будут неизбежно активировать и андрогеновые, и эстрогеновые рецепторы (van Amsterdam P.H. et al. 1980). Побочные эффекты при исполь­зовании высоких доз прогестерона неизбежны и это актуальная проблема: ведь неофициально, представители некоторых производителей прогесте­роновых препаратов рекомендуют дозировки 600-1000 мг/сут, в наруше­ние всех фармакологических и этических норм.

Дидрогестерон (дюфастон) - прогестаген, не обладающий андроген­ными или эстрогенными свойствами.

Хотя дидрогестерон сходен с эндо­генным прогестероном по молекулярной структуре и фармакологическим свойствам, он эффективен при пероральном применении в более низких

дозах. Область терапевтического применения дидрогестерона тесно свя­зана с его физиологическим влиянием на эндометрий и на нейроэндок­ринную регуляцию функции яичников. Дидрогестерон применяется при нарушениях менструального цикла, дисфункциональных маточных крово­течениях, бесплодии, при риске прерывания беременности, эндометриозе и предменструальном синдроме.

После перорального приема дидрогестерон легко всасывается (био­доступность около 30%). Максимальная концентрация в крови достигается через 0,5 - 2,5 часа (van Amsterdam P.H. et al. 1980). Дидрогестерон полно­стью метаболизируется до 20-дигидродидрогестерона - еще одного актив­ного прогестагена. Важным моментов в фармакокинетике дидрогестерона является отсутствие 17-гидроксилирования, что является одной из причин отсутствия андрогенного действия препарата (Schindler A.E. et al. 2008).

Молекулярная структура дидрогестерона близка к структуре прогесте­рона, но имеет три уникальные особенности. (1) В молекуле дидрогестеро­на атом водорода при атоме С9 находится в бета-положении (над плоскос­тью молекулы, черный треугольник на Рис. 1,2), (2) метильная группа при С19 при атоме С10 - в альфа-положении (под плоскостью молекулы, штри­хованный треугольник на Рис. 2), т.е. наоборот по сравнению с прогес­тероном. Кроме того, (3) дидрогестерон имеет дополнительную двойную связь С67. Эти детали химической структуры, отличающие дидрогестерон от прогестерона и обуславливают такие особые свойства препарата Дю- фастон как повышенную активность при пероральном применении и мета­болическую стабильность.

Рис. 2. Молекулярные структуры прогестерона, дидрогестерона и других прогестинов, исследованных в настоящей работе.

Штрих- пунктир - стандартное обозначение положения соответствующей группы под плоскостью молекулы. На рисунке легко найти три опи­санных в тексте отличия между прогестероном и дидрогестероном.

Хотя упомянутые выше отличия в структуре дидрогестерона и обуслав­ливают его уникальные химические свойства, подробного изучения моле­кулярных механизмов воздействия, отличающих дидрогестерон от других прогестагенов не проводилось. В настоящей работе, впервые предпринята попытка детализировать эти молекулярные механизмы с использованием современных методов биоинформатики (То^Ып, 2009). Исследование мо­лекулярных эффектов дидрогестерона, прогестерона и других прогеста­генов проводится в два этапа. На первом этапе изучается селективность взаимодействия прогестагенов с различными видами белков-рецепторов стероидных гормонов. На втором этапе, проводится биоинформационный анализ транскрипционных эффектов (т. е. влияние на генную экспрессию) этих белков рецепторов и оцениваются физиологические эффекты каждо­го прогестагена.

<< | >>
Источник: Торшин И. Ю., Громова О. А.. Экспертный анализ данных в молекулярной фармаколо- Т61 гии. - М.: МЦНМО, 2012- 747 с.. 2012

Еще по теме Мгновение 21. Дидрогестерон – точно воздействующий прогестаген:

  1. СКОРОСТЬ И ВРЕМЯ У всякого мгновения своя вечность и свой закон.
  2. ВОЗДЕЙСТВИЕ СИЛ ПРИРОДЫ (X30-X39)
  3. ВОЗДЕЙСТВИЕ ДЫМА, ОГНЯ И ПЛАМЕНИ (X00-X09)
  4. Воздействие каротиноидов
  5. СЛУЧАЙНОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ ДРУГИХ И НЕУТОЧНЕННЫХ ФАКТОРОВ (X58-X59)
  6. СЛУЧАЙНОЕ ОТРАВЛЕНИЕ И ВОЗДЕЙСТВИЕ ЯДОВИТЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ (X40- X49)
  7. Каково воздействие энзимопрепаратов ?
  8. Как воздействует физическая активность?
  9. Раздел четвертый. ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ОТ ВОЗДЕЙСТВИЯ ХИМИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ
  10. Отдельные виды психосоциальных воздействий
  11. РФЕРАТ. ВОЗДЕЙСТВИЕ АЛКОГОЛЯ НА ОРГАНИЗМ ЧЕЛОВЕКА2018, 2018
  12. ВОЗДЕЙСТВИЕ НЕЖИВЫХ МЕХАНИЧЕСКИХ СИЛ (W20-W49)