<<
>>

Нейропротекция литием: внутриклеточные сигнальные каскады Akt-1/GSK-3

Литий обладает не только нейротрофическим (синтез и секреция фак­торов роста нервов таких как BDNF), но и нейропротекторным действием - т.е. препятствует преждевременному отмиранию (апоптозу) нейронов.

В настоящее время, известно два сигнальных пути клеточного выживания связанные с активацией или ингибированием апоптоза: PI3K/Akt/GSK3 и Ras/MEK/ERK (Рис. 4).

Активация фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) имеет важнейшее значение для выживания нейронов. Фосфатидил-инозитиды, синтезиру­емые PI-3 киназой, приводят к активации протеинкиназы Akt (протеинки­наза В), которая контролирует активность белков влияющих на выжива­емость клеток и, в частности, активность гликоген синтетаза-киназы 3, GSK3 (Datta et al 1999, Yuan & Yankner 2000). Отметим, что ингибирование литием инозитолфосфатаз также будет важным фактором в увеличении концентрации сигнальных молекул инозитолфосфатов. Апоптоз, вызыва­емый активацией GSK3 приводит к активации каспазы-3 через уменьше­ние уровней белка Bcl-2 (Yun, 2009).

Литий способствует ингибированию GSK3 - активированная литием протеинкиназа Akt фосфорилирует GSK3 по аминокислоте серин-9, что и это приводит к торможению апоптоза (Tajes, 2009).

Следует вспомнить, что внутриклеточные системы передачи сигна­ла весьма сложны и могут активироваться под воздействие различных факторов. Анализ клеточных путей с использованием метаболомных баз данных (KEGG Pathway, Reactome) показывает, что активация PI3K кина­зы может быть следствием, например, активации рецепторов нейротро­фических факторов, таких как рецептор TrkB разбираемого выше фактора роста BDNF. В этом случае, все рассматриваемые ниже молекулярные со­бытия, следующие за активацией PI3K, могут являться просто вторичным следствием активации рецепторов нейротрофических факторов. В дан­ном случае, нейропротекторный эффект лития может рассматриваться как следствие нейротрофического эффекта, механизм которого был ра­зобран выше.

Инактивация гликоген синтазы киназы GSK3 через PI3K/Akt является важным нейропротекторным механизмом. Литий может блокировать GSK3 через последовательную активацию киназ PI3K и Акт (Liu, 2005). Обработка клеток в культуре селективными ингибиторами PI3K отменяет активацию Акт-1 и вызывает апоптоз, снижаемый при предварительной обработке клеток хлоридом лития. Литий способствует увеличению активности PI3K, Акт-1 фосфорилирования и, следовательно, приводит к инактивации GSK3 (Chalecka-Franaszek, 1999; Sasaki, 2006). По этому механизму, в частнос­ти, литий в состоянии улучшить этанол-индуцированный апоптоз нейро­нов, так как GSK3 является посредником нейротоксичности этанола (Luo,

2010) . Помимо нейропротекции, активация литием PI3K/GSK3 сигнальных путей способствует синтезу фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), что важно для восстановления цереброваскулярной системы после инсульта (Guo, 2008).

Литий может также деактивировать GSK3 через пока малоизученный сигнальный путь Wnt (Rhoads, 1999). Wnt/бета-катенин-зависимый сиг­нальный путь регулирует рост и выживаемость клеток. Wnt сигнализация требуется для роста аксона (Keeble, 2006) и регулирует число и структу­ру синапсов (Gogolla, 2009). Wnt3a индуцирует фосфорилирование GSK3 и увеличивает экспрессию антиапоптотического белка Bcl-2 через сигналь­ный путь ERK (Almeida, 2005).

<< | >>
Источник: Торшин И. Ю., Громова О. А.. Экспертный анализ данных в молекулярной фармаколо- Т61 гии. - М.: МЦНМО, 2012- 747 с.. 2012

Еще по теме Нейропротекция литием: внутриклеточные сигнальные каскады Akt-1/GSK-3:

  1. Программа лечения литием
  2. Внутриклеточная вода
  3. Внутриклеточные рецепторы глюкокортикоидов
  4. Действие на внутриклеточные органеллы
  5. КОЛОМИЕЦ С.Н.. АЗБУКА ЭХОКАРДИОГРАФИИ. Краткое пособие по ультразвуковой диагностике для студентов, семейных врачей и кардиологов (сигнальный экземпляр). ОДЕССКИЙ ГОСМЕДУНИВЕРСИТЕТ КАФЕДРА ПРОПЕДЕВТИКИ ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ. ОДЕССА . 2010, 2010
  6. Значение оксидоредуктаз в системе внутриклеточного метаболизма
  7. Роль оксидоредуктаз в системе внутриклеточного обмена
  8. Роль РАС в возникновении СД
  9. Противопоказания и меры предосторожности при применении ИМАО в сочетании с другими препаратами
  10. Циркулирующая и тканевая РАС
  11. Резюме
  12. Цитокины
  13. Интерлейкин-1
  14. Свойства препаратов и меры предосторожности при назначении серотонинергических антидепрессантов (СИОЗС)
  15. Вторичные передатчики при активации лимфоцитов
  16. Функциональные свойства нейтрофилов
  17. Наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского—Шоффара)
  18. Компоненты комплемента
  19. Выбор стабилизатора настроения