<<
>>

Перспективы селективных лигандов ГР

Ранее считали, что противовоспалительный, иммунодепрессив- ный и метаболические эффекты реализуются через один рецептор и поэтому неотделимы друг от друга. В принципе это так, но, как мы указывали ранее, метаболические эффекты ГК реализуются преиму­щественно через процессы трансактивации (стимуляция синтезов фер­ментов и др.), в то время как иммуносупрессивное действие в основ­ном — через процессы трансрепрессии. Эти процессы разобщены как во времени, так и в пространстве. Если для трансактивации необхо­дима димеризация рецепторов и взаимодействие лиганд-рецепторных комплексов с ДНК, то процессы трансрепресии не нуждаются в ди­меризации (см.

выше). Чрезвычайно удобная модель для отделения метаболических от противовоспалительных эффектов — мутация ГР с заменой аминокислоты в цинковом пальце, которая предупреждает димеризацию рецепторов. У мышей с таким «дефицитным по димери­зации» рецептором глюкокортикоидов классические кортикостероды (дексаметазон) проявляют исключительно иммуносупрессивное дей­ствие, без проявления метаболических (нарушение обмена глюкозы, липидов, Са2+) эффектов.

Поиск лигандов ГР диссоциированного действия (преимуществен­но влияющих на процессы трансрепрессии) привели к созданию ряда веществ стероидной и нестероидной структуры, обладающих перспек­тивными для клинической практики свойствами (табл. 12.1).

Таблица 12.1

Диссоциированные ГР-лиганды (по Schacke Н., 2006)
ГР-лиганд Производитель Эффект Источник
RU 24858 Sanofi-Aventis In vitro: диссоциации трансактивации и трансрепресии In vivo: противовоспалитель­ная активность Belvisi M.G. et al. // J. Immunol. 2001. V. 166. P. 1975-1982
RU 24782 Sanofi-Aventis Тоже Vayssiere B.M. et al. // Mol Endocrinol. 1997. V. 11. P. 1245-1255
А1-438 Abbot AG То же + уменьшение побочных эффектов Coghlan M. J. et al. // Mol Endocrinol. 2003. V. 17. P. 860-869
ZK 216348 Schering AG Тоже Schacke H. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. V. 101. P. 227-232
Compound

25

Merck research laboratories Тоже Ali A. etal.//J. Med. Chem. 2004. V. 47. P. 2441-2452

Побочные эффекты. При системной терапии ГК могут возникать нежелательные реакции со стороны многих органов и систем. Риск их появления, как правило, повышается с увеличением дозы и длитель­ности применения ГК.

Современные методы применения ГК (альтернирующая терапия, пульс-терапия), их ингаляционное и внутрисуставное введение по­зволяют не только уменьшить частоту развития нежелательных реакций, но и повысить эффективность терапии. Однако при любой схеме терапии необходимо проводить контроль за нежелательными реакциями.

Контроль нежелательных реакций включает:

• наблюдение за динамикой массы тела;

• контроль артериального давления;

• исследование сахара крови и мочи;

• контроль электролитного состава плазмы. Для профилактики гипокалиемии, риск которой возрастает при сопутствующем применении диуретиков, назначают препараты калия;

• контроль за состоянием ЖКТ. У больных с диспептическими яв­лениями для предупреждения язвообразования назначают анта- циды, однако их протективное действие твердо не доказано.

Первыми диссоциированными лигандами были стероидные соеди­нения RU24782, RU24858, RU40066, которые с высоким аффинитетом связываются с ГР, блокируют активность АР-2 и NF-кВ и имеют ма­лый трансактивационный потенциал. Другие лиганды (А1-438 и ZK 216348 — нестероиды) продемонстрировали улучшенный терапевти­ческий профиль (меньше побочных эффектов), но не полную диссоциа­цию трансактивации от трансрепрессии. Эти соединения проявляют противовоспалительную активность, сравнимую с таковой предни- золона, на модели астмы (животные), при этом не влияют на уровень глюкозы в крови и имеют меньший остеопоретический потенциал.

К сожалению, разделение функций ГР достаточно условно. Так, иммуносупрессивное действие ГК может осуществляться и по трансактивационному пути — индукция экспрессии генов тимозин-р4-сульфоксида, ингибиторного фактора миграции макро­фагов, липокортина-1 и МРК-1 (фосфатаза митогенактивируемой протеинкиназы-1). Следует ожидать, что активность диссоциирован­ных ГР-лигандов in vivo будет не столь впечатляющей.

Наиболее информативные параметры для скрининга новых диссо­циированных ГР-лигандов будут получены в результате дальнейшего исследования тканеспецифичности корегуляторов транскрипции, детального молекулярного анализа связывания гормонлигандно- го комплекса с промоторной областью хроматина (с мобилизацией хроматинмодулирующих ферментов — гистон ацетилазы и деацети- лазы, метилметилазы), определения изменений генной экспрессии под действием ГР-лигандов.

<< | >>
Источник: Коллектив авторов. Биохимическая фармакология: Учебное пособие / Под ред. П.В. Сергеева, Н.Л. Шимановского. — М.: ООО «Медицинское информационное агент­ство»,2010. -624 с.: ил.. 2010

Еще по теме Перспективы селективных лигандов ГР:

  1. Локомоция, вызванная лигандами
  2. СЕЛЕКТИВНЫЙ ДЕФИЦИТ ИММУНОГЛОБУЛИНА А
  3. СЕЛЕКТИВНЫЕ р2-СТИМУЛЯТОРЫ АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ
  4. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
  5. СТЕРЕОСПЕЦИФИЧНОСТЬ СВЯЗЫВАНИЯ ЛИГАНДОВ С БЕЛКАМИ
  6. КОСВЕННЫЕ МЕТОДЫ ОЦЕНКИ КОМПЛЕМЕНТАРНОСТИ ЛИГАНДОВ РЕЦЕПТОРУ
  7. 3. МАТЕРИАЛЫ РОССИЙСКОЙ КОНФЕРЕНЦИИ «Проблемы и перспективы развития хосписов в России»
  8. Перспективи розвитку геріатричної допомоги
  9. ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ БАВ ГИДРОБИОНТОВ В МЕДИЦИНЕ
  10. РЕФЕРАТ. Неоевгеника – история становления, основные направления, перспективы развития2017, 2017