<<
>>

Препараты холина и персонализированная медицина


Персонализированная медицина требует максимального принятия во внимание индивидуальных особенностей метаболизма конкретного паци­ента и, прежде всего, индивидуальную фармакокинетику и фармакогенети­ку конкретных фармпрепаратов.
Персонализированный подход позволяет оценить баланс между эффективность и побочными эффектами приме­нения фармпрепаратов в каждом индивидуальном случае. Приведенный выше анализ биологических эффектов холина указывает на определенные ограничения связанные с применением холиновых препаратов у конкрет­ных пациентов (Рис. 9).

\

Избыток

фосфора

(ЦДФ-холин)

Необходимость учета персонализированных данных пациента

Генотип (напр. МТНРР. другие болезни (напр., почечная

варианты АХ-эстеразы) недостаточность)

Рис. 9. Баланс «эффективность-безопасность» холиновых препаратов

Эффективность. Вышеупомянутый анализ испытаний холиновых препаратов показал, что эффекты холиновых препаратов наблюдаются не более чем у 10% пациентов принимавших препарат. Можно предположить, что это пациенты с глубоким дефицитом холина. Следовательно, препа­раты холина не будут эффективны у пациентов с нормальными уровнями холина (каковых большинство, включая, прежде всего, молодых гипертони­ков), даже при использовании высоких доз препаратов.

Влияние холина на вазодилатацию неоднозначно. С одной стороны, исследования на культурах клеток человека показали увеличение окиси азота при обработке холином и ацетилхолином (Carvalho, 2004; Santos, 2003). Увеличенная концентрация NO соответствует вазодилатации. В то же время, в эксперименте были установлены вазоконстрикторный и гипер­тонический эффекты холиновых препаратов при внутрибрюшинном введе­нии (Cansev, 2007).

Антитромботический эффект холиновых препаратов наблюдается при очень высоких дозах (250 мг/кг в эксперименте) (Masi, 1986), что соответс­твует приему 10-15 гр/сут в случае взрослых пациентов. Подобного рода высокие дозы (превышают максимально допустимые в 4..5 раз), наряду с возможным гипертоническим эффектом, поднимают вопрос о безопаснос­ти применения холиновых препаратов.

Холин необходим для синтеза ацетилхолина (Freeman, 1976) и введение препаратов холина, особенно в гипердозах, может увели­чивать системные уровни ацетилхолина. При назначении препаратов холина врач должен учитывать особенности индивидуальной фар­макологии ацетилхолина. Классическая фармакология указывает на различные эффекты ацетилхолина на различные органы (Таблица 2). Как иллюстрируют нижеследующие примеры, эти фармакологические данные могут эффективно использоваться в персонализированной медицине.

• Например, у пожилого пациента с брадикардией и достаточным пот­реблением холина дополнительное введение препаратов холина может вы­звать дальнейшее замедление ритма.

• У пациента с бронхиальной астмой и достаточным потреблением хо­лина прием препаратов холина повышает риск бронхоспазма.

• У пациента с каким-либо генетическим дефектом типа «медленный метаболизатор» в генах обслуживающих метаболизм холина (см. Таблицу 3) избыточное введение препаратов холина будет приводить к повышенной нагрузке на элиминационную систему и появлению запаха разлагающейся рыбы у пациента.

• У пациента с желчекаменной болезнью и наличием кальцифициро­ванных желчных камней применение препаратов холина стимулирует тонус стенки желчного пузыря, желчевыводящих путей и может вызвать опасное движение желчных камней и обтурацию желчных протоков.

Безопасность. По данным производителей, противопоказаниями к назначению холиновых препаратов являются ваготония, повышенная чувс­твительность к препарату, не рекомедуется применение у детей до 18 лет и в период беременности без оценки баланса риск-польза. При высоких до­зах холина (такие как 2000 мг/сут) чаще отмечались случаи головной боли (Clark, 1997).

Следует учитывать антиагрегатный эффект препаратов холина (Masi, 1986). В частности, уменьшение агрегации эрироцитов, наблю­даемое при приеме холина, способствует понижению свертываемос­ти крови (Santos, 2003). Поэтому, нельзя рекомендовать применение холиновых препаратов при геморрагическом инсульте (и в ранний период ишемического инсульта), когда тромболитики и дезагреган- ты могут принести больше вреда, чем пользы. Прогрессивные фирмы производители холиновых препаратов (например, Сомазина, произ­водство Ferrer Internacional, Испания, http://www.ferrergrupo.com и др., Рис. 10) указывают, что при персистирующем внутричерепном кровотечении рекомендуется вводить препарат в виде очень мед­ленной в/в инфузии (30 капель/мин) и не превышать суточную дозу в 1000 мг.

(цитидилдифосфохолина, препараты Сомазина и т.д.)

Избыток холина может приводить к «синдрому рыбного запаха» вследствие деградации холина в триметиламин. Рыбный запах триметила- мина - признак интоксикации холином и неспособности элиминационных систем (печени, прежде всего) справится с избыточным поступлением хо­лина. Интоксикация будет значительно усугубляться у пациентов с заболе­ваниями почек вследствие удлинения периода полувыведения, что следует принимать во внимание при персонализированном подходе к медицине.

Как показывают и клинические и фундаментальные исследования, препараты холина наиболее эффективны в достаточно высоких дозах (граммы). Одна из самых часто используемых форм холина, ЦДФ-холин (цитиколин итд) является также значительным источником фосфора (Рис. 7). Принимая во внимание избыток фосфора в питании россиян (Тутельян В.А., Спиричев В.Б., 2002) вследствие избыточного потребления перера­ботанных мясных продуктов (сосисек, колбас и др), большие дозы ЦДФ-хо- лина будут только способствовать гиперфосфатемии и создавать дополни­тельную нагрузку на выводящие системы. Гиперфосфатемия способствует нарушению баланса макро- и микроэлементов (прежде всего, кальция и магния), длительная гиперфосфатемия способствует развитию онкологий. Высокие уровни фосфора также могут значительно ускорять образование камней в почках (Guan, 2008) и, возможно, в желчном пузыре (Wolf, 1982).

Приводимые выше данные позволяют сформулировать некий теорети­ческий «спектр эффективности» холиновых препаратов у неврологических пациентов (Рис. 11, мы уже обсуждали этот «спектр» во Введении). Холин является предшественником ацетилхолина, важнейшего нейромедиатора, и наиболее важен в нервно-мышечной системе. В ЦНС, ацетилхолин служит нейромодулятором функции синапсов и глубокий дефицит ацетилхолина связан со снижением функции памяти при болезни Альцгеймера (Харкевич, 2008). Холин также играет роль в синтезе и обмене фосфолипидов в печени и косвенно участвует в метилировании ДНК, необходимом для роста кле­ток. Препараты на основе холина будут эффективны только при дефиците холина, обусловленном крайне неадекватной диетой на фоне дисфункции печени. Таким образом, использование холиновых препаратов будет мак­симально эффективно у пациентов с пограничным дефицитом холина (~20% населения) и имеющих нарушения функционирования печени (~20%-30% населения, по разным оценкам), так что максимальная эффективность будет наблюдаться по крайней мере у 0.2-0.3=6% пациентов. Сопоставление этого «спектра» с данными клинических исследований было проведено ранее.


<< | >>
Источник: Торшин И. Ю., Громова О. А.. Экспертный анализ данных в молекулярной фармаколо- Т61 гии. - М.: МЦНМО, 2012- 747 с.. 2012
Помощь с написанием учебных работ

Еще по теме Препараты холина и персонализированная медицина:

  1. Витамин В4 (холин)
  2. Группы препаратов антигомотоксической медицины.
  3. Коллектив авторов. Восстановительная медицина / под ред. В.Г. Лейзерман, О.В. Бугровой, С.И. Красикова. — Ростов н/Д: Феникс,2008. — 411 с. — (Медицина)., 2008
  4. Наумов Л. Б.. Учебные игры в медицине/ [Предисл Р. Ф. Жукова]. — Т.: Медицина, 1986(Є), 320 с. ил., табл., 1986
  5. Смольников П. В.. Полный справочник обезболивающих и вспомогательных препаратов / П. В. Смольников. — 2-е изд. — М.: ООО «Издательский дом «ОНИКС 21 век»: ООО «Издательство «Мир и Образование»,2003. — 400 с. — (Современная медицина)., 2003
  6. Выбор психотропного препарата Факторы, связанные с лекарством. Информация о препарате
  7. А05В. ПРЕПАРАТИ, ЯКІ ВЖИВАЮТЬСЯ ПРИ ЗАХВОРЮВАННЯХ ПЕЧІНКИ,ЛІПОТРОПНІ РЕЧОВИНИ. А05ВА. Гепатотропні препарати
  8. Глава 1.6. Ноотропные препараты и стимуляторы. Принципы лечения ноотропными препаратами. Правила назначения стимуляторов. Ноотропные препараты
  9. РАЗДЕЛ IV. ОСОБЕННОСТИ ТЕХНОЛОГИИ НЕКОТОРЫХ ПРЕПАРАТОВ. Глава 23. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ АПТЕЧНОГО ИЗГОТОВЛЕНИЯДЛЯ НОВОРОЖДЕНН ЫХ И ДЕТЕЙ В ВОЗРАСТЕ ДО 1 ГОДА
  10. Солохин А.А., Крюков В.Н., Ширинский П.П., Пиголкин Ю.И. Атлас по судебной медицине/ Солохин А.А., Крюков В.Н., Ширинский П.П., Пиголкин Ю.И.; Под ред. А.А.Солохина. - М.:Медицина,1998. — 512 с., 1998