<<
>>

Требования GMP к организации производства стерильных и асептически приготовляемых лекарств

На современном этапе развития производства стерильных лекарств наблюдается тенденция к постоянному повышению требований относительно их качества. Разрабатывается уровень санитарно- гигиенических условий их производства, включая специальные требования к производственным помещениям, технологическому оборудованию, профессиональной подготовке персонала, обращается Внимание на безусловное соблюдение условий технологических процессов, а также профилактики возможных ошибок и отклонений, которые могут привести к получению некачественной продукции.

Эти требования составляют основу практических рекомендаций йо организации производства и контроля качества лекарств, которые получили название Good Manufacturing Practice (GMP) — практика Качественного производства фармацевтической продукции.

С целью установления единых стандартов качества лекарств ВОЗ составлены правила GMP ВОЗ, к которым присоединились более 80 стран (эти правила принято считать международными); разработаны правила GMP Европейского экономического сообщества (GMP ЕЭС), стран участников Соглашения по фармацевтическому контролю (GMP РІК), а также национальные GMP (США, Великобритании, Франции, Японии, Канады и других стран), которые фактически отражают уровень производства лекарств в каждой отдельной стране или странах сообщества.

Национальные и региональные правила GMP имеют различную структуру, для них характерна детализация требований к отдельным технологическим стадиям, операциям и т.д.

В этом аспекте представляет особый интерес сборник правил GiVIP США (действуют с 1963 г.), которые постоянно совершенствуются и переиздаются. Сборник включает технологические требования к производству, обработке, упаковке и хранению лекарственных средств (общие положения); правила производства готовых лекарственных препаратов; современные требования к технологии, упаковке и хранению парентеральных лекарств, производимых в больших объемах.

Предусмотрено обязательное проведение поста- дийного контроля, что обеспечивает высокое качество всех серий производимых лекарств.

В региональных правилах GMP стран ЕЭС (действуют с 1992 г.) уделяется внимание вопросам терминологии, требованиям к помещениям, оборудованию, производственным процессам, подготовке персонала, функциям отдела технического контроля, отчетности, включая документальное подтверждение соответствия производственного процесса и качества продукции требованиям GMP. Правила GMP распространяются не только на крупнотоннажное, но и на мелкосерийное производство стерильных лекарств в больничных аптеках, при наработке лекарств на клинические испытания и т.д. В некоторых странах (например, Швейцарии) правила GMP не распространяются на производство лекарств в условиях аптек, включая и крупные больничные аптеки.

Правилами GMP многих стран предусмотрена зависимость качества лекарств от уровня профессиональной подготовки персонала, занятого в производстве, и его отношения к делу. В GMP США изложены требования, предъявляемые к квалификации персонала фармацевтических предприятий и перечислены его основные обязанности. Руководители всех уровней должны иметь образование и практический опыт, обеспечивающий организацию производства лекарств необходимого качества, а персонал — иметь образование, подготовку и опыт работы, позволяющий выполнять производственные операции в соответствии с положениями должностных инструкций.

Персонал, работающий в “чистых” помещениях, включая работников по техническому обслуживанию, должен периодически проходить переподготовку и медицинские осмотры; строго соблюдать требования производственной дисциплины; проходить обучение как по специальности, так и по смежным дисциплинам, включая гигиену и элементы микробиологии.

GMP Франции предусматривают обязательную выдачу каждому сотруднику Описания и Инструкции по неукоснительному соблюдению санитарно-гигиенических требований на всех участках производства.

Персонал фармацевтических предприятий обязан работать в чистой технологической одежде, конструкция которой соответствует выполняемым обязанностям (GMP РІС требует, чтобы одежда имела определенный фасон; предусмотрены требования к перчаткам и маскам для лица, стирке и стерилизации одежды, правила одевания одежды); строго соблюдать инструкции, регламентирующие состояние здоровья и требования гигиены; обязательно ставить в известность своего руководителя о каких-либо недомоганиях, способных оказать нежелательное воздействие на качество производимой продукции.

Лица с инфекционными заболеваниями, открытыми ранами на коже, носители патогенной микрофлоры до полного их выздоровления не должны допускаться к работе, связанной с приготовлением или хранением стерильных лекарств.

Определенные требования предъявляются к планировке производственных помещений (размер, конструкция, расположение), которые должны обеспечивать оптимальное осуществление производственного процесса, рациональное размещение оборудования, облегчать их обслуживание и уборку.

Стерильные лекарства должны приготавливаться в отдельных, так называемых “чистых ” помещениях, которые отделены от других производственных помещений и обеспечивают эффективное разделение конкретных производственных операций: приготовление растворов, заполнение емкостей, стерилизацию, контрольные операции и т.д. “Чистые” помещения должны иметь многоступенчатую систему приточно-вытяжной вентиляции, создающую кратность воздухообмена до 20 в час. Воздух в помещения должен поступать очищенным через фильтры тонкой очистки. В соотвествии с национальными или международными стандартами по степени чистоты поступаемого воздуха различают четыре класса чистоты помещений. Между помещениями различных классов чистоты должна поддерживаться постоянная разность давления в 3-5 мм вод. ст. Наиболее ответственные технологические операции должны быть защищены Установками ламинарного потока стерильного воздуха.

Все открытые поверхности помещения (стены, потолки, полы) Должны быть гладкими, легко моющимися, устойчивыми к дейст- вию моющих и дезинфицирующих средств. В помещениях должно быть минимальное количество выступов, полок, шкафов и оборудования. Нежелательно наличие раковин, проходящих трубопроводов, скользящих дверей и пр., а в помещениях высших классов чистоты их не должно быть вообще. Через “чистые” помещения не должны проходить ленты транспортера (GMP Великобритании).

Для облегчения уборки помещения сопряжения между стенами, полами и потолками должны иметь закругленную форму. Подвесные потолки должны быть тщательно загерметизированы; осветительные приборы закрыты, а их конструкция должна облегчать уборку и не допускать скопления пыли.

Между помещениями различных классов чистоты устанавливаются переговорные устройства. Вход персонала и передача материалов (предметов) в “чистые” помещения должны осуществляться через воздушные шлюзы.

Помещение для стерилизации должно быть спроектировано и построено таким образом, чтобы не допускалась возможность смешивания простерилизованных и непростерилизованных материалов и лекарств.

К производственным помещениям должны примыкать непосредственно помещения, в которых осуществляется подготовка персонала к работе. Эти помещения снабжаются шкафами для хранения одежды, приспособлениями для мойки и дезинфекции рук.

Предъявляются определенные требования и к производственному оборудованию. Оно должно быть сконструировано и размещено так, чтобы облегчалась его подготовка к работе, эксплуатации и обслуживанию. Материал, из которого сделано оборудование, не должен вступать в реакцию с компонентами лекарства, а конструкция оборудования — исключать возможность попадания в лекарство веществ, используемых для его эксплуатации (смазочные вещества, охлаждающие жидкости и т.д.).

Оборудование и инструменты необходимо регулярно подвергать профилактическим осмотрам, мыть, обрабатывать дезсредствами или стерилизовать. Оборудование должно эксплуатироваться таким образом, чтобы свести к минимуму возможность контаминации микроорганизмами готового продукта. Стерилизаторы должны быть снабжены устройствами, автоматически регистрирующими время, температуру и другие процессы стерилизации.

Особое внимание в соответствии с правилами GMP уделяется организации и проведению технологических процессов, неукоснительному соблюдению персоналом санитарно-гигиенических требований, направленных на предотвращение загрязнения продукции химическими, микробиологическими, пирогенными веществами и

посторонними частицами, так как контаминация связана с исходными материалами, процессами производства (фильтрацией, фасовкой, упаковкой, укупоркой и др.), а также окружащей средой, перемещением персонала и другими факторами.

Этим обусловлен строгий лимит времени производства парентеральных растворов: промежуток времени от получения воды до начала стерилизации раствора должен быть минимальным (от 8 до 24 ч).

Вода для приготовления инфузионных растворов наряду с химическим контролем должна контролироваться на микробную загрязненность. Вода, используемая для ополаскивания емкостей, укупорочного материала, оборудования и т.д., должна отвечать требованиям, предъявляемым к “Воде очищенной”. Однако, если она содержит пирогены, то емкости, укупорка и другие материалы должны быть обработаны с целью разрушения пирогенных веществ, например, нагреванием до 250°С в течение 30 мин.

Растворы, предназначенные для парентерального введения, глазные капли, растворы для контактных линз и для ирригации должны готовиться в контролируемых условиях и должны быть профильтрованы под давлением. В асептической зоне должен использоваться однонаправленный (ламинарный) поток воздуха, предохраняющий продукцию от частиц, которые могут выделять работающий персонал, оборудование, машины (GMP Великобритании).

В соответствии с GMP США парентеральные растворы большого Объема должны быть профильтрованы через мембранные микрофильтры с размером пор не более 0,45 мкм. При этом за фильтрованием раствора сразу же должен следовать разлив (чтобы исключить попадание микроорганизмов в профильтрованный раствор). Парентеральные растворы, не выдерживающие обычной термической стерилизации, могут быть простерилизованы при более низкой температуре (если имеются указания в НТД), однако эта температура должна обеспечивать их стерильность.

Все парентеральные и другие стерильные растворы, не подвергаемые термической стерилизации, готовятся и наполняются в конечную упаковку в асептической зоне, которая исключает попадание в готовый продукт механических частиц и микроорганизмов. Непарентеральные стерильные растворы, подвергаемые термической стерилизации, могут наполняться в упаковку в “чистой” зоне. Растворы должны готовиться в таких объемах, которые можно было бы разливать во флаконы и стерилизовать в течение рабочего дня.

Флаконы и другие емкости, используемые в производственном процессе, должны быть вымыты в “чистой” рабочей зоне с использованием высокоэффективных моющих средств и машин с последующим ополаскиванием свободной от микроорганизмов или ете- рильной очищенной водой. Емкости, подвергаемые на конечном этапе стерилизации горячим паром, должны быть немедленно высушены в сушильном шкафу и использованы.

“Чистые” и “асептические” зоны не могут использоваться для приготовления нестерильных лекарств©. Если нестерильные процедуры проводились в асептической зоне, она должна быть продезинфицирована, “промыта” струей профильтрованного воздуха и проверена на соответствие стандартам, относящимся к таким помещениям.

Условия производства стерильной продукции в Российской Федерации регламентируются руководящим документом — положением РДП 64-125-91 и Методическими указаниями по организации и контролю производства лекарственных средств в асептических условиях. В РДП приведен соответствующий перечень технологических операций, которые разрешается осуществлять в чистых производственных помещениях (ЧПП) с учетом их класса чистоты. Так, в ЧПП первого класса чистоты с использованием “чистых камер” рекомендуется проводить следующие технологические операции: выгрузку стерильных флаконов и предметов укупорки (пробки, колпачки), разлив стерильных растворов во флаконы, фасовку порошков, переукупорку и укупорку флаконов пробками, сборку стерилизующих фильтров, отбор проб.

Помещения, предназначенные для выгрузки стерильных флаконов и предметов укупорки, для разлива стерильных растворов, вьпрузки и хранения стерильной технологической одежды, а также чистый коридор, вторая умывальная, вторая гардеробная, должны иметь второй класс чистоты.

Третий класс чистоты должны иметь помещения для мойки флаконов и предметов укупорки (колпачков, бидонов, кассет) и загрузки их на стерилизацию, помещения для предварительной фильтрации растворов, хранения веществ “ангро”, подготовки стерилизующих фильтров, а также лаборатория.

Помещения распылительной сушки, приготовления дезинфицирующих растворов, прачечная, сушка, а также помещения для просмотра, этикетировки, упаковки и хранения готовой продукции, первая гардеробная, первая умывальная, бытовые помещения должны иметь четвертый класс чистоты (ГОСТ 12.1.005-76).

Выполнение “открытых” технологических операций (дозирование веществ, приготовление раствора, его фильтрование и фасовка во флаконы и пр.) осуществляется в ЧПП первого класса чистоты или в помещениях второго класса, оборудованных “чистыми” камерами с подачей ламинарного чистого стерильного воздуха.

Второй и третий классы чистоты ЧПП должны обеспечиваться за счет проведения ряда технологических и гигиенических меро-

Условия производства стерильной фармацевтической продукции в Великобритании
Класс чис-

, ■ ТОТЫ

Эффективность фильтрации, % Кратность воздухообмена, ч Максимальное Классификация эквивалентных стандартов
частиц

в 1м3,

микробов в 1м3, штук ШШІ BS

5295

US

209

УД)

2083

>0,5
1-А (рабочее место с ламинарным потоком) 99.997 40, скорость 0,3 м/с (вертикальный), 0,45 м/с (горизонтальный) 3000 0 і 1 100 -
1-Б 99,995 20 3000 0 5 1 100 3
2 99,95 20 300000 2000 100 2 10000 5
3 95,00 20 3500000 20000 500 3 100000 6

Примечание. Стандарты качества воздуха ЧПП и рабочих мест: BS 5295 — Британский стандарт; US 209 — Федеральный стандарт США; УД) 2083 — Германский стандарт.

приятий: трехступенчатой очистки вентиляционного воздуха с требуемой величиной кратности обмена, специальной обработки стен, пола, потолка; подготовки персонала и спецодежды, применения бактерицидных ламп, оборудования шлюзов.

Готовность производства к выпуску стерильного продукта рекомендуется контролировать с помощью специальных приборов — счетчиков-анализаторов запыленности ЧПП (АЗ-2М, АЗ-4, ВЗ-5, ПКЗВ 905-1 и 906-2), позволяющих оценить их готовность в течение 1 ч вместо двух суток в случае использования микробиологических тестов. Сравнительная характеристика условий производства стерильной продукции представлена в табл. 17.2. и 17.3.

В соответствии с правилами GMP каждая стадия технологического процесса должна строго контролироваться. Так, цикл стерилизации контролируется соответствующими биологическими и химическими индикаторами. Для определения стерильности продукта каждой загрузки берут пробы в начале и конце стерилизации, а также пробы из потенциально наиболее холодной части загрузки в камере. Вода контролируется на присутствие пирогенных веществ (каждая серия). Исходные материалы для приготовления раствора не должны содержать значительного количества микроорганизмов или пирогенных веществ. На пирогенность контролируется первая и послед-

Классификация “чистых” помещений по РДП 64-125-91
Класс

ЧИСТОТЫ

Максимальное количество частиц в 1м3 воздуха размером, мкм Количество микроорганизм . мов в 1 м3 воздуха Условия воздухообмена : в помещении
0.5 >0,5 кратность обмена, ч подпор, мм водхт.
1 3500 0 40 3,0-5,0
2 350000 2000 50 20-40 3,5-5,0
3 3500000 20000 до 500 >10 1,5-2,0

Примечание. При производстве стерильных лекарств в помещении третьего класса количество микроорганизмов не должно превышать 100, а при производстве нестерильных лекарств — 200 (ЗА) — 500 (ЗБ). Количество механических частиц при производстве нестерильных лекарств не нормируется.

няя упаковки, а также первая упаковка после какого-либо перерыва в работе или при смене фильтра. Особенно тщательно контролируется перегонка, хранение и транспортировка воды для инъекций.

В Украине создана национальная система обеспечения качества лекарств. Ее развитие направлено на сближение требований, а в дальнейшем — на приведение в полное соответствие с международными нормами гарантии качества лекарств, чтобы фармацевтические предприятия Украины получили возможность осуществлять экспорт своей продукции в другие страны. С этой целью принят ряд нормативно-правовых актов, признаны международные и Европейские стандарты ISO 9000, EN 4500 и правила GMP (приказ Госкоммедбиопрома Украины от 19 ноября 1996 г. №117), которые будут введены как обязательные с 2002 г. Предусматривается ряд мероприятий, направленных на переоснащение отрасли и повышение качества производства лекарств до уровня требований GMP, организацию системы подготовки квалифицированных специалистов по стандартизации, сертификации, валидацию продукции фармацевтической промышленности, а также аудита. Для обеспечения предприятий отрасли соответствующей нормативной документацией в 1997 г. Государственным научным центром лекарственных средств разработаны методические рекомендации “Производство лекарственных средств: Надлежащие правила и контроль качества” (МВ 64У-1-97), которые введены в действие приказом Госкоммедбиопрома Украины от 25.04.97 №51 по внедрению требований GMP в отрасли.

Поскольку фармацевтические предприятия и другие субъекты предпринимательской деятельности независимо от форм собственности и номеклатуры производимых ими лекарственных препаратов

еще не совсем готовы к обязательному выполнению правил GMP, методические рекомендации МВ 64У-1-97 в переходный период (до 2002 г.) будут внедряться поэтапно и индивидуально для каждого предприятия отрасли (в соответствии с разработанным графиком). Действие методических рекомендаций не распространяется на приготовление лекарств в аптеках по рецептам врачей.

МВ 64У-1-97 содержит свод правил, которые необходимо соблюдать при проектировании, строительстве, реконструкции и техническом переоснащении предприятий отрасли. Они могут быть использованы при инспектировании и аттестации производства лекарств в соответствии с Системой сертификации качества лекарств для международной торговли. В настоящее время ряд фармацевтических фирм (ФФ “Дарница”, АО “Киевмедпрепарат”, АО “Концерн Стирол” (Харьков), Киевский завод эндокринно-ферментных препаратов, АО “Фармак” и др.) создали отдельные участки по производству лекарств в соответствии с нормами GMP.

Для восприятия новой философии, предусмотренной правилами GMP, МВ 64У-1-97 используются для постоянного обучения и аттестации специалистов всех рангов, включая постоянных поставщиков и оптовых реализаторов лекарств.

Следует заметить, что правила GMP и другие международные стандарты производства лекарств являются неотъемлемой частью “Системы ВОЗ” при сертификации качества лекарств в международной торговле уже с 1969 года. Ими пользуются все страны — члены Конвенции фармацевтических инспекций (страны Европейского экономического сообщества, США, Юго-Восточной Азии, арабские страны и др.).

Система GMP нормирует понятие терминологии и требования к персоналу, качеству процесса производства и путовой продукции, строениям и помещениям, оборудованию, отделу технического контроля, системе вспомогательных служб.

До начала производства необходимо обеспечить такие условия:

0 обучить надлежащим образом квалифицированный персонал;

0 подготовить производственные площади с учетом вида лекарственной формы (растворы для инъекций, таблетки, мази, суппозитории, детские лекарства и т.д.);

0 утвердить технологические регламенты и инструкции;

0 определить и описать все виды технологических процессов и периодически их пересматривать в свете накопившегося опыта;

0 приобрести необходимое оборудование определенной квалификации, установить его и апробировать;

0 прокалибровать контрольно-измерительные приборы;

0 обеспечить производство сырьем и вспомогательными материалами (вспомогательные вещества, маркировочные материалы), имеющими сертификаты;

0 обеспечить соответствующие условия складирования, хранения и транспортировки лекарственных препаратов, которые бы гарантировали качество при продвижении их до потребителя;

0 создать условия и ресурсы всего необходимого для проведения постадийного контроля качества процесса производства и готового продукта.

В последние годы в систему GMP были включены инструкции по так называемым Стандартным операционным процессам (СОП), т.е. по выполнению вспомогательных операций: очистке (обработке) производственного оборудования, санитарной обработке помещений, порядка приема и хранения сырья, используемых материалов и др.

Надлежащим хранением и транспортировкой продукта сокращается до минимума риск ухудшения его качества.

Следовательно, правила GMP имеют системный и профилактический характер, направленный на предупреждение возможных ошибок и отклонений в производстве лекарств.

Краткий обзор правил GMP позволяет понять сложность проблемы качественного производства лекарств и суть требований GMP, направленных на уменьшение риска снижения качества лекарств, который присущ фармацевтическому производству и который невозможно полностью устранить только путем контроля качества готового продукта. Каждое фармацевтическое предприятие должно нести ответственность за качество производства и другие показатели (подготовка персонала, наличие оборудования, нормативной документации, обеспечение качества продукции на всех этапах производственного цикла, включая этапы хранения и доставки продукции до потребителя). Система GMP гарантирует, что производство и контроль качества продукции осуществляются в соответствии с международными стандартами, а их качество отвечает требованиям Системы торговли на мировом рынке лекарств.

В настоящее время наблюдается тенденция к реструктуризации производственных предприятий крупнейших фармацевтических фирм с целью создания интегрированной глобальной системы производства и сбыта лекарственных препаратов. Примером этому может служить объединение международных производственных предприятий корпорации “Пфайзер” и других фармацевтических компаний. Интеграция фармпредприятий корпорации предполагает формирование новых подходов эффективного управления производственной сферы лекарств в условиях использования сложных компьютеризированных принципов и нового стиля руководства.

Правление компании “Пфайзер” уже сейчас разрабатывает планы подготовки руководителей производств будущего столетия, определяет требования необходимого уровня их способностей, знаний, компетентности и даже необходимых черт характера. Так, руководителям фармацевтической фирмы должны быть присущи следующие качества: техническая компетентность, профессионализм, коммуникабельность, понимание командного принципа работы, способность к управлению, умение ориентироваться на заказчика, безупречное знание английского языка. Кроме того, они должны быть предприимчивыми, творческими работниками, новаторами, высоконравственными людьми. Эти элементы качественного уровня руководителя, на наш взгляд, должны быть фундаментом программы подготовки специалиста фармацевтической отрасли в любом государстве.

<< | >>
Источник: Коллектив авторов.. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ И МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЛЕКАРСТВ. В двух томах. Том 2 Под редакцией профессора И. М. Перцева и профессора И. А. Зупанца Харьков Издательство НФАУ1999. 1999

Еще по теме Требования GMP к организации производства стерильных и асептически приготовляемых лекарств:

  1. ИСПЫТАНИЕ АНТИБИОТИКОВ НА СТЕРИЛЬНОСТЬ
  2. 2.1. Организации фармацевтической системы как объекты упрл ния. Внутренняя среда организаций
  3. Приложение 1Методические рекомендации по организации розничной продажи БАД в аптечных организациях
  4. Общие сведения о методах и испытаниях ЛС на токсичность, стерильность и микробиологическую чистоту
  5. Тема 8. ИСКОВОЕ ПРОИЗВОДСТВО
  6. ИСКОВОЕ ПРОИЗВОДСТВО
  7. 45.3. Порядок производства экспертизы
  8. Требования к персоналу
  9. Обязательное социальное страхование на производстве
  10. Расследование и учет несчастных случаев на производстве
  11. Препараты, восстанавливающие производство эндогенного тестостерона
  12. Планирование производства
  13. Аптечное изготовление и промышленное производство лекарственных препаратов
  14. Информатизация и требования по безопасности
  15. ПУТЬ АНТИБИОТИКА ИЗ ЛАБОРАТОРИИ В ПРОИЗВОДСТВО
  16. Основные функции информационной системы на различных этапах производства анализов
  17. Требования к реализации БАД
  18. BACITRACIN UM, БАЦИТРАЦИН. Бацитрацин (не для инъекций). Бацитрацин стерильный
  19. Информатизация и управление издержками производства лабораторных исследований
  20. ■ Заболевания, вызываемые переохлаждением в условиях производства