<<
>>

Вспомогательные вещества в твердых дисперсных системах

Вспомогательные вещества в производстве таблеток предназначены придать таблеточной массе необходимые технологические свойства, обеспечивающие точность дозирования, механическую прочность, распадаемость, а также стабильность в процессе хранения готовых таблеток. При этом они выполняют три основные функции:

0 технологическую, так как являются формообразователями легко дозируемой и прессуемой таблеточной массы;

Ш каталитическую — регулируют необходимую скорость высвобождения лекарственных веществ из таблетки;

0 терапевтическую, ибо они с биофармацевтических позиций выполняют роль носителей и стабилизаторов структурной биологической информации лекарственных веществ.

По назначению вспомогательные вещества подразделяются на разбавители (наполнители), разрыхлители, связывающие (склеивающие), антифрикционные (скользящие, смазывающие), красители и окрашенные материалы, стабилизаторы, пленкообразователи, кор- ригенты.

Разбавители — вещества, которые вводятся в состав таблетируе- мых смесей для достижения необходимой массы таблетируемых препаратов с малым содержанием лекарственных веществ (обычно 0,01-0,001 г). К этой группе вспомогательных веществ относятся свекловичный и молочный сахара, натрия хлорид, глюкоза, крахмал, натрия гидрокарбонат. В последние годы в связи с развитием метода прямого прессования арсенал наполнителей для таблеток пополнился такими веществами, как производные целлюлозы, модифицированные крахмалы, двузамешенный фосфат кальция, сульфат кальция, окись кальция, гидрокарбонат и карбонат основной магния, маннит, сорбит, мочевина и др. Наполнители определяют технологические свойства таблетируемой массы, физико-химические свойства готовых таблеток. Они в значительной степени могут оказывать влияние на конечный терапевтический эффект.

Например, при использовании в качестве наполнителя водных растворов ксилита таблетируемая масса плохо гранулируется. Легкому гранулированию поддается смесь полиэтиленоксида-6000 и ксилита (1:1), обработанная 5% раствором желатина или абсолютным спиртом. Многочисленными исследованиями доказана целесообразность применения в качестве наполнителя для таблеток производных целлюлозы, в частности микрокристаллической целлюлозы (авицел). Так, при сравнительной оценке пригодности микрокристаллической целлюлозы, крахмала, дигидрата двузамещенного фосфата кальция, сахарозы, безводной лактозы, мальтозы и глюкозы наилучшим наполнителем для прямого прессования таблеток с салициламидом, салицилатом натрия, гидрохлоридом тетрациклина является микрокристаллическая целлюлоза.

Для получения таблеток этмозина и фторазина в качестве разбавителей рекомендуется использовать двузамещенный фосфат кальция, так как другие разбавители (лактоза, сахароза, крахмал, аэросил) значительно уменьшают биологическую доступность данных лекарственных веществ.

В последние годы при производстве таблеток стали использовать модифицированные крахмалы, представляющие собой природные крахмалы, обработанные кислотами или окислителями, подвергнутые техническим воздействиям, термической или ультразвуковой обработке, Х-облучению. Типичными представителями гидролизованных крахмалов являются целутаб, карбоксиметилкрахмал, которые при добавлении 1% стеарата магния применяют при прямом прессовании таблеток. При введении, например, карбоксиметил- крахмала в качестве наполнителя в состав таблеток кетофенилбута- зона отмечается значительное удлинение времени их распадаемосги, пролонгируется терапевтический эффект субстанции.

Разрыхляющие вещества — соединения, обеспечивающие механическое разрушение (распадаемость) таблетки в желудке или кишечнике при контакте с пищеварительными соками, вводятся в таблетируемую массу с целью быстрейшего высвобождения лекарственных веществ, поскольку известно, что терапевтическая эффективность таблеток, вводимых в организм, зависит от времени и характера их распадаемости. По механизму разрушающего действия эти соединения разделяют на три группы.

1. Адсорбирующие воду и разрывающие таблетку за счет набухания (крахмал и его производные, агар-агар, альгиновая кислота и ее соли, производные целлюлозы, полиметакрилат, бентониты, амило- пекгин, ультраамилопектин и др.).

2. Разрушающие таблетку за счет газообразования (смеси карбоната натрия с лимонной или винно-каменной кислотой). Применяются они в основном при получении “шипучих” таблеток. При проникновении воды или пищеварительных соков в массу таблетки, содержащей смесь указанных веществ, происходит реакция взаимодействия компонентов смеси, сопровождающаяся выделением углерода диоксида, который разрушает таблетку. В целом, все разрыхляющие вещества обеспечивают разрушение таблеток на мелкие частички при их контакте с жидкостью, в результате чего происходит резкое увеличение суммарной поверхности частиц, способствующее высвобождению и всасыванию действующих веществ.

3. Улучшающие смачиваемость и водонепроницаемость таблетки (ПАВ-спены, натрий лаурилсульфат, твин-80). ПАВ применяются в десятых долях процента по отношению к лекарственным веществам в сочетании, например, с крахмалом, как капилярообразующим и разрыхляющим веществом, набухающим с водой. Комбинация разрыхляющих и ПАВ оказывает синергическое действие на дезинтеграцию таблетки, обусловленное механизмом смачиваемости, капиллярности и набухаемости. В большинстве случаев распадаемость таблеток является фактором, оказывающим существенное влияние на процесс высвобождения лекарственного вещества и в конечном итоге на ею биологическую доступность.

Хороший разрыхляющий эффект в таблетках из гидрофобных веществ обеспечивают композиции вспомогательных веществ, обладающих капилляробразующим, гидрофилизирующим и набухающим свойствами. Так, в настоящее время получены быстро распадающиеся таблетки с использованием твина-80 и крахмала для лечения различных нервно-психических заболеваний и агранулоци- тарной ангины.

Связывающие (склеивающие) вещества увеличивают взаимное сцепление отдельных частиц таблетируемой массы и прочность гранул или таблеток, определяют их технологические свойства — поведение при прессовании и свойства готовой таблетки (внешний вид, прочность и распадаемость).

Особую роль играют связывающие вещества при прессовании сложных порошков, которые в процессе работы таблеточной машины могут расслаиваться и приводить к получению таблеток с разным содержанием входящих ингредиентов. Рациональность применения связывающих веществ и их количество зависят от физико-химических свойств прессуемых веществ.

Функции связывающих веществ могут выполнять: вода, спирт этиловый, сахарный сироп, крахмальный клейстер, растворы высокомолекулярных соединений (желатина, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, метилцеллюлозы, оксипропилметилцеллю- лозы, карбоксиметилцеллюлозы, натрий-карбоксиметил целлюлозы, натрия альгината и др.).

Воду применяют во всех случаях, когда простое увлажнение обеспечивает нормальное гранулирование порошкообразной массы. Спирт используют для гранулирования порошков гигроскопических и чаще всего, когда в состав таблетируемой массы входят сухие экстракты из растительного сырья.

Эти вещества с водой и водными растворами образуют клейкую, оплывающую, плохо гранулируемую массу. Концентрация спирта обычно тем выше, чем более гигроскопичен порошок.

Для порошков, которые образуют с водой и спиртом рассыпчатые (негранулируемые массы) применяют растворы указанных выше ВМС. Связывающая способность высокомолекулярных соединений определяется не только их концентрацией и вязкостью, но и величиной молекулы.

Частицы большинства лекарственных веществ имеют небольшую силу сцепления между собой и для их таблетирования требуется высокое давление. Последнее часто является причиной получения некачественных таблеток и несвоевременного износа пресс-инструмента таблеточных машин. Для достижения необходимой силы сцепления при сравнительно небольших давлениях к таблетируемой массе добавляют связывающие вещества, которые, заполняя пространство между частицами, увеличивают их контактную поверхность и когезионную способность.

Влияние различных связывающих веществ на растворимость и высвобождение действующих веществ из таблеток значительно. Так, наибольшая растворимость и высвобождение цефалексина моногидрата из таблеток, содержащих различные связывающие вещества (метилцелюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, желатин, этилцеллюлозу) наблюдается при применении поливинилпирролидона. При прямом прессовании таблеток с аскорбиновой кислотой, левомицетином, тетрациклина гидрохлоридом, комплексом витаминов группы В имеет место хорошая распадаемость и растворимость при использовании полиэтиленоксида-6000 в качестве связывающего вещества. Таблетки парацетамола, приготовленные методом влажной грануляции, имеют лучшие высвобождае- мость вещества и фармацевтические параметры (масса, твердость) при использовании в качестве связывающего вещества альгината натрия (4%) по сравнению с крахмалом, карбоксиметилцеллюлозой, желатином и аравийской камедью.

Одной из проблем таблеточного производства является получение хорошей текучести гранулята в питающих устройствах (воронках, бункерах). Полученные гранулы или порошки имеют шероховатую поверхность. Это затрудняет их поступление из загрузочной воронки в матричные гнезда. Кроме того, гранулы могут прилипать к стенкам матриц и пуансонам вследствие трения, развивающегося в контактных зонах частиц с пресс-инструментом таблеточной машины. Для снятия или уменьшения этих нежелательных явлений применяют антифрикционные вещества, которые по механизму действия разделяются на три группы: вещества, улучшающие сыпучесть гранулята (скользящие), адгезионные вещества (смазывающие), вещества смешанного типа (стеараты кальция, магния и алюминия). В качестве скользящих веществ применяют высокодисперсные порошки талька, высушенного крахмала картофельного, каолина, бентонита, аэросила, микрокристаллической целлюлозы. Талька, каолина, бентонитов в таблеточной массе должно содержаться не более 3%, аэросила — 10%, так как они действуют раздражающе на слизистые оболочки. Скользящие вещества, адсорбируясь на поверхности частиц (гранул), устраняют или уменьшают их шероховатость, таким образом повышая их текучесть (сыпучесть). Наибольшей эффективностью скольжения обладают частицы, имеющие сферическую форму.

К представителям смазывающих веществ относятся жиры, жирные кислоты и их соли (стеариновая кислота, кальция и магния стеараты), углеводороды (масло вазелиновое) и некоторые ВМС (твин-80, ПЭО-4000), количество которых не должно превышать 1%. С этой целью применяется также тальк. Тальк — один из представителей типа пластинчатых силикатов, в основе которых лежат слои плотнейшей гексагональной упаковки. Слои связаны друг с другом остаточными ван-дер-ваальсовыми силами, наислабейшими изо всех химических связей. Благодаря этому свойству и высокой дисперсности частиц они способны к деформации и хорошему скольжению.

Смазывающие вещества не только снижают трение на контактных участках, но и значительно облегчают деформацию частиц вследствие адсорбционного понижения их прочности за счет проникновения в микрощели. Функция смазывающих средств заключается в том, чтобы преодолеть силы трения: между гранулами и стенкой матрицы; между спрессованной таблеткой и стенкой матрицы в момент выталкивания нижним пуансоном из матрицы.

Таким образом, применение скользящих и смазывающих веществ обеспечивает лучшее скольжение между частицами, создает тонкую поверхностную пленку на внутренних стенках матрицы и уменьшает потери давления.

Красители вводят в состав таблеток прежде всего для придания им товарного вида, с целью обозначения терапевтической группы

лекарственных веществ, например, снотворных, ядовитых (ртути хлорид). Кроме того, некоторые красители являются стабилизаторами светочувствительных лекарственных веществ.

Необходимо помнить, что многие вспомогательные вещества, вводимые в состав таблеток, могут взаимодействовать как между собой, так и с лекарственными веществами, что может сопровождаться не только изменением физических свойств лекарственной формы, ухудшением ее стабильности, но и изменением фармакологической эффективности препарата. Физико-химические обменные процессы между лекарственными веществами и макромолекулярны- ми вспомогательными веществами могут приводить к образованию молекулярных комплексов, включений мицеллярных ассоциаций, сорбции лекарственного вещества на поверхности вспомогательных агентов.

Так, при изучении взаимодействия ацетилсалициловой кислоты (кристаллической и аморфной), сульфата атропина, витаминов Bi и Вб, барбитуровой кислоты и барбитал-натрия с такими вспомогательными веществами, как альгиновая кислота, альгинат натрия, натрия кальция альгинат, микрокристаллическая целлюлоза (ави- цел) установлено, что витамины группы В, особенно Bi, в значительной степени адсорбируются всеми изученными вспомогательными веществами. Микрокристаллическая целлюлоза в значительной степени адсорбирует ацетилсалициловую кислоту. В наименьшей степени исследуемые вспомогательные вещества адсорбируют барбитураты. Среди вспомогательных веществ наименьшими адсорбирующими свойствами обладают альгинатовая кислота и альгинат кальция. Наблюдается снижение микробиологической активности окситетрациклина в присутствии поливинилового спирта и натрий- карбоксиметилцеллюлозы; образование ассоциатов стрептомицина сульфата с натрий-карбоксиметилцеллюлозой сопровождается снижением активности антибиотика.

Таким образом, следует отметить, что разработка оптимального состава вспомогательных веществ при приготовлении таблеток является одним из важнейших факторов, определяющих их максимальный терапевтический эффект. Выбор вспомогательных веществ при таблетировании должен осуществляться с учетом их влияния на физико-механические свойства прессуемой массы (гранулята) и таблеток, стабильность лекарственных веществ и на биофармацев- тические характеристики готового лекарственного препарата. Крайне важно также учитывать возможное взаимодействие лекарственных и вспомогательных веществ (причем не только на стадии производства, но и в процессе хранения), следствием которого может быть снижение терапевтической эффективности, а в отдельных случаях — даже проявление токсических свойств лекарственного вещества,

<< | >>
Источник: Коллектив авторов.. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ И МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЛЕКАРСТВ. В двух томах. Том 2 Под редакцией профессора И. М. Перцева и профессора И. А. Зупанца Харьков Издательство НФАУ1999. 1999

Еще по теме Вспомогательные вещества в твердых дисперсных системах:

  1. Вспомогательные вещества
  2. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ И ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ
  3. Глава 5 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА
  4. Особенности гомеопатических препаратов. Исходные и вспомогательные вещества
  5. Изготовление микстур с применением концентрированных растворов и растворением твердых веществ
  6. ТВЕРДЫЕ РАСТВОРЫ НА ОСНОВЕ ОРТОТАНТАЛАТОВ ИТТРИЯ И ЛАНТАНА КАК ПЕРСПЕКТИВНЫЕ РЕНТГЕНОКОНТРАСТНЫЕ ВЕЩЕСТВА
  7. fi.3.3.4. СИСТЕМЫ, ВЫВОДЯЩИЕ ИЗ КЛЕТОК ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА
  8. КЛАССИФИКАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ПО ДИСПЕРСНОСТИ. ФРАКЦИОНИРОВАНИЕ. СМЕШИВАНИЕ СЫПУЧИХ МАТЕРИАЛОВ
  9. Раздел ІІ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ТВЕРДЫЕ И С ЖИДКОДИСПЕРСНОЙ СРЕДОЙ
  10. ПОВРЕЖДЕНИЯ ТВЕРДЫМИ ТУПЫМИ ПРЕДМЕТАМИ
  11. ТВЕРДЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ. ПОРОШКИ. СБОРЫ. ТАБЛЕТКИ. КАПСУЛЫ
  12. Вспомогательные репродуктивные технологии
  13. ИСПЫТАНИЕ НА ГИСТАМИНОПОДОБНЫЕ ВЕЩЕСТВА (ВАЗОДЕПРЕССИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА)
  14. Хирургическое вмешательство при расщелинах твердого и мягкого неба (уранопластика)
  15. РЕФЕРАТ. ВИДЫ ПЛАСТИКИ ДЕФЕКТОВ ЧЕРЕПА И ТВЕРДОЙ МОЗГОВОЙ ОБОЛОЧКИ2000, 2000
  16. МЕХАНОХИМИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ РЕНТГЕНОКОНТРАСТНЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ ТВЕРДЫХ РАСТВОРОВ ТАНТАЛАТОВ ИТТРИЯ И ЛАНТАНА